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药物研究与开发中的高通量结晶技术
1 前言药物固体剂型(片剂、颗粒剂,胶囊等)使用方便,贮存稳定,是市场上主要剂型.一种活性药物组分(active pharmaceutical ingredients, APIs)可能存在多种固体形式,包括多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定形固体和盐(可能形成水合物、溶剂化物、多晶型、共晶和无定形固体),每种形式都呈现独特的物理化学性质,显著影响其溶解度、溶出速率、生物利用度、稳定性、可纯化性和加工性等药物的性能.所以,APIs固体形态的研究是药物开发过程的一个重要方面.一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定佳药物固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护.
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对乙酰氨基酚通过共晶形成提高阿德福韦酯的溶出及肠吸收
本研究采用溶剂挥发法制备阿德福韦酯-对乙酰氨基酚共晶 (摩尔比为1∶1),通过差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法和红外光谱法等分析手段对其进行表征.结果表明,阿德福韦酯分子中的磷酯基与对乙酰氨基酚分子中的酰胺基通过氢键连接形成阿德福韦酯-对乙酰氨基酚共晶.与对乙酰氨基酚形成共晶后,阿德福韦酯的溶解度与溶出速率均得到显著改善.此外,对乙酰氨基酚还可通过抑制阿德福韦酯外排而提高其肠渗透性、促进其肠吸收,这将有助于提高低渗透性药物阿德福韦酯的体内吸收.
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柚皮素-异烟酰胺共晶形成热力学的研究
以柚皮素(naringenin,NAR)为模型药物,异烟酰胺(isonicotinamide,INT)为共晶形成物(CCF),研究NAR-INT共晶在不同溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸乙酯)中的形成热力学.通过混悬液结晶法制备化学计量比为1∶2的NAR-INT共晶,考察了共晶在水中的溶出行为,测定其在不同溶剂和不同温度下的溶解度,采用络合模型计算共晶的溶度积(Ksp)、络合常数(K12)及反应吉布斯自由能(△G)等热力学参数,同时绘制不同温度下的NAR-INT-溶剂三元相图.研究表明,NAR-INT共晶在乙醇、异丙醇和乙酸乙酯中符合1∶2溶液络合模型,而在甲醇中符合无溶液络合模型.NAR-INT共晶的生成是一个熵减放热的自发反应(△G＜0、△H＜0、△S＜0),而共晶的溶解为吸热过程(△soiHm＞0).随着温度升高,Ksp逐渐增大,而K12逐渐减小,共晶的溶解加快,不利于NAR和INT的络合,不易生成共晶.比较共晶在4种溶剂中的三元相图,发现在乙酸乙酯中的单相不饱和溶液区域小,共晶在乙酸乙酯中易形成.该热力学研究为NAR-INT共晶的制备条件优化奠定了理论和应用基础.
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异甘草素共晶的热力学研究
目的:探究异甘草素共晶在异丙醇溶剂中的形成热力学.方法:以异甘草素-烟酰胺及异甘草素-异烟酰胺共晶为模型,通过测定303K下异甘草素、烟酰胺及异烟酰胺在异丙醇中的溶解度,计算溶剂中共晶的溶度积和络合常数,并绘制出异甘草素-烟酰胺及异甘草素-异烟酰胺三元相图.结果:2种异甘草素共晶在异丙醇中均符合1∶1溶液络合模型,但2种共晶体系在该条件下的三元相图有较大差异,异甘草素-烟酰胺共晶三相图的共晶区域偏离化学计量比线.常规方法不利于异甘草素共晶的形成.结论:共晶制备方法的优选具有参考意义.
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新枞酸与2-氨基-6-甲基-吡啶的共晶识别
首次报道了新枞酸与2-氨基-6-甲基-吡啶的共晶分子识别现象.将马尾松脂松香与2-氨基-6-甲基-吡啶溶于乙醚溶剂,2-氨基-6-甲基-吡啶与新枞酸形成摩尔比为1:1的共晶.在酸解该共晶过程中,伴随着新枞酸异构化为枞酸的反应.根据理化性质和光谱分析(UV、IR、ESI-MS、1HNMR、13CNMR)对该共晶及其酸解产物作了确认,用X射线衍射的方法进一步确认了共晶的组成与结构.
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西洛他唑-对羟基苯甲酸共晶制备新工艺
目的 制备西洛他唑-对羟基苯甲酸共晶(物质的量之比1∶1).方法 采用混悬液结晶法,以西洛他唑和对羟基苯甲酸为原料,硝基甲烷或乙腈为溶剂,室温条件下快速搅拌1h,抽滤,干燥,即得目标产物.结果与结论 应用X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱分析(IR)、单晶X-射线衍射(SCXRD)对本实验合成的西洛他唑-对羟基苯甲酸共晶物进行了表征.
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齐墩果酸共晶的制备及热力学研究
采用溶剂辅助研磨法将齐墩果酸与富马酸按摩尔比1∶1混合,研磨60 min,得齐墩果酸-富马酸共晶,并用X射线衍射和红外光谱表征.采用HPLC法测定齐墩果酸含量,绘制28、37和45℃下的相溶解度曲线,计算齐墩果酸与富马酸结合的稳定常数和热力学函数.结果表明,齐墩果酸与富马酸之间以O-H…O=C氢键结合;28、37和45℃下稳定常数分别为960、1 386和2 082 L/mol;所得熵变和焓变均大于0,表明共晶形成过程是吸热和熵增过程;28～45℃范围内的反应自由能变化均为负值,表明反应可自发进行.熵增加是共晶形成的主要驱动力.
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药物共晶筛选与理化性质研究进展
药物的理化性质是制剂前研究的重要内容,可影响制剂的生产工艺及终产品质量.对于难溶性药物,常使用成盐、溶剂化和多晶型筛选等方法来改善理化性质.近年共晶技术得到迅速发展,通过晶体工程学设计的共晶,不但可改善药物的理化性质,并可申请专利保护,受到广泛关注.本文综述了共晶的筛选方法及其理化性质的研究进展,并对共晶的工业化生产及未来发展作了展望.
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非洛地平/对羟基苯甲酸共晶的研制及热分解动力学考察
应用溶剂法制备非洛地平/对羟基苯甲酸共晶,再用粉末X射线衍射、红外光谱、差示扫描量热及热重分析进行表征.HPLC分析结果表明,共晶中非洛地平/对羟基苯甲酸的摩尔比约为1∶1.采用非等温热重法考察共晶的热分解动力学,计算共晶热分解的表观活化能Ea、指前因子A,推测热分解的机制函数和共晶的贮存时间.红外图谱显示非洛地平和对羟基苯甲酸之间以氢键结合,热重曲线表明非洛地平原料药的失重过程一步完成,Ea和A为92.64 kJ/mol和3.65×107 min-1,分解机制函数是G(a)=[-ln(1-a)]3/4,室温(25℃)贮存有效期为3年.共晶的热分解分两步完成,第一步Ea和A分别为75.88 kJ/mol和1.48×107 min-1,机制函数是G (a) =-ln(-a),贮存有效期为1.5～2年.
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L-脯氨酸对姜黄素结晶与溶解性能的影响
目的 研究L-脯氨酸对姜黄素结晶与溶解性能的影响,探究伴生物质提高中药难溶性活性成分溶解度的机制,寻找解决中药难溶性活性成分口服生物利用度低等问题的方法.方法 分别采用研磨法和溶液结晶法制备等比例姜黄素/L-脯氨酸样品,应用差示扫描量热分析(DSC)、X射线衍射(XRD)、傅立叶中-近红外(FTIR)以及扫描电镜(SEM)对其结构进行表征,HPLC测定含量及溶解度.结果 在脯氨酸存在的情况下,姜黄素的结晶晶型与晶习都发生了不同程度的变化,与原料药相比样品溶解度和溶出速率相比姜黄素乙醇重结晶都有所提高.结论 L-脯氨酸可影响姜黄素的晶型与晶习,并可与姜黄素以共晶形态存在,姜黄素共晶的溶解度有明显的提高.
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共晶技术提高黄芩素溶出度及生物利用度的研究
采用混悬液结晶法制备1∶1物质的量比的黄芩素-咖啡因( BE-CA)共晶,以提高BE的溶出度及口服生物利用度.差示扫描热分析、X射线粉末衍射法、傅里叶红外光谱法等分析表明所制备的共晶为区别于BE及CA的一种长针状晶体新物质.溶出试验表明BE-CA共晶的溶出度均显著高于BE晶体及其与CA的晶体混合物.大鼠体内药代动力学研究表明,与BE相比,BE-CA共晶缩短BE及其活性代谢物黄芩苷(BI)的达峰时间( tmax),并显著提高了BE及BI的峰浓度( cmax)及血药浓度-时间曲线下面积(AUC),极大地提高了黄芩素口服生物利用度.
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溶剂对黄芩素-烟酰胺共晶形成热力学的影响
考察了黄芩素-烟酰胺共晶在乙酸乙酯、丙酮和氯仿中的形成热力学.通过测定25℃下黄芩素、烟酰胺及黄芩素-烟酰胺共晶在这3种溶剂中的溶解度,建立了不同溶剂中黄芩素-烟酰胺-溶剂三相图.结果显示,黄芩素-烟酰胺共晶在3种溶剂中均符合1∶1溶液络合模型,共晶的形成为热力学自发反应(△G0＜0),与其他两种溶剂相比,共晶在氯仿中形成的△G0绝对值小,且在氯仿为溶剂的三相图中共晶形成区域远离化学计量比线.本研究利用热力学研究方法为选择共晶制备用溶剂及优化共晶制备条件奠定了理论和应用基础.
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杨梅素-咖啡因共晶的制备及其单晶结构解析
采用混悬液法制备杨梅素-咖啡因共晶,并通过溶剂缓慢挥发法培养其单晶;X射线衍射图谱表明两种方法获得的共晶晶型一致.单晶结构解析表明共晶晶体为单斜晶系,空间群为P21/n,结构中的氢键连接位置为杨梅素B环的4'-OH和A环的7-OH分别与咖啡因8位C=N和2位的C=O形成氢键.特性溶出实验表明杨梅素-咖啡因共晶较杨梅素晶体的溶出度提高了17倍.
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聚合物对阿德福韦酯-糖精共晶形成过程中热力学行为的影响
考察了聚合物对阿德福韦酯(AD)-糖精(SAC)共晶形成过程中热力学的影响.选择聚乙二醇、乙基纤维素、聚维酮和聚丙烯酸树脂作为代表性聚合物,通过HPLC法测定了不同温度下AD和SAC在不同聚合物乙醇溶液中的溶解度以及AD-SAC共晶在不同浓度SAC的聚合物乙醇溶液中的溶解度.通过建立数学模型,描述了聚合物及温度对AD-SAC共晶溶解度的影响;依据溶解度数据,构建了AD-SAC共晶的三元相图,预测了共晶溶解度以及共晶产率的变化.结果显示,聚合物的加入提高了共晶的溶解度,共晶的络合常数(K11)减小,溶度积(Ksp)有增大的趋势,共晶反应自由能(△G0)的绝对数值呈减小趋势,并且三元相图中不饱和溶液的单相区域以及共晶与其不饱和溶液的两相平衡区域明显增大.因此,聚合物会在不改变共晶生成反应自发性的前提下降低共晶形成速度,降低纯共晶的产率,同时拓宽了制备纯共晶所需AD与SAC溶液的浓度可选择范围.
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法莫替丁共晶提高溶出度的研究
采用溶液结晶法制备了法莫替丁-酒石酸共晶和法莫替丁-马来酸共晶,通过差示扫描量热法(DSC),红外光谱法(IR)和粉末X线衍射法(PXRD)对所制备的共晶进行了表征,利用PXRD数据建立了两种共晶的晶体结构.考察了共晶的溶出度,并与市售法莫替丁晶型B进行比较,结果表明在水及pH4.5磷酸盐缓冲液中,共晶的溶出度有明显提高.
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药物的共晶与盐
药物的固体形态直接影响其安全性与有效性,共晶和盐作为两种不同的固体形态,可有效改善药物的理化性质,是目前制药工业领域的研究热点.本文归纳并总结了共晶和盐的研究现状,结合FDA新发布的《药物共晶监管分类指南》,根据各自的物理结构差异,阐明了共晶和盐的不同定义,讨论了两者在提高药物溶解度、稳定性和生物利用度等方面的作用和可能存在的问题,介绍了一些重要的鉴别共晶与盐的现代分析方法.
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姜黄素-邻苯二酚共晶溶度积的研究
目的 以姜黄素为药物活性成分,邻苯二酚为共晶形成物,研究姜黄素-邻苯二酚共晶在不同溶剂(甲醇和乙酸乙酯)中和不同温度下形成的热力学.方法 通过固态研磨法制备姜黄素-邻苯二酚共晶,并用X射线衍射表征,测定其在不同溶剂(甲醇、乙酸乙酯)、不同温度下的溶解度,采用络合模型计算共晶的溶度积(Ksp)和络合常数(K11).结果 姜黄素-邻苯二酚共晶在甲醇溶剂中符合1∶1溶液络合模型,随着温度的升高,Ksp逐渐增大,K11逐渐减小.在乙酸乙酯溶剂中符合无溶液络合模型,Ksp随温度升高而逐渐增加.结论 比较共晶在2种溶剂中的溶度积,发现其在甲醇中容易络合.该热力学研究为姜黄素-邻苯二酚共晶的制备条件优化奠定了一定的理论和应用基础.
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吲哚美辛-烟酰胺共晶的制备与表征
目的 制备并表征吲哚美辛-烟酰胺共晶,并考察其溶解度.方法 采用溶液结晶法制备吲哚美辛-烟酰胺共晶,通过粉末X-射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱法(FTIR)对样品进行表征,考察其在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶解性.结果 PXRD、DSC与IR结果验证了本研究所制备的样品是吲哚美辛-烟酰胺共晶,粉末溶解度实验表明,吲哚美辛-烟酰胺共晶的溶解度是原料药的1.74倍.结论 吲哚美辛-烟酰胺共晶可以改善原料药的溶出度与溶解度.
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吡嗪酰胺共晶的制备与表征
目的 制备与表征吡嗪酰胺共晶,并考察其溶解度.方法 运用研磨法制备吡嗪酰胺共晶,利用粉末X射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)对样品进行表征分析,考察其在纯水中的溶解性.结果 PXRD、DSC及IR结果均表明成功制备了吡嗪酰胺安赛蜜(1∶1)共晶;溶解性实验表明吡嗪酰胺形成共晶后,溶解性是原药的1.4倍.结论 通过研磨法首次成功获得了吡嗪酰胺安赛蜜共晶,溶解性得到了改善.
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2种异烟肼共晶的结构分析及Hirshfeld表面分析
目的 制备异烟肼-丙二酸和异烟肼-戊二酸2种共晶化合物,并分析其共晶形成机制及分子间作用力.方法 采用单晶X射线衍射法获得2种共晶三维立体结构,采用Hirshfeld表面分析法对其各自分子间氢键作用力进行分析.结果 异烟肼-丙二酸以1:0.5的化学计量比形成共晶,异烟肼-戊二酸以1:1的化学计量比形成共晶,2种共晶通过氢键及范德华力维持其在空间的稳定排列.结论 异烟肼分子中存在吡啶环、酰肼基团,易与含羧基化合物形成氢键,采用Hirshfeld表面分析法能够更加直观、清晰地揭示晶体结构中分子间相互作用.
关键词： 异烟肼 共晶 分子间作用力 Hirshfeld表面分析
