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β片层阻断肽H102对双转基因AD小鼠海马脑区APP代谢酶的影响
目的:探讨β片层阻断肽H102对APP/PS1双转基因小鼠(AD小鼠)海马脑区β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)代谢分泌酶以及学习记忆能力的影响.方法:将6月龄大小的30只AD模型小鼠随机分为AD组和H102组,相同月龄、数量和背景的C57BL/6J小鼠作为对照组(n=15).H102组每日经鼻腔给予H102溶液(5.8 mg/kg)5 μl,对照组及AD组每日给予辅料溶液5 μl.给药30 d后,使用Morris水迷宫的方法检测各组小鼠的空间记忆能力变化,采用免疫组织化学方法及Western blot技术测定海马脑区α分泌酶(ADAM10和ADAM17)、β分泌酶(BACE1)及γ分泌酶(PS1,APH1a,PEN2)在小鼠海马中的表达.结果:与对照组比较,AD组小鼠海马脑区BACE1、PS1、PEN-2、APH1-a蛋白表达显著升高,ADAM10、ADAM17蛋白表达显著降低(P＜0.05);与模型组相比,H102能够明显提高AD小鼠的空间学习记忆能力,明显降低海马脑区BACE1、PS1、PEN-2、APH1-a蛋白的表达,明显提高ADAM10、ADAM17蛋白的表达(P＜0.05).结论:β片层阻断肽H102能够减少海马脑区Aβ的生成,提高海马脑区α分泌酶的活性,降低β和γ分泌酶的活性,改善AD小鼠的学习记忆能力.
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γ分泌酶调控剂的研究进展
老年痴呆症是影响老年人健康的一个重要疾病,普遍认为淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)与其发病密切相关.γ分泌酶作为Aβ产生途径中一个关键的蛋白酶,其剪切作用决定Aβ不同短肽的形成.本文综述近年来γ分泌酶调控剂的研究进展,总结归纳其构效关系,并探讨其未来的研究方向.
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γ-分泌酶在阿尔茨海默病发病中的作用及与神经型尼古丁受体关系
阿尔茨海默病(AD)是一种常见的人类中枢神经系统的退行性病变,临床上将其定义为进行性认知功能的丧失和从中年期到晚年期缓慢发生的进行性记忆损伤[1].病理学上以细胞外老年斑(SPs)形成及神经细胞内神经元纤维缠结(NFTs)为主要特征[2],还伴有颗粒空泡变性(GD)、平野小体(HB)、神经元减少等[3].
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阿尔茨海默病中Aβ聚集的研究进展
Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)代谢生成的.APP位于21q21.1 ～21.3,长约300 kb.APP由该基因的16、17外显子编码,含695～770个氨基酸残基,是一种跨膜蛋白,其上有三个酶切位点,可分别被α、β及γ分泌酶剪切.在正常情况下,大量的APP经α-分泌酶和γ-分泌酶的作用代谢,不产生Aβ,只有少量的APP经β及γ分泌酶的作用剪切产生Aβ.其中,γ-分泌酶的切割位点位于APP跨膜结构域内的711或713位置,切割产生Aβ的羧基末端.γ-分泌酶一般在APP的711位置切割产生Aβ40亚型,但当APP或PS21基因突变时则增加在713位置切割,产生Aβ42亚型.此亚型更容易聚合形成纤维,是导致AD早期发病的重要因素.
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反常性痤疮一家系调查及致病基因突变分析
目的：研究一个反常性痤疮家系患者γ分泌酶基因突变情况。方法收集1个反常性痤疮患者家系资料，该家系共4代30人，患者12例，其中在世患者9例。提取先证者及其有关亲属8例（患者5例、非患者3例）外周血DNA，采用PCR扩增NCSTN、PSEN1、PSENEN、Aph1基因编码区的全部外显子及其侧翼序列，测序并分析。选取100例健康人作为对照。结果基因检测发现，5例患者外周血DNA中的PSENEN基因发生c.229_230insCACC插入突变，导致氨基酸翻译过程中移码，不能形成功能正常的PSENEN蛋白，家系中3例正常亲属及100例健康对照均无该突变。结论反常性痤疮家系存在1个新的插入突变，即PSENEN c.229_230insCACC突变，可能是引起该家系反常性痤疮患病的分子机制。
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血小板β-淀粉样肽前体蛋白异构体比率对老年期痴呆的诊断意义
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是中枢神经系统退行性疾病,其主要病理特征是胞外老年斑和胞内神经纤维缠结以及血管壁β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积,而老年斑以Aβ沉积为核心.Aβ是由其β淀粉样肽前体蛋白(amyloid precurosor protein,APP)经过β和γ分泌酶介导的蛋白裂解而成.
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脑内β淀粉样蛋白水平的调节
β淀粉样蛋白(β amyloid protein,Aβ)是体内重要生物活性物质,主要包括Aβ_(40)和Aβ_(42),它们在体内的利与害取决于其浓度高低.生理条件下脑内Aβ通过两个平衡维持在一定水平上,第一个平衡是Aβ的生成和降解,β分泌酶和γ分泌酶参与Aβ的生成,而脑啡肽酶和胰岛素降解酶参与Aβ的降解;第二个平衡是Aβ跨越血脑屏障的内向转运和外向转运,高级糖基化终产物受体(RAGE)是血脑屏障上Aβ内向转运体,而低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)是血脑屏障上Aβ外向转运体.如果这两个平衡任何一个被破坏,将会导致脑内Aβ水平异常升高,继而Aβ聚集和沉淀,形成老年斑.本文综述生理条件下脑内Aβ水平的调节以及降低病理状态下脑内Aβ水平的策略.
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还脑益聪方提取物含药血清对APP/PS 1双基因转染细胞γ分泌酶活性及相关蛋白表达的影响
目的 观察中药复方-还脑益聪方提取物(Huannao Yicong decoction,HYD)含药血清对β-淀粉样前蛋白swe基因(APPswe)人类早老素(PSEN1dE9,PS1)和早老蛋白1dE9基因(PSEN1dE9)人鼠淀粉样前蛋白融合体(APPswe,APP)双基因转染人胚肾293(human embryonic kidney 293,HEK293)细胞γ分泌酶活性及相关蛋白的影响,分析含药血清影响γ分泌酶活性相关蛋白的作用机制.方法 以人APP/PS1双基因转染(HEK293)人胚肾细胞株为载体,将其分为5组,分别为空白组,7.5%HYD含药血清组,15%HYD含药血清组,HYD直接给药组,γ分泌酶抑制剂-DAPT组,复苏传代后采用细胞计数试剂盒CCK-8(cell counting kit-8,CCK-8)法检测HYD含药血清(大鼠灌胃10 d,取血清并进行血药成分检测)对人APP/PS 1双基因转染细胞的生长活力和超微结构的影响;透射电镜观察各组细胞超微结构;双荧光素酶基因检测 γ分泌酶活性;蛋白质印迹法(Western blot)检测γ分泌酶组件及相关蛋白早老素1(Presenilin 1,PS1)、鸟苷酸结合蛋白(GTP binding protein,CDC42)、热休克蛋白70羧基端作用蛋白(carboxyl terminus of Hsc70-interac-ting protein,CHIP)、前咽缺陷蛋白-1α(anterior pharynx defec-tive-1α,Aph-1α)和低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible fac-tor-1α,HIF-1α)的表达.结果 15%HYD含药血清组对细胞株的增殖作用高于其余各血清浓度组(P<0.05,P<0.01);透射电镜显示模型组线粒体膜不完整,有轻微肿胀,线粒体嵴模糊,胞质内有较多的脂褐素沉积,其余各组数量均有一定程度的好转和减轻.γ分泌酶活性结果,给药后24 h和48 h,与模型组比较,直接给药组、DAPT组差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);与DAPT组比较,15%HYD含药血清组差异有统计学意义(P<0.05).γ分泌酶结果与模型组比较,各给药组的PS1蛋白、CDC42蛋白表达差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),CHIP蛋白表达和Aph-1α蛋白表达无统计学意义(P>0.05),而HYD直接给药组HIF-1α蛋白差异有统计学意义(P<0.05).结论 HYD含药血清具有改善人APP/PS1双基因转染细胞超微结构、抑制γ分泌酶活性的作用,其机制涉及促进CDC42蛋白的表达,抑制PS1蛋白水解生成PS1 CTF/NTF异二聚体,同时抑制HIF-1α蛋白的生成,进而降低γ分泌酶的活性.
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早老蛋白功能研究进展
分子遗传学研究表明早老蛋白基因(PS)突变是家族性阿尔茨海默疾病家系中常见的遗传性基因突变.因此PS功能的研究成为近年来阿尔茨海默疾病研究领域的热点.本文综述了PS参与调节Notch信号通路和Wnt信号通路信号传导的研究进展,以及PS与神经细胞程序性死亡的关系,详细讨论了PS即γ分泌酶这一假说,并概述了PS的其它相互作用蛋白及其相互作用的生物学意义.
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γ分泌酶抑制剂对人卵巢癌细胞生长的抑制作用及其机制
目的:研究γ分泌酶抑制剂对人卵巢癌细胞生长的影响,并探讨其作用机制.方法:采用实时RT-PCR检测人卵巢癌细胞株SKOV3、3AO、HO8910、HO-8910PM、A2780中Notch1mRNA的表达及γ分泌酶抑制剂处理前后A2780细胞中Notch1和HES1mRNA的表达情况;MTT比色法分析γ分泌酶抑制剂对高表达Notch1的A2780细胞生长的影响;流式细胞仪检测其细胞周期分布.结果:经γ分泌酶抑制剂处理后A2780中Notch1mRNA表达明显降低,细胞生长被抑制,细胞周期主要停滞在G1期,并且HES1的表达下降.结论:γ分泌酶抑制剂可阻断Notch1信号通路,下调Notch1及HES1的表达,从而影响卵巢癌细胞周期分布及抑制其增殖.
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γ分泌酶早老素及其相互关系的研究进展
Alzheimer氏病(AD)是一种常见的老年相关疾病,一个显著的病理特征是病人的脑组织在镜下可见老年斑[2,3,4].γ分泌酶剪切APP产生的Aβ42片段是形成老年斑的主要物质.有研究表明早老素(Presenilin,PS)基因的错义突变可导致APP异常转运和加工,是家族性AD(FAD)常见的病因.本文对当前γ分泌酶,早老素及它们之间的关系的研究进行了总结和综述.
关键词： Alzheimer氏病 γ分泌酶 早老素 -
早老素1基因多态性与阿尔茨海默病关系研究的进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种进行性的中枢神经退行性疾病,其发病率高,预后差,越来越受到人们的重视.其发生机制一直是人们研究的主要方向,随着分子生物学的发展,越来越多的研究从分子方向对其发生机制作以诠释.目前的研究已经证明早老素1(presenilin 1,PS1)基因的突变与早发性家族性阿尔茨海默病有关.笔者就此领域的研究进展做一综述,以期为AD相关研究提供基础信息.
