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早老素促发Alzheimer病发病机理的研究进展
一、Alzheimer病与基因突变Alzheimer病是发生于老年前期和老年期的大脑退行性疾病,随增龄发病率越来越高.Alzheimer病的主要病理改变有老年斑、神经原纤维缠结、神经细胞突起稀疏,神经细胞凋亡和脂褐素沉积.Alzheimer病的这些病理改变与生理性老化脑的改变无本质区别,上述病理改变在正常老年人脑内也可见到,但Alzheimer病的脑内病理改变的程度重于正常老年人,在数量上也有严格的定义.
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内质网与阿尔采末病
内质网是调节蛋白质合成与运输、细胞应激反应和胞内钙水平的细胞器,阿尔采末病(Alzheimers disease,AD)等神经疾病与内质网功能受损有关.内质网是生成β-淀粉样肽(Aβ1-42/43)的主要场所,早老素也位于内质网上,突变早老素影响了β-淀粉样肽前体蛋白(APP)加工并导致Aβ1-42/43生成增加,此过程与钙稳态失调有关.Aβ毒性与内质网上半胱天冬酶-12介导的内质网特异性凋亡途径有关.进一步研究内质网对阐明AD的发病机制很重要.
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阿尔茨海默病与早老素基因多态性的相关性探讨
目的探讨早老素1基因8号内含子突变在阿尔茨海默病(AD)发病中的意义.方法 PCR扩增66例AD患者及143例对照者的早老素1基因8号内含子突变点,经限制性内切酶消化后行凝胶电泳确定其基因型.结果①AD病人早老素1基因8号内含子基因中,基因型1/1占37.9%,明显高于对照组的23.1%(p<0.05),2/2占9.1%,明显低于对照组的24.5%(p<0.05),1/2占53.0%,与对照组52.4%无明显差异(p>0.05).②AD病人中早老素1基因8号内含子基因1等位基因的频率为0.6439,明显高于对照组(p<0.05) ,2等位基因频率为0.3561,明显低于对照组(p<0.05).结论 PS-1基因多态性与AD发病有关,AD发病与PS-1基因与1等位基因呈明显正关联,与2等位基因呈明显负关联.
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阿尔茨海默病的线粒体损伤致病机制研究新进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆的常见类型,由德国神经病理学家Alois Alzheimer于1907年首次报道,其临床特征是进行性认知功能障碍及记忆力减退、行为与人格的改变.新资料调查显示.全球范围内约有3.5亿人发病,发病率在65岁以后几乎每5年增加1倍,每年每100 000人中约有1275例被确诊为AD[1].AD的主要组织病理学特征是大量神经元的丢失、老年斑沉积(主要指细胞外异常的B淀粉样蛋白)及细胞内过多磷酸化的tau蛋白组成的神经元纤维缠结[1].AD包括年龄相关的迟发型散发性AD及少数早发型家族性AD,家族性AD被认为主要与p淀粉样蛋白的前体(amyloid-β proteinprecursor,ABPP)及早老素1、早老素2的基因突变有关[1].
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阿尔茨海默病早老素-1基因第6号外显子突变分析
为了探讨早老素(presenilin, PS)-1基因在痴呆患者发病机制中的作用,我们于2001年3月至2003年9月应用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和DNA测序技术对散发性阿尔茨海默病型痴呆(SAD)、血管性痴呆(VD)患者及健康老年人的PS-1基因第6号外显子进行检测,结果报道如下.
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早老素:阿尔茨海默病分子遗传学的研究进展
老年性痴呆(AD)是神经系统的一种进行性退行性疾病,临床表现为日常生活能力(ADL)减退、精神行为异常(BPSD)及认知功能减退(Cognitive impairment),并伴有神经炎斑及神经元纤维缠结等特征性病理改变.AD的发生与许多基因突变相关,其中早老素(PS)基因突变可导致早发性家族性及散发性AD的发生,推测PS基因突变导致细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱,促进微管蛋白(tau蛋白)过度磷酸化及改变淀粉样前体蛋白(APP)的剪切,从而加速神经炎斑及神经元纤维缠结的形成.
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老年性痴呆致病基因早老素1突变作用机制的研究
目的研究阿尔茨海默病(AD)致病基因早老素(PS)突变导致AD的可能发病机制.方法利用PS神经细胞模型,应用细胞内钙拮抗剂及抗氧化剂处理细胞后检测细胞凋亡及细胞内钙水平.结果 4种细胞在自然状态下细胞内钙及凋亡程度差异无显著性(P>0.05),经β淀粉样蛋白(Aβ)的诱导,含突变PS-1细胞凋亡的百分率及细胞内钙浓度较其他3组显著升高(P<0.01).4种细胞经金纳多或尼莫地平处理后,含突变的PS-1细胞内钙浓度及凋亡率较其他3种细胞差异无显著性(P>0.05).突变PS-1细胞内钙浓度变化与细胞凋亡程度呈正相关(P<0.01).结论突变PS-1导致AD的可能机制是:突变的PS-1促进细胞内钙超载、提高细胞内氧化应激反应,从而导致细胞凋亡增加,加速了老年性痴呆患者细胞的退行性变.细胞内钙拮抗剂及抗氧化剂可以对抗PS突变导致的细胞内钙的水平升高及细胞凋亡程度而减少细胞凋亡.
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转染早老素1突变基因SH-SY5Y细胞凋亡的研究
目的探索转染早老素-突变基因导致SH-SY5Y细胞凋亡的机制. 方法用Xba I 和Acc65 I内切酶将携带野生型和突变型PS-1的pBluescript质粒双酶切,电泳后纯化其cDN A片段,然后将其克隆到pCDNA3载体中.由脂质体介导将pCDNA3空载体、携带有野生型和突变型PS-1基因的pCDNA3质粒分别转染到神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞中.用蛋白印迹(We s tern blot)杂交检测其表达.用流式细胞仪(Coulter Epics XL)检测在不同情况下不同细胞凋亡的百分率,荧光显微镜下观察碘化吡啶(PI)、Hoechst 33342(Ho)双染的凋亡细胞的形态 , 并用分子生物学方法检测凋亡细胞的DNA状况. 结果在无血清培养24 h条件下含有空载体、野生型和突变型(A246E) PS-1基因的SY5Y细胞凋亡百分率依次为(6.03±2.03)、(8.3 4±2 .41)、(26.2± 4.6).用SY5Y细胞作为对照,其凋亡百分率为(4.22±1.89).在Aβ25 -35(25 μmol/L)诱导下其凋亡百分率依次为(24.4±3.6)、(27.7±2.5) 、(50.3±8.3).SY 5Y对照组为(18.4±3.1).比较显示含突变早老素1基因细胞的凋亡程度明显升高(P <0.001). 结论早老素1基因突变导致神经细胞更容易在各种刺激下发生凋亡,其凋亡的机制可能是通过氧化应激和钙离子紊乱.
关键词: Alzheimer 病 早老素 突变 凋亡 -
额颞痴呆
一、流行病学额颞痴呆(frontot emporal dementia,FTD)为一组临床综合征,1987年Gustafson首先提出这一概念.一般认为FTD为仅次于Alzheimer病(AD)早老性痴呆,有时可与运动神经元病(MND)、帕金森综合征并存.FTD占痴呆的10.0%左右,占早老性痴呆的25.0%,可见三种主要类型:Pick病(PiD)、非特异性额叶变性、额叶变性合并脊髓前角神经元脱失[1].如未并存MND,生前鉴别上述三型较为困难.近年来研究发现FTD与染色体17q21相关[2]、还与早老素1(L113p)突变有关3,FYD合并MND与染色体9q21~q22有关[1,4].
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脱氧核糖核酸甲基化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其典型病理改变是β-淀粉样蛋白(arnyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和异常过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结.然而至今,AD的发病机制尚未完全清楚.流行病学研究表明,AD是遗传因素和环境因素共同作用的结果.近年来,随着脱氧核糖核酸(DNA)甲基化研究的逐步深入,越来越多的证据表明DNA甲基化与AD关系密切.其中与早发家族性AD相关的β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)、早老素l、早老素2[1]及迄今为止惟一一个在多个不同种群中被证实了的主要AD风险因子ApoE等位基因(e)4[2]均在AD中发生了异常甲基化改变.异常的DNA甲基化通过影响基因的转录,进而影响相应蛋白的表达,产生相关病理变化.随着世界人口老龄化进程的加快,AD患病率呈逐年上升趋势,不仅给个人带来了极大的痛苦,而且给家庭和社会带来沉重负担,因此,明确AD的病理机制对未来AD的诊断及治疗有着重要的意义.现就近年来DNA甲基化在AD发病机制研究中所取得的进展做一综述.
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早老素在青光眼视网膜中的表达及意义
我们已发现青光眼的损伤与β-淀粉样蛋白有关,而β-淀粉样蛋白的出现与早老素基因突变有关,对于这样的问题目前国内外尚未见报告,为此我们参照相关的文献报告,利用免疫组化的方法,检查了6例被摘除的青光眼患者的眼球标本,现报告如下.
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与阿尔茨海默病密切相关的α-,β-和γ-分泌酶的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的脑内神经元退变性疾病.β淀粉样蛋白(Aβ)学说认为,Aβ凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素,而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等,均被认为是由于Aβ的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的.目前认为,β-和γ-分泌酶抑制剂是合理和有效的AD治疗药物.此外,α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生.近年来,人们对于分泌酶的认识取得了新的进展,本文重点对这方面进行综述.
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阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释
阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的遗传性疾病,以家族性或散发性两种形式存在.目前已明确4个基因的多态性与家族性AD关联,即1号染色体的早老素-2基因(PS-2)、14 号染色体的早老素-1基因(PS-1)、19号染色体的载脂蛋白E基因(ApoE)、21号染色体的β淀粉样蛋白前体基因(APP).
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早老素与阿尔茨海默症的研究进展
早老素 (Presenilin, PS) 是早发性阿尔茨海默症的风险基因,在外周组织和脑内均有表达.早老素行使多种生物学功能,除了是r-分泌酶的活性基团,还参与信号通路,调控细胞分化与胚胎发育.本综述旨在对早老素的多种生物学功能及其在阿尔茨海默症中的作用进行概述.
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早老素与Notch信号系统的研究进展
两个看起来并不相关的研究方向:阿尔茨海默病(Alzheimers病)与发育细胞的特异分化已经在早老素(presenilin)基因和Notch基因水平上被联系起来.许多新的研究报告支持早老素在Notch信号传导过程中起相当重要的作用,特别是在Notch蛋白的蛋白酶解过程中.
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早老素基因的研究进展
Alzheimer病又称老年性痴呆病(AD),它是一种涉及多因素发生学、以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病.在对其发病遗传因素研究中,早老素(Presenilin,PS)基因突变是近年来研究的热点.PS基因与Alzheimer病的病理进程,如与老年斑的形成有关.新的研究认为PS基因与家族性AD和散发性AD发生均有关.
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载脂蛋白E与老年痴呆病
世界范围内老年痴呆病(Alzheimer disease,AD)的发病率逐年上升,在西方国家已成为第四位致死疾病.AD临床表现为进行性记忆力和认知能力的丧失,其病理特征是大脑内出现老年斑和神经纤维缠结,和神经细胞死亡.AD的确切致病机制尚不清楚,但已发现许多因素与其发病有关:早老素1基因、早老素2基因、细胞凋亡、ApdipoproteinE等.本文主要综述APOE和AD发生之间的关系.
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早老素与阿尔茨海默病关系的研究进展
目的:研究早老素蛋白(presenilin,PS)的基因多态性与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的关系.方法:PS在神经细胞中广泛分布,主要定位在内质网.突变的PS可使Aβ42分泌增多,增强神经细胞对凋亡刺激物的敏感性,影响Notch信号通路,降低β-catenin的稳定性,在AD的发生中起到重要作用.结果:突变的PS会影响APP与PS复合体正常的相互作用、促进APP的转运及代谢过程.影响APP和Aβ能否离开内质网.突变的PS通过其在γ-分泌酶的作用影响正常Nacth剪切,引起神经细胞死亡.结论:PS基因突变对APP代谢具有明显影响,与notch信号途径及神经细胞的凋亡关系密切.
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老年性痴呆的免疫治疗进展
老年性痴呆(AD)是50岁以上人群常见的脑变性病,其病因目前尚不清楚且无有效的治疗方法.其病理变化主要是脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积及神经元纤维缠结的形成.3个基因突变(β-淀粉样前体蛋白,早老素1,早老素2)均能增加Aβ的产生.普遍认为不同的基因突变可引起相同的病理变化即Aβ的沉积,且Aβ1-42是引起Aβ沉积的主要成分.
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阿尔茨海默病主要相关基因研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种老年性神经退行性疾病,随着人口老龄化和人类寿命的延长,AD逐渐得到人们的普遍关注.综述近5年AD的主要相关基因研究进展,为其诊断、预防和有效治疗提供新的思路.