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IL-33/ST2信号转导系统及其与疾病关系的研究进展
IL-33是近年来发现的IL-1超家族的一员.其特异性受体是ST2,IL-33/ST2信号通路可直接诱导Th2细胞因子的产生.从而影响机体的固有免疫.ST2又以不同的存在形式调节IL-33的生物学作用.IL-33/ST2信号通路在很多疾病发展过程中也起着非常重要的作用.
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IL-33作用的靶细胞及其在寄生虫感染免疫中的作用
白细胞介素33 (interleukin-33,IL-33)作为IL-1细胞因子家族的一个新成员,可以通过作用肥大细胞或Th2型细胞而发挥生物学功能.IL-33能诱导T细胞向Th2方向分化,激活肥大细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,增加相应细胞因子的表达,从而在机体的炎症性疾病和寄生虫感染造成的病理损伤中发挥重要作用.该文对IL-33作用的靶细胞及其在寄生虫感染免疫中的作用进行综述.
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IL-33在炎症性肠病中的研究进展
白细胞介素-33(IL-33)是近年来发现的一种IL-1家族的细胞因子,其受体为ST2.IL-33具有双重作用,一方面在正常状态下作为细胞核内因子,结合核小体蛋白,发挥转录抑制作用.另一方面,在炎性反应刺激作用下,作为一种促炎细胞因子参与调节Th2型免疫应答,诱导前炎性细胞因子的表达.近期研究发现,IL-33在炎症性肠病(IBD)的发生发展中起着重要作用.此文就IL-33在IBD中作用的研究进展作一综述.
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白介素-33和白介素-35在乙型肝炎治疗前后的变化及意义
目的：探讨白介素（IL）-33和 IL-35在乙型肝炎治疗中的意义。方法收集40例慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗前血清，并同时收集成功随访规律恩替卡韦分散片抗病毒治疗6月后患者血清，另外选择18例健康体检者的外周血清，采用 ELISA 方法检测外周血 IL-33和 IL-35水平表达情况。结果正常组和 CHB 组 IL-33水平分别为5．1±2．9 pg／mL 和11．7±7．6 pg／mL，IL-35水平分别为28．9±24．7 pg／mL 和271．8±480．4 pg／mL，两组间相比差异均有统计学意义（t 值分别为3．438和2．140，P 值分别为0．002和0．039）。抗病毒治疗6月后血清 IL-33和 IL-35水平均明显下降，分别为7．1±3．8 pg／mL 和46．1±29．4 pg／mL，差异有统计学意义（t 值分别为2．345和2．044，P 值分别为0．025和0．048）。结论IL-33和 IL-35在乙型肝炎患者血清中高表达，且治疗好转后均明显下降，提示 IL-33和 IL-35参与乙型肝炎的发病过程。
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IL-33及其受体 ST2在 D-GalN／LPS 诱导的急性肝功能衰竭小鼠中的表达及意义
目的：研究 D-GalN／LPS 诱导的急性肝衰竭小鼠中 IL-33及其受体 ST2的表达及意义。方法腹腔注射 D-GalN（900 mg／kg）／LPS（10μg／kg）诱导急性肝衰竭小鼠模型。通过 q-PCR、Western 印迹、ELISA、免疫组织化学染色等实验技术检测 IL-33及其受体 ST2在不同时间点的动态变化。结果急性肝衰竭小鼠肝内的 IL-33 mRNA 水平随着肝损伤加重不断增高，肝衰竭时上升至峰值，D-GalN／LPS 诱导后7 h，肝组织表现为明显坏死。而肝内 ST2L 受体蛋白含量在 D-GalN／LPS 诱导后3 h，未出现明显的肝细胞损伤前已显著升高，之后不断下降，到7 h 肝衰竭时其水平降至低。此外，外周血清中 IL-33蛋白水平亦随时间持续升高，在7 h 肝衰竭时达高峰，与 IL-33 mRNA 的动态变化相一致。然而血清 sST2蛋白水平在0 h 和3 h 肝细胞损伤的早期无明显差异，但在5 h 肝细胞损伤的中期却显著升高，之后又显著降低。免疫组织化学染色显示急性肝衰竭小鼠肝内 IL-33来源于血管内皮细胞和肝血窦细胞核内。结论IL-33及其受体 ST2随时间的动态变化与急性肝衰竭的病情进展存在紧密联系，提示 IL-33／ST2轴参与了急性肝衰竭的发生发展过程。
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IL-33及其受体与肿瘤发生、发展关联性的研究进展
白细胞介素33(interleukin-33,IL-33)是近发现的一种细胞因子,属于白细胞介素1家族的新成员.IL-33可作为分泌型细胞因子,参与Th2型免疫和炎症反应,也可作为定位于细胞核的核因子,起转录调控作用.以往对IL-33的研究主要集中在变态反应、炎症、感染、自身免疫性疾病和心肺疾病等方面,如在变态反应性疾病中促进Th2细胞、嗜酸和嗜碱粒细胞、肥大细胞活化并释放IL-4、IL-5和IL-13等Th2型细胞因子,在其他炎症反应性疾病中促进炎症细胞的聚集和IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子的释放.
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哮喘急性发作患者血清中IL-18、IL-33表达意义及其与肺功能的关系
目的 探讨IL-33、IL-18表达水平与支气管哮喘急性发作之间的相关性.方法 选取上海普陀中心医院2014年5月至2014年11月收治的80例哮喘急性发作患者为哮喘观察组研究对象,同时选取同期来我院常规健康体检的80例健康体检者对照组研究对象.采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定所有研究对象血清中IL-33和IL-18水平并做比较.78例哮喘患者康复出院后2周复查肺功能测定,比较患者住院治疗时肺功能并分析其与IL-18、IL-33相关性.结果 哮喘组患者治疗前IL-18水平为(310.2±152.6) pg/ml,IL-33水平为(215.4±87.5) pg/ml,较健康组(204.2±95.4) pg/ml、(138.7±48.3) pg/ml偏高,差异具有统计学意义(P＜0.05);哮喘组患者治疗后血清中IL-18水平为(215.5±98.2) pg/ml,IL-33水平为(146.6±54.9) pg/ml,较治疗前降低,差异具有统计学意义(P＜0.05);健康组肺功能检查:FEV1、FEV1％ pred和FEF50％值优于哮喘组,治疗后哮喘组FEV1、FEV1％ pred和FEF50％等值优于治疗前,且经线性回归分析,IL-18和IL-33与FEV1％pred等肺功能指标呈负性相关关系.结论 哮喘急性发作患者血清中IL-18与IL-33表达水平较正常人高,治疗后两者水平均明显下降.两者与肺功能呈负相关.
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IL-1家族在神经胶质瘤研究中的作用和意义研究进展
神经胶质瘤是常见的颅内原发性肿瘤,约占脑部恶性肿瘤的81％[1].全球神经胶质瘤发病率为4.67/10万～5.73/10万,且男性发病率高于女性、老年人群发病率高于年轻人群[2].虽然年龄、职业、环境致癌物暴露、饮食、遗传、DNA损伤、基因突变等众多因素被证实与神经胶质瘤发病有关,但该病的确切发病机制尚未阐明[3-5].由于神经胶质瘤侵入性较强、复发率高,该病一般预后均较差且病死率高[6-7].手术治疗,辅以术后化疗和放疗仍然是当前用于神经胶质瘤治疗的主要手段[5-6].
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电针对神经病理性痛大鼠脊髓及背根神经节中白细胞介素-33和 ST2表达的影响
目的：探讨电针对神经病理性痛大鼠脊髓及背根神经节中白细胞介素（IL）-33和 ST2表达的影响。方法成年雌性 SD 大鼠40只，体重190～240 g，随机均分为假手术组（Sham 组）、模型组（MC 组）、同侧电针组（SE 组）和对侧电针组（VE 组）。建立坐骨神经压迫性损伤模型，SE 组和VE 组大鼠分别对右侧肢体和左侧肢体的阳陵泉穴和足三里穴进行电针治疗，分别于治疗前（T0）、治疗7 d（T1）、治疗后3 d（T2）和治疗后7 d（T3）测定四组大鼠机械缩足阈值（MWT）和热缩足潜伏期（TWL），于 T3时采用荧光定量 PCR 检测大鼠脊髓及背根神经节中 IL-33和 ST2表达。结果与T0时比较，T1～T3时 MC 组、SE 组和 VE 组大鼠 MWT 明显降低，TWL 明显缩短（P ＜0.05）；T1时 MC 组，T1～T3时 SE 组和 VE 组大鼠 MWT 明显低于 Sham 组，T1～T3时 MC 组、SE 组和 VE组大鼠 TWL 明显短于 Sham 组（P ＜0.05）；T2、T3时 SE 组和 VE 组大鼠 MWT 明显高于，TWL 明显长于 MC 组（P ＜0.05）。MC 组、SE 组和 VE 组大鼠脊髓及背根神经节中 IL-33 mRNA 和 ST2 mRNA 相对表达量明显高于 Sham 组（P ＜0.05）；SE 组和 VE 组大鼠脊髓及背根神经节中 IL-33 mRNA 和 ST2 mRNA 相对表达量明显低于 MC 组（P ＜0.05）。结论电针治疗可明显减轻神经病理性疼痛大鼠痛，可能通过抑制脊髓及背根神经节中 IL-33和 ST2表达，阻断 IL-33／ST2介导的炎性反应而发挥作用。
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外源性IL-33在体外模拟糖尿病条件下抑制心肌成纤维细胞胶原蛋白的表达
目的：探索体外模拟糖尿病状态下外源性IL-33对心肌成纤维细胞的作用。方法：体外分离培养新生乳鼠心脏成纤维细胞，设立对照组（DMEM／F12＋30 mmol／L甘露醇），高糖组（DMEM／F12＋30 mmol／L葡萄糖），高糖＋高迁移率族蛋白1（HMGB1）组（1μg／mL），高糖＋HMGB1＋IL-33组（3 ng／mL）。经不同处理后，蛋白质印迹检测胶原蛋白Ⅰ、IL-33、二酰基甘油激酶ζ（DGKζ）表达量的变化；ELISA检测二酰基甘油（DAG）的分泌释放，以及蛋白激酶Cβ（PKCβ）活性的改变。结果：心肌成纤维细胞经高糖处理后胶原蛋白Ⅰ生成增加，IL-33产量降低，HMGB1使上述情况进一步加剧，心肌细胞内DGKζ的表达下调，引起DAG的升高，并进一步促进PKCβ的激活，引发心肌纤维化。加入外源性IL-33对上述过程具有抑制作用，可抗心肌纤维化。结论：外源性IL-33在心肌成纤维细胞模拟糖尿病状态下起抗纤维化作用。
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IL-33及其受体在心血管疾病中的研究进展
白介素33(IL-33)是(白介素1)IL-1家族成员.它可以在多种细胞和组织中表达,但主要的是在基质细胞中,如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞.IL-33与其特异性受体ST2结合发挥生物学功能o IL-33是一个具有双重作用的细胞因子,既可以作为核因子调控转录,也可以作为传统的细胞因子参与炎症反应.根据微环境和激活的下游细胞因子的不同,IL-33既可以表现为促炎作用又可以表现为抗炎症作用.近年来的研究发现,IL-33对肥胖、糖代谢异常以及心血管疾病有保护作用.在本文中作者对IL-33的结构及功能,尤其是在心血管方面的研究进展作一篇综述.
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血清白细胞介素-33与儿童支气管哮喘的相关性分析
目的：检测儿童支气管哮喘患儿外周血清中IL-33的水平，评价其在儿童支气管哮喘发病中的作用。方法支气管哮喘患儿60例，根据IgE水平分为IgE升高组、IgE正常组，另选择健康儿童30例为对照组。患儿入院均给予吸入激素及β受体激动剂，孟鲁司特钠片，3~5mg/d，治疗4个月后检测外周血清IL-33水平。结果 IgE升高组、IgE正常组儿童血清IL-33明显高于对照组（P<0.05）；哮喘急性发作期患者血清IL-33水平高于正常对照组（P<0.05）；哮喘临床控制期患者血清IL-33水平高于对照组（P<0.05）；哮喘儿童急性发作期血清IL-33水平高于临床控制期（P<0.05），临床控制期FEV1%及PEF%水平较急性发作期均升高（P<0.05）；急性发作期和临床控制期IgE升高组外周血清IL-33水平均明显高于IgE正常组（P<0.05）；支气管哮喘患儿血清IL-33水平与FEV1和PEF呈负相关（P<0.05）。结论 IL-33与儿童支气管哮喘相关，与FEV1和PEF均呈负相，是反映儿童支气管哮喘严重程度的重要指标。
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IL-33、ST2在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者中的表达及意义
目的 探讨IL-33、ST2在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重患者中的表达及其意义.方法 选取2010年12月至2012年12月COPD急性加重患者30例为病例组,匹配同期健康体检者30例为对照组.使用ELISA法测定治疗前后血清、痰液中IL-33和ST2的表达,并收集患者住院期间肺功能、血气分析、血常规、C反应蛋白(CRP)等临床相关资料进行分析.结果 病例组治疗前血清ST2水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);而痰液ST2、痰液IL-33以及血清IL-33在两组比较中均无统计学差异(均P ＞0.05).治疗后病例组血清ST2水平显著低于治疗前(P＜0.05),与对照组比较无统计学差异(P＞0.05).病例组治疗后IC％显著性升高(P＜0.05),同时CRP显著降低P＜0.05).相关性分析发现血清ST2与IC％、FEV1％呈显著负相关(均P＜0.05),与CRP、二氧化碳分压(PCO2)、氧分压(PO2)、乳酸(LA)及血白细胞(WBC)未发现有明显相关性(均P＞0.05). 结论 血清ST2水平在COPD急性加重期明显增高,治疗缓解后显著降低,并可恢复正常.血清ST2可作为判断COPD病情变化的一项血清生物标志物.
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变应性鼻炎和哮喘患者血清IL-33及IL-5水平的研究
目的：探讨IL-33和IL-5在变应性鼻炎（AR）、支气管哮喘（BA）以及AR合并BA中的作用。方法采用双抗体夹心ELISA法测定43例AR患者（AR组）、41例BA患者（BA组）、39例AR合并BA患者（合并组）及40例正常健康体检者（对照组）血清中的IL-33和IL-5水平。结果与对照组比较，其他各组患者血清IL-33和IL-5水平均明显升高（均P＜0.05）；与BA组比较，AR组及合并组血清IL-33和IL-5水平明显升高（均P＜0.05）；与AR组比较，合并组血清IL-33和IL-5水平明显升高（均P＜0.05）。血清中IL-33水平与IL-5水平呈直线性正相关（P＜0.05）。结论 IL-33和IL-5参与了AR和BA的发病过程。
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舒尼替尼治疗膝骨性关节炎大鼠的实验研究
目的 探讨舒尼替尼对膝骨关节炎(KOA)大鼠的治疗作用.方法 将32只SD大鼠随机分成4组,即空白组、4周治疗组、8周治疗组、对照组,每组8只.空白组不作任何处理,其余3组大鼠用木瓜蛋白酶建立KOA模型.造模成功后,空白组不给药;4周治疗组大鼠灌胃舒尼替尼1mg·kg-1·d-1,持续4周;8周治疗组大鼠灌胃舒尼替尼1mg·kg-1·d-1,持续8周;对照组大鼠按1ml/kg灌胃0.9％氯化钠溶液,持续8周.实验结束后处死大鼠,利用ELISA法检测大鼠关节液血管内皮生长因子(VEGF)、IL-33、IL-6表达水平.结果 4组大鼠关节液VEGF、IL-33、IL-6表达水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05).其中4周治疗组、8周治疗组大鼠关节液VEGF、IL-33表达水平均明显低于对照组(均P<0.05),且8周治疗组明显低于4周治疗组(均P<0.05);8周治疗组大鼠关节液IL-6表达水平明显低于对照组、4周治疗组(均P<0.05),4周治疗组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 舒尼替尼能有效降低KOA大鼠关节液VEGF、IL-6、IL-33表达水平,较长时间用药效果更好.
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IL-33和IL-17在类风湿性关节炎合并间质性肺病中的表达及临床意义
目的 检测类风湿性关节炎合并间质性肺病患者IL-33和IL-17浓度水平的变化,探讨其相关的临床意义.方法 收集我院风湿免疫科2016年4月至2018年2月诊治的类风湿性关节炎患者65例,其中含32例合并间质性肺病患者,另取我院体检中心正常体检者60例作为非类风湿性关节炎对照.ELISA法检测IL-33和IL-17浓度水平.结果 对照组IL-33和IL-17浓度水平为8.63±1.72 ng/mL和11.32±2.06 ng/mL,显著低于RA组的16.28±3.41ng/mL和23.15±5.24 ng/mL(P<0.01).单纯类风湿性关节炎患者和伴发间质性肺病患者在性别组成、年龄分布、疼痛关节数、肿胀关节数、DAS28评分、ESR、RF临床指标间差异无统计学意义(P>0.05).但伴发间质性肺病类风湿性关节炎患者IL-33和IL-17浓度水平为20.35±4.12 ng/mL和29.07±6.38ng/mL,显著高于单纯类风湿性关节炎患者的12.33±2.65ng/mL和17.41±4.15ng/mL(P<0.01).伴发间质性肺病类风湿性关节炎患者吡非尼酮治疗4周后IL-33和IL-17浓度水平为15.48±3.23ng/mL和21.34±5.12ng/mL,显著低于治疗前的20.35±4.12 ng/mL和29.07±6.38ng/mL(P<0.05).伴发间质性肺病类风湿性关节炎患者治疗前磨玻璃影4例(12.5％)、网格状影7例(21.9％)、蜂窝状影6例(18.8％),治疗后磨玻璃影12例(37.5％)、网格状影4例(12.5％)、蜂窝状影3例(9.4％),治疗前后有显著性差异(P<0.05).结论 类风湿性关节炎间质性肺病患者IL-33和IL-17水平升高,有可能成为病变早期诊断和疗效评价的血液学指标.
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稳定期慢阻肺患者血清IL-33/sST2轴表达水平及与肺功能的关系
目的 探讨稳定期慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者血清白介素33(IL-33)/可溶性基质裂解素2(sST2)的表达水平及与肺功能的关系.方法 选取2016年1月-2017年2月在我院诊治的73例慢阻肺患者为研究对象,根据气流受限严重程度分为轻度组41例,中重度组32例,同期选取36例健康体检者作为对照.采用荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测外周血IL-33、sST2 mRNA水平;采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测外周血IL-33、sST2蛋白水平;采用肺功能仪检测各研究对象肺功能;分析IL-33、sST2表达水平与肺功能的相关性.结果 与对照组比较,慢阻肺患者外周血IL-33、sST2mRNA和蛋白表达水平显著上调,差异有统计学意义(P<0.05),中重度组患者外周血IL-33、sST2mRNA和蛋白表达水平明显高于轻度组患者(P<0.05).与对照组比较,慢阻肺患者FEV1、PEF及FEV1/FVC等肺功能指标显著下降(P<0.05);中重度组患者肺功能指标明显低于轻度组患者(P<0.05).IL-33、sST2表达呈正相关(r=0.660,P<0.05).慢阻肺患者外周血IL-33、sST2表达与FEV1、PEF、FEV1/FVC等均呈负相关(P<0.05),与性别、年龄、BMI和吸烟指数无明显相关.结论 IL-33、sST2在慢阻肺患者外周血中高表达,与各项肺功能指标呈负相关,推测IL-33、sST2能作为评估慢阻肺患者病情严重程度的参考指标.
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支气管哮喘患者血浆IL-33水平变化及临床意义
目的 探讨支气管哮喘患者血浆白介素33(IL-33)水平变化及临床意义.方法 对40例未治疗的支气管哮喘急性发作期及治疗后缓解期的患者、20例健康体检者血浆中IL-33的水平进行检测,并检测IgE水平及ESO计数;所有受试者行肺功能检测(PTF).结果 ①哮喘患者急性发作期IL-33水平升高,缓解期降低(P<0.05);急性发作期IgE水平和ESO绝对计数均升高,缓解期降低(P<0.05).②哮喘急性发作期IL-33水平与IgE水平、ESO绝对计数正相关(r=0.401,0.38,P<0.05),与FEV1%pred和FEV1/FVC%负相关(r=-0.331,-0.434,P<0.05,0.01).结论 IL-33参与了哮喘的发病过程,其水平变化可有助于哮喘临床诊断和病情监测.
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小鼠变应性接触性皮炎模型各时期 IL-33水平探索
IL-33通过与二型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid ；cells，ILC2s）［1－2］上的 ST2和 IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）结合［3］，参与多种过敏性疾病发病机制，是引发过敏性疾病的关键因素［4］。上皮细胞可经刺激产生 IL-33，作用于 ILC2s 并使其产生 Th2型细胞因子，促进 Th2型过敏性疾病的发生，如过敏性皮炎［5］、哮喘［6］、过敏性鼻炎［7］等。利用小鼠变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）模型探索其在过敏性疾病不同时期表达水平，有助于了解变态反应的发病机制，同时为准确评价药物对 IL-33的影响选择合适时期。
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过敏性疾病关键启动因子在人角质形成细胞中表达的适宜刺激方法探索
目的：研究不同刺激条件对人角质形成细胞 HaCaT细胞中 TSLP、IL-33表达水平的影响，探讨过敏性疾病中关键启动因子 TSLP、IL-33体外表达细胞模型的佳刺激方法。方法应用角质形成细胞无血清培养液（K-SFM）体外培养 HaCaT 细胞，给予不同刺激剂，筛选出明显促进 HaCaT细胞中 TSLP 和 IL-33表达的刺激剂。进而考察单独与联合刺激剂时的量效关系，后对选出的刺激剂进行时效关系考察。TSLP 和 IL-33表达水平采用 ELISA 和免疫荧光法检测。结果（1）Poly（I：C）与 TNF-α两种刺激剂单独使用时均能明显刺激 HaCaT 细胞分泌 TSLP 和 IL-33，其余刺激剂在本实验浓度范围内未见明显差异。（2）Poly（I：C）100 mg· L －1与 TNF-α20μg·L －1联合刺激对 HaCaT 细胞表达 TSLP和 IL-33的促进作用为明显。（3）对 Poly（I：C）100 mg· L －1与 TNF-α20μg·L －1联合刺激 HaCaT 细胞的时效关系考察发现，刺激12 h HaCaT 细胞中 TSLP 和 IL-33的表达水平高。结论不同刺激剂和刺激时间对体外刺激 HaCaT细胞表达细胞因子 TSLP 和 IL-33的效应不同，其中以 Poly （I：C）100 mg·L －1与 TNF-α20μg·L －1联合刺激 HaCaT 细胞12 h 后，TSLP 和 IL-33的表达水平升高为明显。该结果为过敏性疾病的病理机制及药物作用研究提供了合适的方法。
