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补骨脂酚对HepG2的细胞毒性及BSEP、NTCP、FXR、CYP7A1的影响
目的 观察补骨脂酚对体外HepG2细胞的毒性和对胆汁酸转运体的影响.方法 用MTT法检测不同浓度补骨脂酚作用于HepG2细胞2、6和24 h对细胞增殖的影响,计算相应IC50值,并检测细胞培养基中AST和ALP活性.用实时定量PCR检测BSEP、NTCP、FXR和CYP7A1的mRNA.结果 HepG2细胞的存活率与补骨脂酚终浓度和作用时间呈负相关,在62.5～187.5 μmol/L之间有良好的量效关系.补骨脂酚作用HepG2细胞6h的IC50=177.9 μmol/L,24 h的IC50=41.6μmol/L.补骨脂酚作用24 h的细胞毒性明显,细胞培养基中的AST和ALP活性显著升高,而60 μmol/L的环孢菌素A(CsA)几乎可以完全对抗补骨脂酚对HepG2细胞的抑制作用.实时定量PCR检测表明,补骨脂酚作用于HepG2细胞2h时BSEP被抑制,而24 h时BSEP、NTCP、FXR和CYP7A1的mRNA增加.结论 补骨脂酚对HepG2细胞的细胞毒性可能需要通过线粒体,并可能与其影响肝细胞胆汁酸转运有关.
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中医药干预代谢性疾病新靶点法尼酯X受体研究进展
近年来,以代谢综合征为主,包含高脂血症、胰岛素抵抗、肥胖和脂肪肝等的代谢性疾病,因其发病机制不明,尚缺乏有效治疗措施,日渐成为危害人类健康的重大疾病.法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员.FXR通过系列调控基因表达,从而在胆汁酸、脂质代谢中发挥重要作用,有望成为治疗代谢性疾病的药物靶点.近来研究表明,中医药干预调节代谢性疾病的机制与FXR密切相关.笔者以FXR在代谢性疾病中的相关研究及中医药对其干预调节进行综述.
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山楂叶总黄酮对FXR及其相关基因调控治疗NAFLD模型大鼠的机制研究
目的:探讨山楂叶总黄酮(TFHL)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型大鼠的治疗作用及其机制.方法:将SD大鼠随机分为正常组,模型组,TFHL高、中、低剂量组,共5组,高脂膳食建立NAFLD大鼠模型.HE染色、油红O染色观察肝脏病理变化;生化仪检测血清血脂等;RT-PCR法检测肝组织FXR、PPAR-α、PGC1 α、CYP7A1等的mRNA表达.Western Blot检测肝脏上述各项基因的蛋白表达.结果:与模型组比较,应用TFHL干预后,肝组织TG、CHOL含量显著降低,同时能增强肝脏FXR、PPAR-α、PGC1αmRNA和蛋白的表达,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).结论:TFHL可调节NAFLD大鼠肝脏的脂质代谢,改善炎性反应状态,其机制可能与调控FXR相关基因有关.
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有机溶质转运体OSTα-OSTβ的研究进展
溶质载体家族的新成员,有机溶质转运体(organic solute transporter alpha-beta, OSTα-OSTβ),是由OSTα和OSTβ构成的异源二聚体,通过易化扩散在胆汁酸跨上皮细胞基底膜转运中起重要作用,是胆汁酸被肠道吸收、完成肠肝循环所必需的转运体.OSTα和OSTβ需形成异二聚体来维持转运体的稳定性、向细胞膜转位并维持转运活性. OSTα和OSTβ的表达受以法尼醇X受体( farnesoid X receptor, FXR)为主的多种核受体的转录调节. OSTα-OSTβ可在胆汁淤积时减少胆汁酸的毒性作用,影响血浆胆汁酸和甘油三酯水平.本文将就OSTα-OSTβ转运体的组织分布、亚细胞定位、转运机制、底物特异性、结构域划分和转录调控等进行综述.
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胆汁酸代谢与调节中的选择性剪接
胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物,胆汁的主要成分,影响着肝脏胆汁分泌和小肠对脂肪及脂溶性维生素的吸收.胆汁酸的代谢包括合成、摄取转运、加工、排泄和肠肝循环等过程,有多种酶和转运蛋白的参与,并被胆汁酸通过法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)介导的多条通路进行转录调节.近年来的研究发现选择性剪接广泛存在于真核细胞的转录后修饰过程,是增加真核生物多样性的重要机制,影响着mRNA的转录调节与稳定性、蛋白质的细胞定位与功能.本文将就胆汁酸的合成与转运过程、FXR介导的转录调节、相关基因选择性剪接的形式与功能改变进行综述.
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法尼酯X受体在肝胆、胃肠道疾病中的作用
法尼酯X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员,它精密地调控着新胆汁形成与胆汁酸的肠肝循环.新近研究表明,FXR与肝脏胆汁淤积与炎性病变、肝细胞癌、肠道细菌移位等疾病的发生有关.本文对FXR和胆汁酸对肝胆、胃肠道等诸多疾病的病理生理作用及相关机制作一综述.
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FXR和TGR5在梗阻性黄疸大鼠肾脏中的表达变化
目的 研究胆汁酸受体FXR、TGR5在梗阻性黄疸 (obstru ction-jaundice, OJ) 肾脏中的表达变化.方法 通过结扎胆总管建立OJ模型, 12只SD大鼠随机分成两组, 胆总管结扎组 (bile duct ligation, BDL) 6只, 和对照组 (control group, CON) 6只.建立模型两周后检测两组血清谷丙转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT) 、谷草转氨酶 (aspartate aminotransferase, AST) 、总胆汁酸 (total bile acid, TBA) 、总胆红素 (total bilirubin, TBIL) 以及直接胆红素 (direct bilirubin, DBIL) 的浓度变化;检测两组血清尿素氮 (serum urea nitrogen, BUN), 肌酐 (creatinine, Cr), 尿酸 (uric acid, UA) 的浓度变化, 并收集两组大鼠尿液进行尿干化学分析.Western blot方法 定量检测大鼠肾组织中FXR和TGR5蛋白表达水平, q RT-PCR检测FXR和TGR5的m RNA表达水平, HE染色检测SD大鼠肾脏病理改变.结果 同CON组比较, BDL组大鼠肾脏FXR和TGR5蛋白表达量和m RNA表达量均降低, 差异有统计学意义 (P﹤0.05).HE染色显示, BDL组大鼠肾脏组织中, 肾小球密度减少;肾小管局部上皮细胞脱落、消失;小管腔隙扩张, 内含大量粉染无结构物质.结论 梗阻性黄疸时, 会引起大鼠肾脏的损害;胆汁酸受体FXR和TGR5在肾脏的蛋白和m RNA表达量均显著降低, 可能同肾脏损伤有关.
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成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性
背景 累积的数据表明,胆酸(BAs)在调节代谢平衡中可能有新的作用.已证明,在小鼠模型,胆酸治疗可改善糖耐量,增加能量消耗.因此,针对空腹血浆BAs浓度和人体代谢参数之间的关系,我们进行了这项试验.方法 本试验纳入了14名健康受试者,20名2型糖尿病(T2D)患者,和22名非糖尿病腹部肥胖患者.检测的项目包括:空腹血糖、胰岛素和血脂水平.本试验针对一亚组(包括9名健康受试者,16名T2D患者)进行了胰岛素敏感性评估,采用的是高胰岛素—正常葡萄糖钳夹试验,在该过程中葡萄糖输注率(GIR)固定.能量消耗通过间接计算得出.血浆胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)和脱氧胆酸(DCA)的浓度,采用的是气相色谱—质谱法.结果 HOMA- IR,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.001)、胆酸(P=0.09)和脱氧胆酸(P＜0.0001)浓度呈正相关.葡萄糖输注率,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.03)和胆酸(P=0.001)浓度呈负相关.经调整年龄、性别、BMI、糖化血红蛋白(HbA1C)和血浆脂质水平后,HOMA-IR,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.01)、胆酸(P=0.01)和脱氧胆酸(P=0.007)浓度的正相关性仍存在.相比之下,经多变量分析后,血浆胆酸水平,和HbA1C、能量消耗和血浆血脂水平的相关性消失.结论 在受试者范围内,胰岛素敏感性,和血浆鹅去氧胆酸、胆酸和脱氧胆酸浓度呈负相关.
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基于分子对接技术探讨赤芍治疗胆汁淤积型肝炎作用机制的研究
目的：利用分子对接技术，探讨赤芍中的芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚等4种有效成分分别与法尼酯衍生物 X受体（ farnesoid X receptor ，FXR）的相互作用。方法：采用Autodock 4.2软件进行分子对接。结果：得出芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚等与FXR蛋白1号位点和2号位点以及FXRα蛋白的结合结果。芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚与FXRα蛋白结合的自由能分别为－13.44、－21.77、－16.45 kJ／mol，与FXR蛋白1号位点的自由能分别为－18.21、－48.60、－49.52 kJ／mol，与FXR蛋白2号位点的自由能分别为－15.32、－24.70、－18.59 kJ／mol。结论：芍药苷、芍药内酯苷、丹皮酚与FXR蛋白具有较小的自由能，即结合作用较强。提示赤芍治疗胆汁淤积型肝炎的作用机制可能为其主要成分与 FXR受体蛋白具有较强结合作用，引起FXR调节其相应靶基因的表达，从而调控胆汁酸的合成和代谢以达到保肝利胆的作用，为进一步研究赤芍治疗胆汁淤积型肝炎的分子机制提供了理论参考。
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法尼酯衍生物X受体(FXR)在糖尿病肾病中的研究进展
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症,初是由高血糖引起的肾脏适应性高滤过率,进而导致肾脏细胞的代偿性增生、炎症以及纤维化.法尼酯X受体(FXR)被证明对糖尿病肾病有负性调节的作用,FXR可以通过不同的方面(血糖、血脂、炎症以及纤维化)对糖尿病肾病进行调控,从而有效的控制糖尿病肾病的发生和发展.本文将对FXR以及FXR调控糖尿病肾病的不同方面予以综述.
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阻塞性黄疸大鼠法尼酯衍生物X受体表达及加味大柴胡汤作用的研究
目的:研究法尼酯衍生物X受体(FXR)对胆汁酸代谢的作用,以及加味大柴胡汤对FXR的表达的影响.方法:制作急性阻塞性黄疸大鼠模型,分为7、14、21 d 3个时段,每个时段又分为胆总管结扎+加味大柴胡汤组、胆总管结扎+TUDCA、胆总管结扎组+生理盐水组、假手术+生理盐水组等4组,每组6只.生化检测ALT、TB、TBA、ALP;免疫组化法检测FXR蛋白表达.结果:胆道梗阻后,随梗阻时间的延长,FXR表达减弱.血清TBA、ALT、ALP、TB含量明显增加.加味大柴胡汤使FXR表达上调,血清TBA、ALT、ALP、TB明显下降,肝脏病变减轻.结论:阻塞性黄疸时FXR表达可调节胆汁酸代谢.加味大柴胡汤可以上调FXR蛋白表达,促进胆汁酸代谢,从而减轻肝脏损害.
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基于FXR探讨茵栀黄注射液利胆退黄的机制研究
目的:通过研究茵栀黄注射液对肝内胆汁淤积湿热证大鼠FXR、BSEP、NTCP蛋白和基因表达的影响,探讨茵栀黄注射液的作用靶点及机制.方法:51只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(7只)、模型组(7只)、茵栀黄注射液组(7只)、GW4064组(7只)、Guggulsterone组(7只)、茵栀黄+GW4064组(8只)、茵栀黄+Guggulsterone组(8只)共7组.造模干预后观察各组大鼠肝组织FXR、BSEP、NTCP蛋白和基因的表达.结果:茵栀黄注射液可以上调FXR蛋白和基因的表达,P＜0.05.FXR和BSEP在蛋白和基因表达量上存在显著相关,P＜0.05.结论:茵栀黄注射液通过干预FXR上调BSEP利胆退黄治疗肝内胆汁淤积.
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FXR在糖尿病大鼠回肠的表达水平及意义
目的:探索法尼酯衍生物受体(famesoidX receptor,FXR)在链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的1型糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠模型回肠组织中的表达水平及意义.方法:将大鼠随机分为正常对照组(NC组)和DM模型组(DM组).腹腔注射STZ建立DM大鼠模型,NC组予无水乙醇生理盐水溶液腹腔注射.通过实时荧光定量PCR检测FXR在回肠组织mRNA表达水平.结果:(1)DM组FXR mRNA表达量减少、糖化血红蛋白升高、平均血糖升高、体重下降与NC组之间的差异有统计意义(P＜0.05);(2) FXR mRNA表达量pearson相关分析:DM组平均血糖、糖化血红蛋白、终体重与高体重相比下降的程度、终体重与造模时体重相比下降的程度与FXR mRNA表达量呈负相关;(3) FXR mRNA表达量多元线性回归分析:DM组平均血糖、终体重与高体重相比下降的程度、糖化血红蛋白对FXR mRNA表达量的影响大(P＜0.05),而NC组各个指标对FXR mRNA表达量无影响(P＞0.05).结论:FXR表达异常与糖尿病的发病和糖尿病患者的体重下降相关.
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FXR与糖尿病相关性研究进展
国际糖尿病联盟(DF)新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增.糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(famesoidXreceptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据.
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核受体FXR与代谢综合征
法尼基衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,属核受体超家族成员,在胆汁酸及胆固醇代谢中具重要作用.近年来的研究发现FXR能够降低血三酰甘油及血糖,从而与代谢综合征密切相关,并可能成为治疗代谢综合征的新靶点.
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胆汁酸受体FXR和TGR5在溃疡性结肠炎中的表达
背景:发达国家溃疡性结肠炎(UC)的发病率高于发展中国家,可能与西化的生活方式有关,特别是高动物蛋白和低复杂碳水化合物的饮食习惯.随着高脂肪、高肉类摄入的增加,肝脏合成和分泌的胆汁酸相应增加,可能对UC的发生产生影响.目的:观察法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体5(TGR5)在UC中的表达.方法:选取2013年1月—2016年6月南京医科大学附属江宁医院30例活动期UC患者,以30名健康者作为对照.采用免疫组化法检测结肠黏膜中FXR和TGR5表达.结果:与对照组相比,UC组FXR表达显著降低(4.63±2.07对6.91±2.62,P=0.00),TGR5表达无明显差异(6.70±2.90对6.11±2.44,P=0.40).右半结肠炎患者的FXR表达显著高于左半结肠炎患者(P<0.05).结论:UC患者结肠黏膜FXR表达明显减少,在UC发病中可能起一定的作用,而TGR5在UC发病中可能无明显作用.
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法尼酯X受体在胆管癌中的表达特点
目的:探讨法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)在人胆管组织中表达及其与胆管癌发生的关系.方法:用免疫组织化学EnVision法检测FXR在12例人胆管癌、5例癌旁阴性切缘及3例正常胆管组织中的表达.采用等级秩和检验统计分析;使用SPSS15.0分析软件包分析数据;P＜0.05为有显著性差异.结果:FXR在胆管癌、阴性切缘和正常胆管组织中均有表达.在癌旁无瘤切缘和正常胆管组织中的表达显著高于癌组织(P＜0.01),而在癌旁无瘤切缘与正常胆管组织中,表达无显著差异(P＞0.05).在×400视野下,显示FXR细胞核与细胞浆中均有表达.结论:FXR可能是一个保护性受体,其表达下降是胆管癌形成的机制之一.
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半枝莲总黄酮对ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化及磷脂转运蛋白表达的影响
目的：探讨半枝莲总黄酮(TFSB)对高脂饲养ApoE基因缺陷(ApoE-/-)小鼠在动脉粥样硬化(AS)病变形成早期抑制AS的作用及其分子机制。方法11周龄♂ApoE-/-小鼠40只,随机分为模型组、TFSB低、中、高剂量组、辛伐他汀组,每组8只。取C57BL/6J小鼠8只作为正常对照组。均给予高脂饲养4周后给药,8周后全部处死, HE染色观察主动脉形态学变化,血液流变仪测血浆黏度、全血黏度(低切、高切),温氏法测红细胞比容。全自动生化分析仪检测血清TG、TC、HDL-C、LDL-C表达水平, ELISA法检测血清磷脂转运蛋白(PLTP)及维生素E(VE)的表达水平。Westernblot法检测各组小鼠肝脏PLTP蛋白表达水平及法尼酯衍生物X受体(FXR)表达水平。结果模型组造模成功；TFSB各剂量组对模型小鼠主动脉AS形态学有改善作用,可明显降低AS模型小鼠血清TG、TC、LDL-C水平,升高HDL-C水平,与模型组比较,差异均具有显著性(P<0．05或P<0．01)；TFSB各剂量组可明显降低AS模型鼠的红细胞比容、血浆黏度及全血黏度(低切、高切),且与模型组相比,差异均有显著性(P<0．01)；TFSB各剂量组血清PLTP表达水平较模型组明显减少,差异均有显著性(P<0．01),且PLTP与VE水平呈负相关(r=-0．675, P<0．01)；与模型组相比, TFSB中、高剂量组能够明显抑制肝脏PLTP及FXR蛋白表达水平(P<0．01)。结论TFSB可能通过调节ApoE-/-小鼠FXR水平,从而调节PLTP 水平、升高VE 水平、调节血脂、改善血液流变学及减少小鼠的AS 损伤,进而发挥抗AS 的作用。
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豚鼠高脂血症模型LDL-C代谢紊乱的机制研究
目的 建立豚鼠高胆固醇血症模型,并对形成机制进行探讨.方法 高脂饲料诱导法建立豚鼠高胆固醇血症模型,分别于造模1、2、4周检测血清脂质的动态变化;检测肝脏脂质;酶联免疫分析法测定血清ox-LDL浓度;实时荧光定量PCR法检测肝脏CYP7A1(cholesterol 7a-hydroxylase A1)、肝脏法尼酯X受体(hepatic farnesoid X receptor,FXR)、肝X受体α(liver X receptor,LXRα)、HMG-CoA还原酶mRNA的相对表达;Western blot法检测肝脏LDL-R的蛋白表达情况.结果 豚鼠经高脂饲料诱导1周后,模型组与对照组比较血清TC、LDL-C即发生升高,随造模时间延长,血脂一直维持在较高水平.造模4周后模型组血清ox-LDL、sd-LDL浓度,肝脏TC水平比正常组升高.肝脏HMG-CoA还原酶表达下调,LDL-R蛋白表达量明显高于正常组.值得注意的是豚鼠肝脏法尼酯X受体(FXR)表达明显上调,且肝X受体α(LXRα)表达也明显上调,但二者激活水平相当,终未改变肝脏CYP7A1mRNA的表达水平.结论 高脂诱导豚鼠形成高胆固醇血症主要与外源性胆固醇和低密度脂蛋白的清除发生障碍有关.
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法尼酯衍生物X受体在慢性肝病中的作用及机制研究进展
法尼酯衍生物X受体( farnesoid X receptor, FXR)在胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等物质代谢过程中发挥关键作用。慢性肝脏疾病的发生发展与机体代谢功能紊乱密切相关。近期研究显示,作为代谢调控关键因子,FXR在慢性肝脏疾病中,如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝癌等扮演着重要角色。该文就近年来FXR在慢性肝脏疾病的发生发展过程中的作用及机制作一综述,旨在为抗纤维化研究及药物研发提供新的视角和治疗靶标。
