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熊去氧胆酸治疗胆汁淤积性疾病应用进展
胆汁淤积是指由于肝胆酸流受阻而导致的血清胆汁酸浓度升高.胆道上皮病变导致胆汁酸转运障碍,增加了血清胆汁酸浓度,普遍特征是胆汁酸在肝脏和血液中蓄积伴胆汁流减少,慢性胆汁淤积肝损伤主要由肝内淤积的高浓度肝细胞毒性疏水胆汁酸(如石胆酸及其前体鹅去氧胆酸)介导,它们溶解胞膜脂质,致胞膜损坏、细胞完整性破坏及胞内成分漏出,并能引发免疫激活介导的肝损伤,以进展性肝内胆酸潴留导致肝损伤、肝硬化和死亡为特征.
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成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性
背景 累积的数据表明,胆酸(BAs)在调节代谢平衡中可能有新的作用.已证明,在小鼠模型,胆酸治疗可改善糖耐量,增加能量消耗.因此,针对空腹血浆BAs浓度和人体代谢参数之间的关系,我们进行了这项试验.方法 本试验纳入了14名健康受试者,20名2型糖尿病(T2D)患者,和22名非糖尿病腹部肥胖患者.检测的项目包括:空腹血糖、胰岛素和血脂水平.本试验针对一亚组(包括9名健康受试者,16名T2D患者)进行了胰岛素敏感性评估,采用的是高胰岛素—正常葡萄糖钳夹试验,在该过程中葡萄糖输注率(GIR)固定.能量消耗通过间接计算得出.血浆胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)和脱氧胆酸(DCA)的浓度,采用的是气相色谱—质谱法.结果 HOMA- IR,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.001)、胆酸(P=0.09)和脱氧胆酸(P<0.0001)浓度呈正相关.葡萄糖输注率,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.03)和胆酸(P=0.001)浓度呈负相关.经调整年龄、性别、BMI、糖化血红蛋白(HbA1C)和血浆脂质水平后,HOMA-IR,和血浆鹅去氧胆酸(P=0.01)、胆酸(P=0.01)和脱氧胆酸(P=0.007)浓度的正相关性仍存在.相比之下,经多变量分析后,血浆胆酸水平,和HbA1C、能量消耗和血浆血脂水平的相关性消失.结论 在受试者范围内,胰岛素敏感性,和血浆鹅去氧胆酸、胆酸和脱氧胆酸浓度呈负相关.
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炎症性肠病的肝胆表现
1 肝脂肪变对炎症性肠病患者行剖腹手术时作肝楔状活检,据组织学改变发现肝脂肪浸润约占40%~50%.肝针刺活检发现率较低.发病情况与肠道病变的严重性和病人的营养状况有关,随病情好转,肝病变亦可恢复.推测其发生机制可能与肠道病变致营养吸收不良,合并败血症或蛋白质丢失,从肠道来的毒性代谢产物,如石胆酸等回流入肝所致有关.有学者研究提示完全肠道外营养2周的溃疡性结肠炎患者,血中石胆酸水平明显升高,同时其血清碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平亦升高,肝脂肪变可能是炎症性肠病患者肝肿大的临床常见原因.患者可无明显症状,肝功能检验亦多正常.纠正营养不良对治疗有利.
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经方四逆散对肝损害的保护作用及机制研究
[目的]观察经方四逆散对肝损害的保护作用及机制研究.[方法]采用石胆酸灌胃造成肝损害,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平,并作肝组织病理学观察.[结果]经方四逆散能降低石胆酸灌胃造成肝损害小鼠血清ALT、AST、MDA升高的水平,能升高石胆酸灌胃造成肝损害小鼠血清SOD、GSH降低的水平;经方四逆散能使肝损害小鼠肝组织病理变化程度明显减轻.四逆散药粉+米汤降AST、MDA明显,四逆散煎剂降ALT明显.[结论]经方四逆散具有一定的保肝作用.
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血清总胆汁酸测定方法及对肝病的诊断价值
胆汁酸是胆固醇在肝脏分解代谢的产物,胆汁酸是由肝脏分泌到胆汁中,并随胆汁排入肠腔,作用于脂肪的消化吸收,胆汁酸在肠细菌作用后95%以上的胆汁酸被肠壁吸收腔,经门静脉血重返肝脏利用称为胆汁酸肠-肝循环,肝细胞直接合成的胆酸和去氧胆酸为初级胆酸.在肝脏中合成的结合型初级胆汁酸和部分游离型初级胆汁酸在肠道细菌作用下,经水解及7 a-脱羟反应即生成次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸).上述两者均由门静脉进入肝脏,在肝脏中结合为总胆汁酸,胆汁酸的合成和代谢与肝脏密切相关[1].本文通过对499例健康人及肝病患者血清总胆汁酸的检测,说明胆汁酸是反映肝实质损伤的一个重要指标.
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超声和pH响应的药物共转运纳米胶束的制备及其生物学性能初探
目的:制备一种超声和pH双重响应的同时载有阿霉素(DOX)与石胆酸(LA)的纳米胶束,实现两种药物的共转运.方法:将叠氮化的石胆酸(LA-(N3)2)与两个丙炔胺化β-环糊精(β-CD-C≡ CH)通过点击反应结合,得到一种两亲性β-环糊精二聚体(LA-(CD)2).该环糊精二聚体在水溶液中发生自组装,同时包裹疏水性药物阿霉素,终得到阿霉素与石胆酸共转运的纳米胶束(LA-CD2/DOX).通过核磁共振光谱和飞行时间质谱表征LA-(CD)2的结构,透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征共转运纳米粒的形貌和大小,动态透析法模拟体外释药,监测在不同pH值和超声作用下纳米胶束的释药特性,同时采用人口腔表皮样癌细胞(KB细胞)测定LA-(CD)2/DOX的细胞毒性.结果:①经核磁共振和飞行时间质谱表征LA-(CD)2成功合成.②透射电镜和动态光散射证实LA-(CD)2自组装成形态规整的纳米胶束,Dz=128 nm,PDI=0.21.③体外释药实验结果表明DOX的释药具有pH和超声双重响应性,而LA的释药只具有pH响应性.④细胞实验证实LA-CD2/DOX的细胞毒性高于DOX和LA.结论:LA-(CD)2/DOX可有望成为一种pH和超声双重响应的抗肿瘤药物共转运纳米载体.
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胆汁酸膜受体TGR5在小鼠骨髓来源的树突状细胞中的表达及其相关功能
目的 通过TGR5天然激动剂石胆酸(LCA)刺激小鼠树突状细胞(DC),探讨TGR5受体在DC成熟活化及吞噬功能方面的作用.方法 体外诱导小鼠骨髓细胞形成DC,LCA 30 μmol/L预处理2h后,用CFSE标记的胸腺凋亡细胞测试其吞噬功能;加入脂多糖(LPS)1 μg/mL诱导其成熟,6h后提取细胞总RNA,PCR法检测IL-12、TNF-α和IL-10等细胞因子;48 h后以流式细胞术检测细胞表面分子MHCII、CD80、CD86表达水平.组间比较采用t检验.结果 (1)LCA可以上调DC表达TGR5,并增强DC吞噬凋亡细胞功能(P<0.05);(2)LCA可以降低LPS引起的DC表面MHCⅡ、CD80和CD86表达水平(均P<0.05),提示LCA可抑制DC成熟;(3)LCA可抑制LPS诱导的DC促炎性细胞因子IL-12、IL-6、TNF-α mRNA表达,而IL-10表达水平升高(均P<0.05).结论 TGR5受体激动剂可抑制DC成熟并增强DC吞噬功能,发挥免疫调节作用.
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婴幼儿肝炎综合征血清总胆汁酸诊断价值
总胆汁酸(total bile acids,TBA)是胆固醇在肝脏内分解以及在肠肝循环中的一组代谢产物.其中胆酸、鹅脱氧胆酸为初级胆汁酸,二次代谢产物脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸为二级胆汁酸,总称为总胆汁酸(TBA),其生成与代谢物浓度变化能灵敏反映肝功能变化.
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高效液相色谱串联质谱法对妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清石胆酸的检测及临床意义
目的:探讨石胆酸(LCA)在妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者血清中的水平及其与ICP病情程度的关系.方法:分别选取对照组、ICP轻度组、ICP重度组孕妇各20例,采用高效液相色谱串联质谱法检测孕妇血清中包括LCA在内的7种胆酸水平.结果:①对照组孕妇血LCA与轻度ICP组和重度ICP组比较,差异有统计学意义(P<0.05);轻度组孕妇血LCA与重度组比较,差异有统计学意义(P<0.05).②对照组孕妇血LCA与ALT、AST、DBIL、TBA无相关性(P>0.05);轻度ICP组和重度ICP组孕妇血LCA与ALT、AST、DBIL、TBA有相关性(P<0.05).结论:LCA水平在不同程度ICP孕妇血清中有差异,并且与ICP病情程度存在相关性,可能是引起ICP胎儿不良结局的因为之一.
关键词: 妊娠期肝内胆汁淤积症 胆汁酸 石胆酸 高效液相色谱串联质谱 -
熊去氧胆酸在治疗肝胆疾病中的应用
慢性胆汁瘀积所导致的肝损害是因为疏水性的胆汁酸潴留于肝脏浓度过高所致.研究表明,包括石胆酸和鹅去氧胆酸等疏水性胆汁酸具有肝脏毒性,其机理可能是疏水性胆汁酸溶解了细胞膜的脂质成分,破坏了细胞的完整性,导致细胞内成分的溢出,以及肝细胞的坏死[1].另外,也可能通过激活异常的免疫反应损伤肝脏[2.3].熊去氧胆酸是鹅去氧胆酸的7-β差向异构体,早从中国黑熊的胆汁中分离,易被肝脏摄取,与甘氨酸结合后分泌进入胆道,并参与肠肝循环.正常机体摄入熊去氧胆酸后可以增加胆流,并加速胆汁酸的分泌[4].熊去氧胆酸可以在胆汁中浓缩至50%,随着熊去氧胆酸在胆汁中的浓缩,鹅去氧胆酸及胆酸的浓度会降低.
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HPLC-ELSD-UV法同时测定人体胆结石中胆固醇、胆红素及各种胆酸的含量
目的:建立了人体胆结石中胆固醇、胆红素及各种胆酸的HPLC-ELSD-UV含量测定方法.方法:采用ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,0.1%醋酸溶液(A相)和甲醇(B相)为流动相梯度洗脱,流速:1.6 mL·min-1,紫外检测器(检测波长450 nm)和蒸发光散射检测器联用检测,柱温为室温.结果:测定了16个人体胆结石中胆固醇、胆红素及各种胆酸的含量.胆固醇在0.2204~1.653 mg·mL-1、胆红素在0.536~21.44μg·mL-1、各种胆酸在0.2~1.5 mg·mL-1范围内呈良好的线性关系;平均回收率分别为99.8%,101.5%,96.5%~101.2%,RSD分别为1.86%、1.71%、0.53%~2.14%(n=9);人体胆结石中的胆固醇、胆红素含量大多在776.3~972.5μg·mg-1和0.639~2.981μg·mg-1,各种胆酸未检出.结论:本法操作简便、快速、准确、适用范围广,可用于对人体胆结石中胆固醇、胆红素及各种胆酸的同时测定.