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Ⅲ型糖尿病
美国神经生理学家苏珊·德拉蒙特(Suzanne de la Monte)博士是研究脑神经生理的专家,她一直对酒精的作用很感兴趣,想搞清楚酒精为什么会影响大脑的思考能力.当时已经知道酒精会降低大脑内胰岛素受体的数量,但不知道胰岛素受体减少的后果是什么,于是她设计了一个实验,用一种非酒精药物将实验小鼠脑神经表面所有的胰岛素受体全部去掉,看看会发生什么事情.
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微量元素铬的研究进展
从分子水平阐述三价铬在体内糖脂代谢的潜在作用已成为当前铬的新研究热点.研究表明,一种含铬生物活性蛋白--chromodulin可以对胰岛素介导的铬离子流产生应答,进而结合到胰岛素受体上,激活胰岛素受体的酪氨酸激酶活性.因此,chromodulin有可能在胰岛素信号自身扩增机制方面起作用,将铬运送到胰岛素敏感细胞的金属转运蛋白可能是转铁蛋白.
关键词： chromodulin 吡啶羧酸铬 转铁蛋白 胰岛素受体 -
长期酒精摄入对大鼠骨骼肌组织IR、IRS-1和PI-3K基因表达的影响
目的 研究酒精长期作用下对大鼠骨骼肌胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物-1(IRS-1)、磷脂酰肌醇3-激酶p85亚单位(PI-3K)mRNA表达的影响,探讨酒精与胰岛素抵抗的关系及相关分子机制. 方法 清洁级Wistar大鼠80只(雌雄各半),按体重随机分为对照组和低、中、高剂量组,分别给予蒸馏水以及10%、20%和33%酒精溶液,灌胃剂量为每天10 ml/kg bw.第19周末,断头处死大鼠,测定空腹血糖和血胰岛素,计算HOMA胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).提取骨骼肌总RNA,通过RT-PCR测定IR、IRS-1、PI-3K(p85)mRNA表达水平. 结果 雄性大鼠,与对照组比较高剂量组空腹血糖,低、中剂量组空腹胰岛素水平升高,各酒精剂量组HOMA-IR指数均升高.IR mRNA的表达在中、高剂量组降低,而IRS-1、PI-3K(p85)mRNA表达水平表现为随着酒精剂量的增加先升高后降低,与对照组比较差异有显著性(P＜O.05);与对照组比较,雌性大鼠高剂量组空腹血糖升高、空腹血胰岛素下降,IR、IRS-1、PI-3K(p85)mRNA的表达在中、高剂量组降低(P＜0.05).各剂量组HOMA-IR指数与对照组比较差异无显著性. 结论 长期摄入过量酒精可以造成骨骼肌组织IR、IRS-1、PI-3K(p85)mRNA表达的降低,这可能是酒精降低胰岛素敏感性,引起胰岛素抵抗的分子机制.
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镁补充对2型糖尿病大鼠红细胞胰岛素受体亲和力的影响
目的 研究镁补充对2型糖尿病大鼠红细胞胰岛素受体亲和力的影响.方法 将高脂饲料喂饲加链脲佐菌素腹腔注射诱发的2型糖尿病大鼠随机分成糖尿病对照及高、中、低剂量组,饲料中分别加入氧化镁(以镁计)0、2000、1000、200mg/kg,正常对照组喂饲普通饲料,共喂养4周.检测红细胞胰岛素受体结合常数、结合容量、受体数目、空腹血糖及空腹胰岛素等指标,计算胰岛素抵抗指数与敏感指数.结果 高剂量组高亲和力胰岛素受体结合常数、结合容量和受体数目分别为(1.24 ±0.47)×109L/mol、(1.26 ±0.53)×1014/L和80.23±0.47,均高于糖尿病对照组；胰岛素抵抗指数较糖尿病对照组降低而胰岛素敏感指数升高.结论 镁补充能提高2型糖尿病大鼠红细胞胰岛素受体亲和力,改善胰岛素抵抗.
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蚕丝水解物对实验性糖尿病大鼠血糖调节作用的机制研究
从胰岛素的受体和受体后作用机制来探讨蚕丝水解物(silk hydrates,SH)调节糖代谢的机理.选用若干只雄性成年Wistar大鼠随机分为2组:一组经尾静脉注射小剂量链脲佐菌素(STZ,30mg/kg BW)3周后,加喂高糖、高脂、高热量饲料.选择具有Ⅱ型糖尿病特征,即糖耐量异常、胰岛素高于或等于对照组的38只大鼠为糖尿病模型组.另一组36只大鼠不注射STZ,仅喂普通饲料,为对照组.再分别将2组大鼠各随机分为2小组:糠尿病对照组、糖尿病+SH组;正常对照组、正常+SH组.每日给予SH 1g/kg BW,观察12周,在实验末每组随机取半数大鼠做骨骼肌胰岛素受体结合实验;其余大鼠做葡萄糖摄取实验.结果表明:①SH能显著改善糖尿病大鼠的糖耐量,但对正常大鼠及糖尿病大鼠胰岛素的分泌基本没有影响;②给予SH后,糖尿病大鼠骨骼肌细胞膜胰岛素受体对125I-胰岛素的特异结合率没有明显提高,仍低于正常大鼠;仅低亲和力位点上的受体亲和力常数显著增加;③给予SH后,糖尿病大鼠的骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取显著增加;其自由摄食状态下的肝糖原、骨骼肌糖原的含量显著增加;④给予SH后,糖尿病大鼠部分血脂紊乱得以改善.结果提示SH主要是通过胰岛素的受体后作用机制来改善Ⅱ型糖尿病模型大鼠血糖代谢的紊乱.
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长期酒精摄入对雄性大鼠胰岛素敏感性及肝脏IR、IRS-1、IRS-2 Mrna表达的影响
目的从基因表达水平探讨长期酒精摄入影响肝脏胰岛素敏感性的分子机制.方法清洁级Wistar雄性大鼠40只,随机分为对照组和低、中、高剂量酒精组,每天摄入酒精剂量分别为0、0.8、1.6和2.4g/kg bw.给予酒精19周后,测定空腹血糖、血胰岛素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).提取肝脏总RNA,通过RT-PCR测定胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物1(IRS-1)、胰岛素受体底物2(IRS-2)的mRNA表达水平.结果与对照组相比,高剂量组血糖升高(P＜0.05);各剂量组血胰岛素浓度均升高,低、中剂量组升高有显著性差异(P＜0.05);各剂量组HOMA-IR均显著高于对照组(P＜0.05).各剂量组IR mRNA表达均降低;IRS-1及IRS-2 mRNA表达在低、中剂量组升高,高剂量组降低.结论长期过量酒精摄入可以引起雄性大鼠胰岛素抵抗,肝脏IR、IRS-1、IRS-2 mRNA表达降低是酒精影响胰岛素敏感性的分子机制之一.
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补镁对2型糖尿病大鼠胰岛素受体表达水平的影响
目的 观察补镁对2型糖尿病大鼠胰岛素受体( insulin receptor,IR)表达水平的影响.方法 将高脂饲料喂养加链脲佐菌素注射方法诱发的2型糖尿病大鼠随机分为4个组,高、中、低剂量组在高脂饲料中分别加入氧化镁2000、1000、200mg/kg(以镁离子计),糖尿病对照组只喂饲高脂饲料,正常对照组喂饲普通饲料.动物自由进食,连续4周,用葡萄糖氧化酶法测定空腹尾尖血的血糖含量,腹主动脉取血用放免法测定血清胰岛素含量,用免疫组化法测定胰腺和骨骼肌组织IR表达水平.结果 经Image-Pro Plus图像分析,高剂量组的胰腺和骨骼肌组织中IR表达水平分别为0.341±0.001和0.346±0.002,均较糖尿病对照组升高,而血糖水平则较糖尿病对照组降低,差异均有显著性意义(P＜0.05).结论 镁补充可以提高2型糖尿病大鼠胰腺和骨骼肌组织中IR的表达水平,降低空腹血糖水平.
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PCOS患者子宫内膜病变和胰岛素受体表达的临床研究
目的:研究多囊卵巢综合征(PCOS)患者子宫内膜病变和内膜胰岛素受体(IR)的表达,探讨PCOS子宫内膜改变的影响.方法:测定30例PCOS患者外周血清雌二醇(E2)、睾酮(T)、空腹血糖及胰岛素水平,计算稳定模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),检查子宫内膜病理改变及内膜IR的表达;以不孕症患者(非排卵障碍)30例为对照组.结果:PCOS组43.3％子宫内膜呈增生性改变,内膜癌占3.4％,非增生性子宫内膜占53.3％;内膜增生症、内膜癌及非增生症患者血清E2、T无差异(P＞0.05);增生症患者HOMA-IR高于非增生症患者(P＜0.05),子宫内膜IR表达高于非增生症患者(P＜0.05),子宫内膜IR表达与HOMA-IR呈正相关(r=0.576,P＜0.01).结论:近50％ PCOS患者子宫内膜呈不同程度增生性改变,可能与长期持续低量雌激素刺激、胰岛素抵抗-高胰岛素血症有关;高胰岛素血症使胰岛素受体上调,导致子宫内膜的异常增生.
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高雄激素PCOS大鼠模型中胰岛素受体基因甲基化分析
目的:建立高雄激素诱导的多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠模型,探讨胰岛素受体(INSR)基因启动子区域甲基化状态与卵巢和子宫内膜中的局部病理变化及PCOS发病的关系.方法:45只雌性SD幼年大鼠随机分为两组,PCOS组皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)建立PCOS模型,对照组同期皮下注射等量生理盐水.通过血清性激素水平测定和卵巢组织HE染色病理切片评估PCOS模型;免疫组化法检测大鼠卵巢、子宫内膜组织INSR蛋白的表达与定位;通过甲基化特异性PCR (MSP)定性分析两组大鼠血液、卵巢组织insr基因启动子区域的甲基化状态.结果:血清性激素水平及卵巢HE染色病理结果提示成功建立PCOS动物模型.免疫组化检测显示INSR蛋白定位表达于细胞膜,在卵巢间质及卵泡颗粒细胞、膜细胞、卵母细胞中均阳性表达,两组卵泡及间质中的表达强度无差异(P＞0.05);INSR在子宫内膜中表达,模型组子宫内膜间质及腺体中表达强度高于对照组(P＜0.05).MSP结果显示模型组与对照组血液的DNA样本均检出部分甲基化条带、无甲基化条带;模型组卵巢组织的DNA中检出部分甲基化、完全甲基化、无甲基化条带,而在对照组卵巢组织DNA中仅检出部分甲基化、无甲基化条带,两组之间血液和卵巢的甲基化率均无差异(P＞0.05).结论:INSR在子宫内膜的高表达与PCOS模型子宫内膜增生有相关性;暂未发现INSR在卵巢表达与卵泡发育障碍及卵巢间质增生具有相关性;两组卵巢组织insr基因甲基化程度不同,证明PCOS大鼠可能在表观遗传学方面发生了一定改变.
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221名汉族人胰岛素受体底物-2基因G1057D多态性的研究
胰岛素受体底物(IRS)主要连接胰岛素受体和多种效应分子,介导细胞对胰岛素(INS)等的反应.基因剔除研究显示,IRS-1纯合突变(IRS-1-1-)鼠仅出现胰岛素抵抗(IR),而IRS-2-1-鼠具有2型糖尿病(T2DM)的全部特征.本研究用PCR-RFLP方法检测辽宁地区中年汉族人群IRS-2G1057D多态性,并结合T2DM发病机制相关的INS分泌和作用的简易指标的变化,明确IRS-2 G1057D多态性与T2DM的相关性.
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橄榄苦苷对胰岛素抵抗HepG2肝细胞胰岛素信号传导的影响
目的:观察橄榄苦苷(oleuropein,OL)对胰岛素抵抗HepG2肝细胞的胰岛素信号传导的影响.方法:常规复苏细胞,于10％ FBS+ 1％青-链霉素的DMEM(1 g·L-1葡萄糖)培养基中,37℃5％ CO2细胞培养箱中培养,常规细胞培养传至第3代待用;利用1×10-6mol· L-1胰岛素溶液刺激HepG2肝细胞36 h后建立肝细胞胰岛素抵抗模型,分为模型组,OL组(50 μmol·L-),另设正常HepG2肝细胞为正常组,每组设6个复孔;对数生长期细胞,饥饿培养24 h后,诱导建立胰岛素抵抗模型,进行药物干预36 h后,以细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测OL对细胞活性的影响;OL对胰岛素抵抗HepG2肝细胞干预后,实时荧光定量PCR(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)分别检测肝细胞胰岛素受体(InsR),胰岛素受体底物-1(IRS-1),葡萄糖转运蛋白-2(GLUT-2)mRNA和蛋白表达水平.结果:与正常组比较,模型组胰岛素抵抗的HepG2肝细胞活性明显降低(P＜0.05),胰岛素信号分子InsR,IRS-1,GLUT-2 mRNA和蛋白表达明显降低(P＜0.05,P＜0.01).与模型组比较,OL干预后胰岛素抵抗的HepG2肝细胞活性显著升高(P＜0.01);胰岛素信号分子InsR,IRS-1,GLUT-2 mRNA和蛋白表达明显升高(P ＜0.05,P＜0.01).结论:OL能够增加胰岛素抵抗肝细胞活性,上调肝细胞胰岛素信号通路中InsR,IRS-1,GLUT-2 mRNA和蛋白的表达,这可能是其改善胰岛素抵抗的机制之一.
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逆针灸关元穴对自然更年期大鼠下丘脑及腹部脂肪胰岛素受体表达的影响
目的:观察逆针灸关元穴对自然更年期大鼠胰岛素受体表达的影响.方法:经阴道筛查出动情周期紊乱的10月龄SD雌性大鼠60只,随机分为自然10、12、14、16月龄组、逆灸12、14、16月龄组和逆针12、14、16月龄组.另选3.5月龄健康SD雌性大鼠6只为年轻对照组.逆灸、逆针各组从大鼠10月龄开始,每周灸或针关元穴2次,共8周.采用免疫组化法检测下丘脑腹内侧核及腹部脂肪胰岛素受体的表达.结果:与年轻对照组相比,自然更年期大鼠下丘脑胰岛素受体表达自然10、12月龄组升高,自然14、16月龄组降低(P＜0.05或P＜0.01)；腹部脂肪胰岛素受体表达自然10月龄组明显降低(P.＜0.01),自然12月龄组有升高趋势,自然14、16月龄明显降低(P＜0.0).逆灸、逆针处理后,大鼠下丘脑胰岛素受体表达与自然同月龄组比较,逆灸12月龄组显著升高(P＜0.01),逆针14月龄组阳性细胞数、总灰度和逆灸16月龄组平均灰度、总灰度显著升高(P＜0.05或P＜0.01)；大鼠腹部脂肪胰岛素受体表达逆灸12月龄组阳性细胞数、总灰度,逆针12月龄组、逆灸14月龄组阳性细胞数、平均灰度、总灰度和逆针16月龄组阳性细胞数变化具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01).结论:逆针灸关元穴对更年期大鼠中枢及外周胰岛素受体表达具有良性调节作用,从而改善更年期机体的胰岛素抵抗状态,调节脂质代谢紊乱.
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复方葛根胶囊对2型糖尿病模型大鼠胰岛素受体表达的影响
目的:本实验通过观察复方葛根胶囊对2型糖尿病大鼠胰腺及肝脏胰岛素受体表达的影响,探讨其改善胰岛素抵抗及调节糖代谢的作用机制.方法:将造模成功的2型糖尿病大鼠随机分为5组,分别为模型对照组、阳性药对照组、复方葛根胶囊小、中、大剂量组,均喂饲高脂饲料,分别灌胃给予0.9％氯化钠溶液、文迪雅1.33mg/kg、复方葛根胶囊51、102、204mg/kg,连续6周,正常对照组仍喂饲基础饲料.于末次给药后检测空腹血糖、空腹胰岛素、肝脏与胰腺胰岛素受体(InsR)蛋白表达水平.结果:复方葛根胶囊小、中、大剂量组均可降低空腹血糖及胰岛素水平,增加胰腺与肝脏胰岛素受体表达水平.结论:复方葛根胶囊可能是通过增加胰腺与肝脏InsR表达水平,增强胰岛素敏感性,提高其生物活性,改善胰岛素抵抗.
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复方黄连降糖片对2型糖尿病大鼠肝组织胰岛素受体基因表达的影响
在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发病机制中,胰岛素信号传导缺陷与胰岛素抵抗(insμlin resistance,IR)密切相关,造成外周组织葡萄糖摄取和利用减少.肝脏是糖原合成与分解的主要器官,我们以往的研究[1]发现KK-ay小鼠在IR状态时,肝细胞膜胰岛素受体数目减少,胰岛素与胰岛素受体的结合能力减低,而对其mRNA及蛋白表达的研究较少,所以此次实验主要研究2型糖尿病大鼠肝InsR的mRNA及蛋白表达变化和中药复方的干预作用,在受体水平探讨其改善T2DM胰岛素抵抗的部分分子机制.
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基于胰腺胰岛素及其受体变化探讨黄芪葛根配伍调节糖尿病大鼠血糖的交互作用
目的:探讨黄芪与葛根配伍对糖尿病大鼠糖代谢的影响及其交互作用.方法:66只SD雄性大鼠按随机血糖分为正常组、模型组、中药对照组、黄芪组、葛根组、黄芪葛根汤组,采用STZ腹腔注射诱导糖尿病大鼠模型检测血糖水平及胰腺组织胰岛素(insulin,INS)、胰岛素受体(insulin receptor,lnsR)、葡萄糖转运体4(glucose transporter 4,GLUT4)浓度.结果:模型组大鼠血糖升高,胰腺组织INS、InsR、GULT4浓度显著下降;黄芪与葛根均具有降糖之效,但未呈现交互作用;黄芪可提高胰腺INS、InsR、GULT4浓度,葛根仅提高胰腺GU LT4浓度且二者无交互作用.结论:黄芪与葛根配伍降血糖未呈现协同增效作用,推测可能与其各自通过不同环节改善胰腺INS、InsR、GULT4水平有关.
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左归复方对MKR转基因糖尿病小鼠糖代谢及相关炎症因子的影响
目的:观察左归复方干预治疗对骨骼肌胰岛素样生长因子-1及胰岛素双受体功能缺失(Mouse overexpressing a dominant-negative IGF-I receptor specifically in muscle,MKR mouse)转基因2型糖尿病小鼠的糖代谢及相关炎症因子细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子的影响.方法:由美国国立卫生研究院(NIH)授权使用引进的MKR鼠,经自然交配后繁殖的子代作为研究对象.MKR小鼠经繁殖鉴定后,以左归复方给药30d进行干预治疗.结果:MKR鼠后代能稳定遗传.左归复方给药30天后,其高剂量具有显著的改善MKR鼠糖耐量异常、降低空腹血糖和改善高胰岛素血症的作用(P<0.05,P<0.01),并具有降低细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子(VCAM-1)水平的作用(P<0.01).结论:我们成功地引进了MKR模型,MKR鼠是目前一种非常良好的2型糖尿病的动物模型.左归复方具有显著的改善MKR鼠糖代谢的作用,并具有降低与炎症反应相关的细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子水平的作用.
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姜黄素对APP/PS1双转基因小鼠海马IRS-1和p-IRS-1表达的影响
目的:观察姜黄素对AD模型APP/PS1双转基因小鼠胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)和磷酸化胰岛素受体底物-1(p-IRS-1)表达的影响.方法:将3月龄的APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、阳性对照罗格列酮组(10mg.kg-1·d-1)、姜黄素高、中、低剂量组(400,200,l00mg.kg-1·d-1),正常对照组为相同背景非转基因小鼠.灌胃3个月后,应用免疫组织化学、Western blot和RT-PCR方法进行检测.结果:IRS-1和p-IRS-1免疫组化染色,模型组小鼠大脑海马CA1区IRS-1阳性细胞较对照组明显增加(P＜0.01),p-IRS-1明显减少(P＜0.01)；与模型组相比,姜黄素各干预组可减少IRS-1阳性细胞数(P＜0.05或P＜0.01),并升高p-IRS-1阳性细胞数(P＜0.05或P＜0.01).Westem blot检测海马IRS-I和p-IRS-1的蛋白表达结果与免疫组织化学检测结果一致.RT-PCR检测IRS-1 mRNA表达结果与免疫组织化学和Western blot结果相反.结论:姜黄素可以使APP/PS1双转基因小鼠海马增加的IRS-1和减少的p-IRS-1得以恢复,并增加IRS-1 mR-NA表达,改善APP/PS1双转基因小鼠胰岛素信号转导,提示姜黄素可能通过调节胰岛素信号转导机制发挥抗AD作用.
关键词： 姜黄素 APP/PS1双转基因小鼠 胰岛素受体 胰岛素样受体底物 -
补肾通脉方对胰岛素抵抗大鼠胰岛素信号转导的影响
目的:观察补肾通脉方对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗(IR)模型大鼠肌肉和脂肪组织中胰岛素刺激后的胰岛素受体(InsR)和胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化的影响.方法:雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组和治疗组,治疗组以纯中药制剂补肾通脉方进行干预;模型组和治疗组大鼠均用脂肪占总热卡含量61%的高脂饲料饲养8周,正常组喂以普通饲料;常规测定空腹血糖(FBG)及葡萄糖负荷后1、2h血糖(BG-1h, BG-2h),以放射免疫法测定空腹血清胰岛素(Fins);采用免疫沉淀及Western blot技术测其肌肉及脂肪组织中胰岛素刺激后的InsR和IRS-1酪氨酸磷酸化水平.结果:与模型组比较,治疗组FBG虽无明显变化,但Fins显著降低(P＜0.01),因而胰岛素敏感指数(ISI)明显升高(P＜0.01);治疗组BG-1h和BG-2h水平较模型组明显降低(P＜0.05,P＜0.01);治疗组大鼠肌肉和脂肪组织中InsR β亚单位和IRS-1酪氨酸磷酸化蛋白电泳条带密度明显增加.结论:补肾通脉方对大鼠IR有显著的改善作用,其机制可能与提高IR大鼠肌肉和脂肪组织中InsR和IRS-1在胰岛素刺激后的酪氨酸磷酸化水平,改善胰岛素信号转导等环节有关.
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多囊卵巢综合征治疗研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)在不孕症患者中占15％ ～20％,其病因尚不清楚.患者存在雌、雄激素调控异常,可表现为血清高雄激素浓度,如睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮水平升高.PCOS也与周围组织胰岛素抵抗、高胰岛素血症和肥胖的异常程度有关.胰岛素抵抗可以导致胰岛素受体信号传导通路缺陷,而升高的胰岛素水平将会加重促性腺激素对卵巢功能的影响.此外,胰岛素抵抗一直伴随着脂联素水平的异常,瘦型或胖型的PCOS患者都比正常女性脂联素水平低.笔者就PCOS新的治疗方法和技术手段,讨论PCOS治疗研究进展.
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α2-HSG生理功能及其临床意义
人胎球蛋白(α2-Heremans-Schmid Glycoprotein,α2-HSG)是属于胎球蛋白族的人血浆糖蛋白.主要由肝细胞合成和分泌,随后进入循环,聚集于骨骼中.在血液和脑脊液中含量都比较高,约为300-600ng/mL[1],在钙化的骨质中聚集的浓度大.α2-HSG具有重要的生物学意义:抑制胰岛素受体自身磷酸化,维持血钙浓度以及抑制转化生长因子(TGF)活性.如患有脂肪肝、肝硬化、风湿性关节炎和心血管疾病等,血浆中的α 2-HSG浓度就会发生变化.因此α2-HSG的合成代谢机理渐渐成为研究的焦点.
