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曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体-2高表达胃癌的研究进展
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤,其发病率占我国消化系统恶性肿瘤的首位.目前我国胃癌发病率较高,同时,因为胃镜检查尚未列入常规体检项目,导致早期诊断率较低,大部分患者发现即为中、晚期,现行的治疗方法如根治性手术、姑息性手术、化疗、放疗、生物治疗等并不能显著增加进展期胃癌患者的生存时间,其死亡率依然较高[1].按TNM分期,大约1/3的胃癌患者在确诊时为Ⅰ期或Ⅱ期,1/4的患者为Ⅲ期,约40％为Ⅳ期[2].和其他恶性肿瘤一样,其预后与分期明显相关.相关研究显示:胃癌术后的5年生存率:Ⅰ期为82.9％,Ⅱ期为62.8％,Ⅲ期为17.8％,Ⅳ期为3.3％[3].目前胃癌的治疗仍以手术治疗为主,同时术后辅以化疗、放疗、生物治疗等相关治疗.随着胃癌表达人表皮生长因子受体(Her)-2基因被认知,并且针对于Her-2的分子靶向药物逐渐被研发,化疗联合新型靶向治疗药物可能为胃癌的治疗提供一条新的途径[4,5].
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乳腺癌中HER-2基因多态性与蛋白表达的相关性研究
背景与目的：致病基因的多态性可能会影响该基因的功能，从而引起个体肿瘤易感性的差异和个体内生物活性物质效应的改变。本研究旨在研究HER-2基因多态性与其蛋白表达的关系，并分析其与乳腺癌临床病理特征的相关性。方法：收集303例汉族女性乳腺癌患者为研究对象，运用MassARRAY技术平台检测HER-2基因rs2517954和rs2517955单核苷酸多态性。同时采用免疫组织化学法检测相应乳腺癌组织中HER-2蛋白表达并检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、P53及Ki67表达。以Pearson χ2分析这两个位点和其蛋白表达的关系，并分析其与乳腺癌临床病理特征的相关性。结果：在共显性模型下，HER-2基因rs2517954和rs2517955位点多态性与其蛋白表达相关(χ2=9.613，P=0.008；χ2=9.613，P=0.008)。在显性模型下，HER-2基因rs2517955位点TT纯合突变型和CT杂合突变型的频率与其蛋白表达相关(χ2=8.894，P=0.003)。HER-2基因rs2517954和rs2517955位点多态性与患者的临床分期、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、PR、Ki67及P53表达均无显著相关性(P＞0.05)。结论：HER-2基因rs2517955多态性位点与其蛋白表达具有相关性，对该位点进一步研究可能有助于阐明乳腺癌中HER-2蛋白的表达机制。
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聚羟基丙烯酸和4%中性缓冲甲醛对苏木精伊红染色及荧光原位杂交检测乳腺癌HER-2基因影响的比较
背景与目的：适当的组织固定、透明脱蜡是苏木精伊红(hematoxylin eosin，HE)染色及荧光原位杂交(lfuorescencein situ hybridization，FISH)检测乳腺癌HER-2基因一个重要的步骤。该研究旨在对比环保固定液聚羟基丙烯酸和4%中性缓冲甲醛固定制作的组织切片HE染色优良率，荧光原位杂交检测两者固定制作的乳腺癌组织切片的HER-2基因扩增阳性率，探讨其替代传统固定液4%中性缓冲甲醛的可行性。方法：收集中山市博爱医院2011年3月—2015年1月门诊及住院部送检的乳腺癌69例、乳腺纤维腺瘤41例、子宫平滑肌瘤40例、宫颈组织25例、胎盘组织25例，各取材2块，每例标本的2块组织用抽签法随机分2组，一组采用4%中性缓冲甲醛固定制作HE切片200张，另一组采用聚羟基丙烯酸固定制作HE切片200张。依据切片染色情况判定切片等级，采用SPSS 19.0比较两者HE染色优良率；两组乳腺浸润性导管癌组织再各制作切片69张，采用SPSS 19.0比较FISH技术检测的HER-2基因扩增率。结果：①聚羟基丙烯酸、4%中性缓冲甲醛固定组组织切片HE染色优质片分别为155张、166张，优良片41张、33张，中等片3张、1张，差片1张、0张，染色优良率分别为98.0%、99.5%，两组间优良率差异无统计学意义(χ2=1.33，P=0.25)。②聚羟基丙烯酸、4%中性缓冲甲醛固定组组织切片FISH阳性率分别为26.09%、23.19%，两组间阳性率差异无统计学意义(χ2=0.50，P＞0.05)。结论：聚羟基丙烯酸固定制作的组织切片HE染色效果及荧光原位杂交检测乳腺癌HER-2基因扩增效果跟传统固定液4%中性缓冲甲醛相比差异无统计学意义，符合环保要求，有推广使用的可能。
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SSTR2与Her-2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义
目的:探讨SSTR2与Her-2在原发性乳腺浸润性导管癌组织中的表达,及其与临床病理因素的关系.方法:应用免疫组织化学法(IHC)检测80例原发性乳腺浸润性导管癌组织中SSTR2与Her-2的表达情况,并分析其与临床病理因素的关系.结果:原发性乳腺浸润性导管癌组织中SSTR2阳性表达率为77.5%(62/80),Her-2阳性表达率为46.3%(37/80),Her-2与SSTR2同时表达阳性率为31.3%(25/80).SSTR2与Her-2两者表达有相关性(P＜0.05).SSTR2的表达与年龄(P＞0.05),月经状态(P＞0.05),肿瘤大小(P＞0.05)无关,与不同肿瘤临床TNM分期,淋巴结转移状态密切相关(P均＜0.05).Her-2的表达与年龄(P＞0.05),月经状态(p＞0.05)无关;与肿瘤大小,不同肿瘤临床TNM分期,淋巴结转移状态密切相关(P＜0.05).结论:原发性乳腺浸润性导管癌组织中SSTR2阳性表达率为77.5%,因此对大多数疑为乳腺癌的患者可应用生长抑素受体显像技术(SRS)进行筛选.SSTR2与Her-2两者表达有相关性,因此生长抑素显像技术有助于提示乳腺癌患者Her-2基因表达情况,联合检测Her-2与SSTR2对乳腺癌临床诊断、分期和预后具有指导意义.
关键词： HER-2基因 SSTR2基因 原发性乳腺浸润性导管癌 免疫组织化学 -
乳腺癌HER-2基因荧光原位杂交检测的临床应用
目的 研究荧光原位杂交(FISH)用于乳腺癌HER-2检测的临床应用及HER-2基因扩增与乳腺癌临床病理的相关性.方法 应用FISH技术和免疫组化(THC)技术检测40例乳腺浸润性导管癌石蜡包埋标本,对比分析.结果 IHC检测cerbB-2(3+)/(2+)/(1+或0),其FISH阳性率分别为85.7%、50%、5.9%.24例腋窝淋巴结阳性者,其FISH检测HER-2基因扩增10例(P=0.0399).ER/PR阴性8例,其HER-2基因扩增6例(P>0.05).结论 IHC检测HER-2蛋白有很高的假阳性及假阴性,FISH有效性及准确性显著高于IHC,可在临床广泛推广应用.HER-2基因扩增与腋窝淋巴结阳性相关.
关键词： 荧光原位杂交(FISH) 免疫组化(IHC) HER-2基因 乳腺癌 基因扩增 -
乳腺癌HER-2基因扩增状况与临床病理特征的相关性
目的:探讨乳腺癌HER-2基因扩增状况与临床病理特征的相关性.方法 采用荧光原位杂交(FISH)方法检测165例乳腺癌石蜡标本的HER-2基因扩增状况,分析基因扩增状况与临床病理特征之间的关系.结果 全组HER-2基因扩增阳性52例(31.5％).不同年龄、肿瘤大小、临床分期及病理类型组间HER-2基因扩增阳性率差异无统计学意义(p＞0.05).HER-2基因扩增阳性率在腋淋巴结转移组明显高于无淋巴结转移组(P＜0.05),p53阳性组明显高于阴性组(P＜0.05),ER、PR阳性组明显低于ER、PR阴性组(均P＜0.01).结论 HER-2基因扩增状况与年龄、肿瘤大小、临床分期及病理学类型无关相性,与腋淋巴结转移和p53基因表达成正相关,与ER、PR表达成负相关.HER-2基因可作为判断乳腺癌预后及拟订治疗方案的良好指标.
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乳腺癌HER-2基因的表达与临床病理特征的关系
目的：观察HER-2基因在乳腺癌组织中的表达，并探讨其与临床病理特征的关系。方法采用免疫组织化学法检测247例乳腺癌组织HER-2癌基因的表达情况。结果乳腺癌组织样本中HER-2阳性表达率为37.2%（92/247），HER-2基因表达与患者TNM分期、腋淋巴结转移、ER和PR表达存在紧密的联系（P<0.05），而与年龄、月经情况、组织学分级、肿瘤大小、病理类型无明显联系（P>0.05）；经多元逐步回归方法分析，患者TNM分期、腋淋巴结转移、ER和PR表达均为HER-2基因表达的影响因素（P<0.05）。结论 HER-2基因表达的检测可作为乳腺癌常规病理检查，对患者预后情况具有一定的预测作用。同时对治疗方法和临床效果有重要的指导意义。
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双色FISH分析浸润性乳腺癌HER-2基因扩增模式
[目的]应用荧光原位杂交技术(FISH)分析乳腺癌HER-2基因状态.[方法]采用双色FISH技术检测100例浸润性乳腺癌HER-2基因,分析FISH和免疫组织化学(IHC)检测结果,分析17号染色体多倍体比率及其与HER-2基因扩增的关系.[结果]100例浸润性乳腺癌标本中,HER-2蛋白IHC 3+ 21例者中FISH检测均为阳性;IHC 2+ 69例者中FISH检测为阳性的占72％,IHC 1+ 10例者FISH检测为阳性的占20％.17号染色体多倍体的比率为51％.17号染色体二倍体与多倍体标本中,HER-2基因扩增的比率分别是76％和69％,差异无统计学意义(P=0.330).[结论]乳腺癌IHC检测HER-2为1+～2+者需进一步行FISH检测确定HER-2基因状态;应用双色FISH方法能准确、全面评估HER-2基因状态.
关键词： 荧光原位杂交(FISH) HER-2基因 乳腺癌 染色体 -
Her-2基因启动子及第一内含子的生物信息学分析
[目的]对Her-2基因近端启动子及第一内含子进行生物信息学分析,获取基因调控的相关因素.[方法]从Genebank获取Her-2基因及其上游序列、mRNA序列,使用Dnaman5.22进行同源性分析和Transfac6.0分析转录因子调控信息.[结果]Her-2近端启动子区存在丰富的AP-2和SP-1调控元件,第一内含子中4个DNase Ⅰ超敏感位点的序列具有保守性,第5/6超敏感位点含有高频率的雌激素受体调控序列半位点.[结论]启动子序列中丰富的AP-2和SP-1调控位点,使得存在多个转录起始位点,第一内含子含有丰富的雌激素受体半位点,可能对转录起调控作用,第1、3、5/6超敏感区域是重要的基因调控区域.
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三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌MRI表现对比分析
三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)是指乳腺癌细胞的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(HER-2)均阴性的乳腺癌亚型,占乳腺癌的15%~19%[1].ER、PR和HER-2基因表达对预测乳腺癌的临床疗效及判断预后具有非常重要的意义.
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胃癌组织中HER-2基因扩增和K-ras基因突变的关系
目的 探讨胃癌组织中HER-2蛋白表达和基因扩增与K-ras基因突变的关系及其意义.方法 采用免疫组化、FISH和焦磷酸测序技术对67例胃癌组织中HER-2蛋白表达、HER-2基因扩增与K-ras基因的突变率进行了检测.结果 HER-2蛋白阳性率为40.3％(27/67),其中HER-2蛋白3+者9.0％(6/67),HER-2蛋白2+者13.4％(9/67),HER-2蛋白1+者17.9％ (12/67).FISH检测HER-2基因扩增率为18.5％ (5/27),HER-2基因拷贝数增加和基因扩增者共48.1％ (13/27).K-ras基因突变定量检测为7.5％ (5/67),均为K-ras基因第12密码子突变,其中低于10％低丰度突变2例,高于10％高丰度突变3例(突变数值分别为:17、29、30).除1例为GGT→GAT突变型外,其它均为GGT→GTT突变型.本组K-ras基因突变5例中除1例既有K-ras基因突变,又有HER-2基因扩增,另外4例HER-2基因均无扩增.结论 检测胃癌中HER-2扩增时选用抗肿瘤药物治疗的靶点曲妥珠单抗,同时可选用K-ras基因突变的抗肿瘤药物治疗的靶点西妥昔单抗;联合检测胃癌组织中HER-2基因扩增和K-ras基因突变为靶向抗肿瘤药物治疗过程中受益提供参考指标.
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FISH检测乳腺癌石蜡组织切片酶消化时间的优化
荧光原位杂交(fluorescence in situ-hybridization, FISH)作为20世纪80年代末在原有的放射性原位杂交技术的基础上发展起来的非放射性原位杂交技术,通过直接或间接将荧光标记DNA特异性探针与靶细胞中同源序列的核酸杂交,实现对目的DNA片段或基因的定量和定位分析,目前被人们普遍认为是检测Her-2基因是否活化的"金标准".但同其它检测技术一样,FISH技术检测乳腺癌Her-2基因也会受到诸多因素的影响.如切片本身的因素(初组织的处理、固定情况、石蜡包埋的过程以及样本的年限等)[1]和石蜡包埋切片的处理因素(酶的浓度及消化时间、溶液pH值及酸碱度、变性条件、杂交后洗涤、结果判读以及操作者的经验)等.实验过程中酶的消化是帮助探针与标本DNA结合,提高杂交率和增强信号的关键环节,其消化好坏程度直接影响到后续实验的进行.
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水煮预处理法在胃癌石蜡切片FISH实验中的应用
人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor 2, HER-2)又称CerbB2,是一相对分子质量约18.5×104的跨膜受体,其表达与肿瘤的发生、发展密切相关,曲妥珠单抗(Herceptin)是针对癌细胞HER-2基因靶点的第一个分子靶向药物.2010年欧洲药品管理局及美国食品和药品管理局(FDA)先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃及胃和食管交界处癌(以下统称胃癌)患者[1].在检测HER-2状态的实验方法中FISH法因准确率高被视为"金标准".目前多采用美国Path Vysis公司生产的Path Vysion HER-2 DNA探针试剂盒,其中包括针对预处理切片时使用的预处理试剂盒,但其费用较高,步骤繁琐.本文采用纯水处理石蜡组织切片的方法代替预处理试剂盒,检测HER-2基因扩增情况,并用免疫组化法检测HER-2蛋白表达情况与之对比,旨在探讨一种更经济简便的FISH预处理实验方法.
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乳腺癌Her-2基因基础与临床研究进展
Her-2基因是一种原癌基因,位于17号染色体长臂上,编码185 KD跨膜蛋白,具有酪氨酸激酶活性,属于人类表皮生长因子受体家族.Her-2基因扩增及蛋白的过度表达与乳腺癌的预后及治疗有密切联系.所以 Her-2基因及蛋白的测定极为重要,但目前常用的IHC和FISH的检测学方法仍存在一些问题,需尽快确定测定方法的统一标准.赫赛汀是针对Her-2/neu的单抗,应用于Her-2过度表达的乳腺癌治疗有十余年的发展,但对赫赛汀耐药机制仍不十分明了,有待进一步研究.
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乳腺癌组织HER-2基因扩增和蛋白表达检测及临床意义
目的 探讨免疫组化(IHC)法检测乳腺癌HER-2蛋白表达和荧光原位杂交(FISH)法检测HER-2基因扩增的临床意义.方法 分别采用IHC法及FISH法检测328例乳腺癌组织HER-2蛋白表达及基因扩增状态.结果 328例乳腺癌组织中,45例HER-2蛋白表达(3+)的病例中40例HER-2基因扩增,5例无扩增；118例HER-2蛋白表达(2+)的病例中有50例基因扩增,68例无扩增；165例HER-2蛋白表达(1+或0)的病例中有5例基因扩增；IHC和FISH两法检测结果阳性率的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 IHC法检测乳腺癌HER-2蛋白表达可作为临床治疗的初筛,HER-2蛋白表达(2+)的病例应常规行荧光原位杂交法,以确定HER-2基因扩增状态.FISH法检测结果具有较高的稳定性和可靠性,联合IHC法可更准确和客观评价乳腺癌预后,并指导临床选用靶向药物治疗.
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HER2基因在胃癌组织中的表达及其临床意义
目的 探讨HER2基因表达、扩增与胃癌生物学行为的关系.方法 应用FISH技术,检测20例胃癌标本中HER2扩增情况,应用IHC技术检测胃癌组织中HER2表达情况.结果 应用FISH技术检测胃癌组织中HER2基因扩增率为35%,IHC技术检测胃癌组织中HER2蛋白阳性表达率为30%;HER2基因扩增及蛋白阳性表达与胃癌浸润深度、淋巴结转移及病理分期有关(P＜0.05).结论 HER2基因表达与胃癌浸润和转移有关,可作为判断胃癌生物学行为和预后的重要指标.
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乳腺癌细胞AP-2α表达上调机制
目的 探讨乳腺癌中转录因子2α(AP-2α)蛋白高表达的机制.方法 采用Western blot、Southern blot、RT-PCR方法,从蛋白水平、基因水平、mRNA水平等方面系统研究乳腺癌细胞中AP-2α的高表达.结果 HER-2癌基因高表达的转移性乳腺癌细胞系MDA-MB-453和SK-BR-3中AP-2α蛋白水平高,但未检测到AP-2α基因扩增,AP-2α mR-NA水平也没有显著上调.结论 翻译后修饰水平的异常可能导致在转移性乳腺癌细胞系MDA-MB-453和SK-BR-3中AP-2α蛋白水平高,AP-2α可能作为转录因子促进HER-2癌基因在这些细胞中的高表达而致癌.
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RNAi沉默Her-2基因对卵巢癌细胞SKOV3的动物实验研究
目的 观察细胞株SKOV3/siRNA Her-2基因的沉默作用及生物学效应.方法 分别将SKOV3/siRNA及对照组SKOV3种植NOD-SCID小鼠皮下,监测两组瘤体积,3个月后处死NOD-SCID小鼠,称瘤质量,并采用RT-PCR方法鉴定抑制Her-2表达的效果.结果 建立的抑制Her-2基因表达的SKOV3细胞株(SKOV3/siRNA)成瘤力下降.结论 动物实验证实RNAi沉默Her-2基因可影响卵巢癌的成瘤力,RNAi 技术有可能成为治疗卵巢癌的新途径.
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HER-2基因过表达的乳腺癌病人内分泌治疗探讨
目的 评价绝经后Her-2基因过表达的晚期乳腺癌病人的内分泌治疗效果.方法 通过对我院于2005年～2006年间收治的15例乳腺癌病人进行芳香化酶药物治疗分析.结果 有效率为26.7%(4/15),临床获益率为53.3%(8/15).结论 Her-2基因过表达的病人即便是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)均阴性或不明也不应放弃内分泌治疗.
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HER-2的变化在结肠癌形成中的研究新进展
结肠癌在全球发病率居第3位,死亡率居第4位.据WHO估计[1],每年新发约94.5万例,死亡49.2万例.发达国家较为常见,个体终身发病率5％.近30年由于在诊疗方面取得的进展,发病率和死亡率处于下降的趋势.HER-2是结肠癌发生发展中多种癌相关基因之一,但在结肠癌中HER-2的表达及其意义,尚存在争议[2,3].本文综述了近年来这方面研究新进展.·42·
