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消癥止痛凝胶膏剂经皮渗透性研究
目的:考察消癥止痛方凝胶膏剂大鼠的透皮行为.方法:以延胡索乙素为指标,采用改良Franz扩散池法进行实验,HPLC测定样品的含量.结果:24 h累积经皮渗透率和速率分别为20.20％,0.744 l μg·cm-2·h-1.结论:消瘾止痛方凝胶膏剂大鼠的经皮渗透行为符合零级动力学模型且离散度较小,经皮渗透行为较为理想.
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延胡索甲素和乙素的人源肠内菌丛生物转化及在人源Caco-2细胞单层模型的吸收转运
目的:研究延胡索甲素(d-corydaline,CDL)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)的人源肠内菌丛生物转化,在入源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞单层模型的吸收转运.方法:应用人源肠内菌丛在厌氧、37℃条件下分别与CDL和THP共温孵培养；利用人源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞单层模型测试CDL和THP从绒毛面(AP端)到基底面(BL端)、BL端到AP端双向的转运过程.计算转运参数和表观渗透系数(Papp),并与吸收良好的阳性对照药普萘洛尔和吸收不良的阿替洛尔进行比较.应用高效液相色谱法对CDL和THP进行分析.结果:CDL和THP在人源肠内菌丛温孵体系没有发生生物转化.它们与普萘洛尔在Caco-2细胞单层模型双向转运的Papp皆在1×10-5cm·s-1数量级；在0～ 180 min,转运效率与转运时间呈正相关.结论:CDL和THP在人源肠内菌丛温孵体系中稳定；在Caco-2细胞单层模型的转运机制可能为被动扩散.
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加味佛手散及其配伍对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响
考察加味佛手散及其不同药物组合对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响.大鼠灌胃给药4周后处死,制备肝微粒体,采用肝微粒体体外孵育“鸡尾酒”法,HPLC-MS/MS法测定代谢产物,考察各受试组肝脏P450酶活性,HE染色观察用药前后肝组织病理变化.与对照组相比,加味佛手散组CYP1A2,CYP3A4的酶活性显著升高(P＜0.05);阿魏酸+川芎嗪组、川芎嗪+延胡索乙素组CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4的酶活性显著升高(P＜0.05);川芎嗪组CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1的酶活性显著升高(P＜0.05);阿魏酸组CYP3A4的酶活性显著降低(P＜0.05).用药后阿魏酸和川芎嗪组肝细胞形态正常,延胡索乙素组肝小叶界限不清,肝细胞排列紊乱,边缘模糊,细胞核大小不均,炎细胞浸润.阿魏酸+延胡索乙素、川芎嗪+延胡索乙素、加味佛手散组有炎细胞浸润,但病理变化程度明显较延胡索乙素组轻微,其中加味佛手散组轻.研究结果表明加味佛手散对大鼠肝脏的CYP1A2,CYP3A4的酶活性具有诱导作用,川芎嗪可能是加味佛手散对CYP1A2产生诱导作用的效应物质.配伍阿魏酸、川芎嗪后可降低延胡索乙素对大鼠肝脏的毒性作用.
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延胡索乙素对大鼠慢性压迫背根节神经元自发放电的影响
目的 观察延胡索乙素(1-THP)对大鼠慢性压迫背根节神经元A类纤维自发放电的影响.方法 采用单纤维记录大鼠慢性压迫背根节神经元自发放电的方法,观察1-THP对自发放电的影响,以及浓度-效应关系.结果 实验中记录到单纤维A类神经元自发放电84根.在A类神经元自发放电中有25根自发放电为周期节律,59根为非周期节律.1-THP(100 μmol/L)分别引起16.0%(4/25)的周期节律放电神经元和67.8%(40/59)非周期节律放电神经元放电减少(P＜0.01,1-THP干预前后配对t检验).1-THP对受损背根节(DRG)神经元自发放电的抑制作用具有剂量依赖关系,随着浓度的增大抑制神经元自发放电的时间越快,自发放电恢复所需的时间也越长.其中有57.1%(24/42)的DRG神经元自发放电在洗脱后20 min内可以恢复,42.8%(18/42)的DRG神经元自发放电在洗脱后经过3 h始终没有恢复.结论 1-THP对大鼠慢性压迫背根节神经元A类纤维的自发放电有抑制作用.
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丹酚酸B和延胡索乙素对大鼠心室肌细胞L-型钙通道的影响
目的 观察单独及联合使用丹酚酸B和延胡索乙素对大鼠心室肌细胞L-型钙通道的影响.方法 采用急性酶解分离法获得大鼠的单个心肌细胞,使用全细胞膜片钳技术记录钙通道电流.观察给药前后钙通道电流峰值(钙电流活化后峰值点与完全失活后电流轨迹的垂直距离)的变化.结果 单独使用丹酚酸B(1,10,100 μmol/L)对钙电流峰值的抑制率分别为:(25.3±16.4)％(n=4),(44.6±24.0)％(n=6),(86.0±20.4)％(n=4).单独使用延胡索乙素(10,30,100 μmol/L)对钙电流峰值的抑制率分别为:(22.2±6.4)％(n=5),(27.4±1.6)％(n=3),(51.0±23.0)％(n=9)；联合使用丹酚酸B(1μmoL/L)和延胡索乙素(10 μmol/L)对钙通道电流峰值的抑制作用强于单独使用丹酚酸B(1 μmol/L)或延胡索乙素(10μmoL/L),差异有统计学意义(P＜0.05)；盐酸阿托品(14 mmoL/L)能够逆转延胡索乙素对L-型钙通道的抑制作用,而加强丹酚酸B的抑制作用.结论 丹酚酸B和延胡索乙素对大鼠心室肌细胞L-型钙通道均有抑制作用,两者之间能够产生协同效应,并且这两种有效成分调控L-型钙通道的作用机制不同.
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颅痛定治疗预激综合征所合并的快速室上性心律失常
颅痛定原属镇痛类药物,化学名为左旋四氢巴马汀(L-THP),是从中药延胡索提取出来的延胡索乙素的左旋体,临床上主要用于缓解各种疼痛和治疗失眠.近年来的研究发现颅痛定具有多重效应[1～3],我们自1993年以来采用颅痛定治疗14例WPW患者所合并的24例次快速室上性心律失常,取得了满意的效果,现将结果报告如下.
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延胡索乙素分别与URB597和URB602联合应用对CCI大鼠镇痛作用的研究
目的:观察延胡索乙素(levo-tetrahydropalmatine,L-THP)分别与脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)、单酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MAGL)特异性抑制剂URB597、URB602分别联合应用对坐骨神经慢性压迫损伤(chronic constriction injury,CCI)所致大鼠神经病理性疼痛的影响.方法:成年健康雄性Wistar大鼠30只,体重180～220 g,随机分为5组(n=6):假手术组、CCI组、延胡索乙素CCI组、延胡索乙素URB597 CCI组、延胡索乙素URB602 CCI组.假手术组仅暴露坐骨神经但不结扎,其余组均暴露并结扎坐骨神经.术毕即刻,延胡索乙素CCI组、延胡索乙素URB597 CCI组和延胡索乙素URB602 CCI组腹腔注射延胡索乙素40 mg/(kg·d),连续14 d;假手术组和CCI组给予等量生理盐水.术后11d开始,延胡索乙素URB597 CCI组、延胡索乙素URB602 CCI组手术切口局部分别注射URB597、URB602 0.3 mg/(kg·d),连续4d,假手术组、CCI组、延胡索乙素CCI组注射等量生理盐水.于术前1d、术后3d、7d、11d、12d、13d、14d测试各组大鼠机械痛阈(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热痛阈(thermal withdrawal latency,TWL).结果:与术前和假手术组比较,CCI组、延胡索乙素CCI组、延胡索乙素URB597 CCI组和延胡索乙素URB602 CCI组大鼠,术后3d开始各时间点机械痛阈和热痛阈显著降低(P＜0.05);与CCI组比较,延胡索乙素CCI组、延胡索乙素URB597 CCI组和延胡索乙素URB602 CCI组大鼠术后3d、7d、11d、12d、13d、14d机械痛阈和热痛阈显著提高(P＜0.05);与延胡索乙素CCI组比较,延胡索乙素URB597 CCI组、延胡索乙素URB602 CCI组大鼠,术后11d、12d、13d、14 d机械痛阈和热痛阈明显提高(P＜0.05);与延胡索乙素URB597 CCI组比较,延胡索乙素URB602 CCI组大鼠各时间点机械痛阈和热痛阈无显著性差异(P＞0.05).结论:在CCI大鼠模型中,延胡索乙素可以产生良好的镇痛作用,当分别与URB597、URB602合用时可以增强其镇痛作用.
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高效液相色谱法检测香药胃安片中延胡索乙素的含量
目的 建立高效液相色谱法测定延胡索乙素含量的方法.方法 采用岛津Lc-10AT型色谱仪;流动相:甲醇-水-磷酸盐缓冲液-SDS(60∶40∶1.8∶0.3);流速:1.0ml/min;检测波长:280nm.结果 延胡索乙素在0.05mg/ml～0.5mg/ml范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.9995);平均回收率为98.4%,RSD为0.6%.结论 本方法简便、准确、重现性好,可用于延胡索乙素样品的质量控制.
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延胡索乙素对放射所致血管内皮细胞损伤的保护作用
目的:探讨延胡索乙素(THP)对放射所致血管内皮细胞损伤的保护作用及其机制.方法:以THP预处理人血管内皮细胞株EA.hy926后,以10 Gy γ射线照射,建立放射性细胞损伤模型.光镜及电镜观察细胞形态改变,流式细胞仪检测细胞凋亡率,分光光度计检测细胞照射前后乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)的含量变化,流式细胞仪检测细胞内活性氧(ROS)生成,蛋白质印迹法检测细胞色素C蛋白表达,酶标仪检测Caspase-3的活性变化.结果:细胞经照射后,细胞形态及超微结构改变均显示典型的凋亡改变,而THP预处理组的细胞凋亡改变明显轻于其他实验组.流式检测结果示,单纯照射组血管内皮细胞凋亡率为(75.35±7.55)%,而THP+R处理组明显降低,低达(32.05±4.15)%,P＜0.01;单纯照射组血管内皮细胞脂质氧化损伤指标LDH、MDA明显升高,而低中高剂量的THP+R处理组明显降低,P＜0.01.单纯照射组血管内皮细胞内的ROS含量及Caspase-3的活性亦明显升高,而THP+R组细胞内的ROS含量及Caspase-3的活性明显降低,P＜0.01.同时,THP+R组细胞内细胞色素C蛋白表达均显著低于单纯照射组,P＜0.05.结论:THP可能通过抑制放射诱导ROS生成,抑制细胞色素C蛋白、Caspase-3激酶激活,抑制细胞内脂质氧化损伤等作用,防治放射所致的内皮细胞损伤,这可能为预防或减轻放射治疗所致的肺损伤提供一些新思路.
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克心痛滴丸中川芎与延胡索的提取工艺
目的：优选川芎与延胡索的提取方法和佳工艺条件。方法考察不同提取条件对阿魏酸、延胡索乙素含量的影响；采用正交实验设计进行提取工艺条件优选。结果川芎采用12倍量75%乙醇提取3.5 h 即可。pH 为3的川芎提取液以5 ml/min 的流速上 DM-130大孔树脂柱，用80%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥。延胡索采用22倍量 pH 4的酸水提取3 h。结论该工艺提取率高，合理，可行。
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延胡索醇回流法与超声法提取工艺比较研究
目的 探讨延胡索药粉超声波提取的可行性,为工业化生产提供依据.方法 以延胡索乙素为评价指标,首先采用正交设计试验法筛选延胡索药粉超声波提取与醇回流提取各自的优工艺条件,再用配对t检验法分析实验数据.结果 延胡索醇超声提取优工艺参数为:延胡索药粉加入50％乙醇浸泡30 min,50％乙醇体积为药材量的6倍,超声时间1.0h.延胡索醇回流提取优工艺参数为:延胡索药粉加入50％乙醇浸泡30 min,50％乙醇体积为药材量的10倍,水浴回流时间1.0h.延胡索药粉醇回流与超声提取差别有统计意义,回流提取优于超声提取.结论 延胡索采用回流提取为佳,按优工艺条件提取,延胡索乙素含量高.
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HPLC法测定夏天无中原阿片碱延胡索乙素和巴马亭
目的 建立测定夏天无药材中的原阿片碱,延胡索乙素和巴马亭的HPLG方法.方法 采用反相高效液相色谱法测定夏天无药材中原阿片碱、延胡索乙素、巴马亭的含量.应用Diamonsil C18 色谱柱,流动相为乙腈-0.2%冰醋酸(21:79,三乙胺调节pH4.5),检测波长282 nm.结果 3种生物碱的线性范围分别为1.896～75.84、1.97-78.8、1.346-67.32 μm·mL-1;平均回收率分别为101.29%、100.77%、100.54%,RSD均<1.5%.结论 反相高效液相色谱法专属性强,操作简单,结果准确,重复性好,可用于夏天无药材中的多种生物碱的的同时测定.
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高效液相色谱法测定良参胃安片中延胡索乙素的含量
目的建立以高效液相色谱法测定良参胃安片中延胡索乙素含量的方法.方法以甲醇-水-磷酸盐缓冲液-SDS(60∶40∶1.8∶0.3)为流动相,于280nm波长处,以外标法测定.结果延胡索乙素在0.06～1.20μg范围内,浓度与峰面积线性关系良好(r=0.999 8).平均回收率为96.7%,RSD为1.22%.结论本方法灵敏、准确、简便.
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延胡索乙素的制备工艺及药理作用研究进展
延胡索乙素广泛存在于天然植物元胡(延胡索)、千金藤、黄叶地不容、黄藤、夏天无等.提取纯化工艺有:有机溶剂提取酸碱处理萃取法,有机溶剂提取酸碱处理柱层析分离法,超临界二氧化碳萃取法,大孔树脂吸附法,阳离子树脂交换法,有机溶剂提取结晶法.半合成主要是还原法.其主要特点是利用生物碱的酸溶碱沉的性质,然后萃取出总碱再柱层析分离得到产品.延胡索乙素的药理作用主要有:镇痛麻醉作用;抗心律失常、降血压、对心肌保护作用;对脑缺血再灌注损伤的保护作用;对血小板聚集性的抑制作用;抗溃疡病,抑制胃酸分泌;抗肿瘤作用;对成瘾药物的戒断作用等.关于其药理作用还需继续加强研究.
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白芷提取物与延胡索总碱配伍对延胡索乙素在大鼠体内药代动力学的影响
建立一种快速灵敏的大鼠体内延胡索乙素(tetrahydropalmatine,TET)血药浓度的HPLC-FLD检测方法;并研究白芷香豆素(coumarin,Cou)和挥发油(volatile oil,VO)两种提取物与延胡索总碱(TA)配伍对TET在大鼠体内药代动力学的影响.血浆经正己烷-异丙醇(95:5)沉淀蛋白,HPLC-FLD检测,结果血浆中TET的线性范围为2.096～167.68μg·L-1;定量限2.096 μg·L-1;方法准确度94.0%～100.0%,提取回收率72.0%～81.5%,日内日间精密度均小于7.0%;大鼠灌胃TA、TA-VO、TA-Cou、TA-VO-Cou后,TET在大鼠体内药代动力学行为均为二室开放模型,与TA组相比,配伍VO或(和)Cou后TET的AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t、MRT0-∞等药代动力学参数有显著差异.建立的大鼠血浆中TET的测定方法具有灵敏、准确、专属性强等特点;Cou、VO与TA配伍,能显著延长TET在大鼠体内滞留时间,减缓体内的消除,提高其生物利用度.
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加味佛手散胶囊对大鼠和人肝微粒体CYP450酶活性的抑制作用
考察加味佛手散胶囊及其组分对大鼠和人肝微粒体CYP1 A2、CYP2C9、CYP2D6(大鼠2D2)、CYP2E1及CYP3A4(大鼠3A1/2)亚酶活性的抑制作用.采用肝微粒体体外孵育“鸡尾酒”法,设阴性对照组、阳性抑制剂对照组、阿魏酸组、川芎嗪组、延胡索乙素组和加味佛手散胶囊组.利用LC-MS/MS法测定代谢产物生成量,计算得到IC50,评价加味佛手散胶囊及其组分对大鼠和人肝微粒体5种CYP450酶的抑制活性.阿魏酸和川芎嗪对大鼠和人肝微粒体5种CYP450的IC50未测出.延胡索乙素抑制大鼠肝微粒体CYP3A1/2和人肝微粒体CYP2D6的IC50分别为7.46和9.24 μmol·L-1.加味佛手散胶囊抑制大鼠肝微粒体CYP2D2、CYP2E1、CYP3A1/2的IC50分别为241.3、369.8和293.0 mgL-1,抑制人肝微粒体CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的IC50分别为123.9、189.9和171.3 rng·L-1.提示阿魏酸和川芎嗪对大鼠和人肝5种CYP450产生酶抑制的可能性很小;延胡索乙素是大鼠肝CYP3A1/2,人肝CYP2D6酶活性的中等强度抑制剂;加味佛手散胶囊对大鼠和人肝CYP2D、CYP2E1、CYP3A酶活性可能有体外抑制作用.加味佛手散胶囊与其他经CYP2D、CYP2E1、CYP3A酶代谢的药物共用时,可能使该药作用效果增强,作用时间延长,联合用药时应适当减少用药剂量.
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LC-MS/MS法测定大鼠口服延胡索提取物后延胡索乙素和脱氢紫堇碱的药代动力学
建立检测大鼠血浆中延胡索乙素和脱氢紫堇碱分析方法,并应用有机溶剂沉淀法提取含药血浆中的生物碱类成分,色谱采用SB-C18反相柱,流动相为乙腈-乙酸铵(0.1%乙酸)梯度洗脱,质谱采用多反应监测(MRM)方式进行正离子检测,用于定量分析的例子对分别为m/z 356.2→m/z 191.9(延胡索乙素)和m/z 366.2→m/z 350.2(脱氢紫堇碱).测定血浆中这两种成分的线性范围均为1.0～1 000 ng·mL-1,定量下限为1.0 ng·mL-1,相关系数分别为0.994和0.992,延胡索乙素的回收率为71.71%～91.59%,脱氢紫堇碱的回收率为83.27%～103.15%,方法的精密度、准确度和稳定性均符合要求.结果显示,该法选择性强、灵敏度高、操作简便,适用于血浆延胡索乙素和脱氢紫堇碱的药代动力学研究.
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大鼠肠道对左旋延胡索乙素及其消旋体的吸收差异研究
考察延胡索乙素(THP)的吸收机制,并研究其消旋体与左旋延胡索乙素(l-THP)在大鼠肠道的吸收差异.应用单向灌流模型,采用HPLC法测定THP及l-THP在灌流液中的浓度变化.灌流液中THP质量浓度为8,16,32 μg·mL-1时,THP吸收速率常数和有效吸收系数均无统计差异(P＞0.05),各肠段的吸收速率常数和有效吸收系数也无统计差异(P＞0.05); l-THP和THP在大鼠肠道吸收存在显著性差异(P＜0.05); 在肠道灌流液中加入P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米后,THP吸收显著增加,而l-THP吸收几乎不变.THP在肠黏膜的转运为被动扩散过程,无特殊吸收窗口;THP消旋体与l-THP的吸收差异可能与P-gp与右旋THP的选择性结合有关.
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延胡索饮片非水毛细管电泳指纹图谱的研究
目的:建立延胡索饮片非水毛细管电泳(NACE)指纹图谱分析方法,评价不同批次延胡索饮片的质量.方法:选择非水毛细管电泳分离模式,以40 mmol· L-1乙酸钠-60 mmol· L-1乙酸铵-无水甲醇缓冲液(pH 6.0)为运行缓冲液,分离电压为25 kV,检测波长270 nm,以延胡索乙素为参照物(IS),测定其指纹图谱,并作模糊聚类法分析和相似度评价.结果:初步建立了以7个共有峰为特征指纹信息的NACE指纹图谱；发现少数批次延胡索饮片的指纹图谱有一定差异,生品与其炮制品的指纹谱中共有峰相对峰面积差异显著.结论:方法准确可靠,重现性好,可作为延胡索饮片质量评价的依据.
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加味佛手散主要成分同步缓释滴丸的处方筛选与性质表征
目的:研究实现加味佛手散3种主要成分同步缓释的滴丸处方,探索药物性质和辅料对同步释药的影响和滴丸的缓释机制.方法:采用熔融法制备滴丸,比较不同类型的基质对阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3种组分体外释放的影响,探讨同步释药机制.结果:不同基质对体外释放的影响与药物溶解度、酸碱性有明显关系.优化的滴丸在模拟胃肠道环境下,阿魏酸与川芎嗪、阿魏酸与延胡索乙素、川芎嗪与延胡索乙素的f2值分别为53.37,56.17和57.85.药物以非晶型态分散在载体中,载体与药物组分间无化学作用,释药机制为骨架孔道形成-药物溶解-药物扩散.结论:基于固体分散技术的缓释滴丸可实现加味佛手散3种主要成分的体外同步缓释,药物溶解性对缓释辅料选择有重要影响.
