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桂枝茯苓系列品种的质量一致性研究思路
本研究目的在于建立评价桂枝茯苓系列品种质量一致性的研究思路。通过分析现行桂枝茯苓系列品种质量控制模式的局限性，探讨利用薄层色谱法，含量测定以及中药指纹图谱技术等方法，研究桂枝茯苓系列品种质量一致性的实验步骤，提出建立适用于评价桂枝茯苓系列品种质量一致性的研究方案。
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HPLC指纹法评价白芷饮片质量的一致性
目的：对全国市售白芷饮片进行质量一致性的评价。方法采用高效液相色谱法(HPLC)测定12份不同地区的市售饮片、1份硫磺熏蒸药材和1份自然晾干药材的指纹图谱；测定饮片中欧前胡素和异欧前胡素的含量。HPLC条件为：C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)；流动相为乙腈-水,梯度洗脱,流速1.0 mL/min；柱温35℃；检测波长选择210～800 nm范围的大绘图。通过相似度计算方法进行分析比较。结果建立了白芷饮片的HPLC指纹图谱分析方法,确定了12个共有特征峰。市售饮片的相似度为0.840～0.973；与硫磺熏蒸药材相比,指纹图谱的相似度为0.672～0.908；与自然晾干药材相比,指纹图谱的相似度为0.536～0.684。市售饮片中欧前胡素和异欧前胡素的含量范围分别为0.035%～0.140%和0.028%～0.069%。结论不同地区的市售白芷饮片具有质量一致性,推测饮片均为硫磺熏蒸品。
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清开灵注射液生产过程性能指数研究
为科学评价中药产品质量可靠性和批间一致性,该文以清开灵注射液为研究对象,收集一定时期内清开灵注射液产品质量指标历史数据,将过程性能指数Pp和Ppk应用于中药生产过程能力分析,并采用Bootstrap抽样方法计算过程性能指数置信区间.结果Ppk的估计值和置信区间宽度均低于Pp,表明Ppk用于过程性能分析时灵敏度更高.在考察的生产周期内,以黄芩苷、胆酸、栀子苷和总氮浓度为指标计算的Ppk分别为1.122,2.055,1.564,0.891,即胆酸的过程能力高,其次为栀子苷和黄芩苷,总氮过程能力较低,提示应加强总氮相关工艺质量管理和控制水平.过程性能分析法可对中药生产过程能力和产品质量一致性进行量化研究,可作为生产过程运行质量的控制手段.
关键词： 清开灵注射液 质量一致性 过程性能指数 置信区间 Bootstrap抽样 -
质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅳ):原料质量波动的影响及控制
原料质量变异影响产品质量一致性和临床疗效.该文以银杏叶 片高速剪切湿法制粒工艺(HSWG)为研究对象,收集不同厂家和批次的银杏叶提取物和辅料微晶纤 维素,模拟原料波动.实时记录湿法制粒过程扭矩,分析湿软材黏着力.结合物理指纹图谱,考察 原料粉末物理质量变异对颗粒中间体粉体学性质的影响.根据湿法制粒Regime map理论,通过无量 纲参数计算,判断银杏叶片HSWG中颗粒的润湿与成核处于机械分散区,颗粒收率和颗粒粒径分布曲 线表明该区域过程输出的不稳定性.采用正交偏小二乘(OPLS)法建立18批原料粉末粉体学性质 和和银杏叶颗粒中值粒径(D50)的关联模型,以变量投影重要性(VIP)筛选原料关键 物料属性(CMAs).结果表明原料粉末吸湿性、休止角、豪斯纳比、卡尔指数、D10、干燥失重影响颗粒粒度.进一步将银杏叶颗粒压制成片,并测定片剂抗张强度,发现原料质量波动 未导致片剂机械强度的降低,银杏叶颗粒关键质量属性设计空间和过程设计空间稳健可靠,可有效 应对原料质量波动.
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论中药质量源于设计
药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产 过程,优化提高于生命周期.该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和 质量改进详细解读了制药QbD实施方略.在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出 中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的 系统观和整体观.在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问 题空间和解决方案空间.全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设 计整合功能.提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药 产品质量一致性和工艺系统可靠性.全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进.实施 QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障.
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中药提取物粉末物理指纹谱研究及应用
中药口服固体制剂原辅料的物理性质与产品质量密切相关.该文借鉴中药化学指纹图谱的概念,提出构建中药提取物粉末物理指纹谱的方法,物理指纹谱由5个一级指标(堆积性、均一性、流动性、可压性和稳定性)和12个二级指标(松密度、振实密度、粒径＜ 50 μm百分比、相对均齐度指数、豪斯纳比、休止角、粉末流动时间、颗粒间孔隙率、卡尔指数、内聚力指数、干燥失重、吸湿性)构成,并以雷达图定量直观展示.以三七总皂苷(PNS)提取物为例,介绍了物理指纹谱在不同来源或不同批次提取物粉末质量一致性评价中的应用,通过对12个二级指标的集成,构建参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数,用于预测PNS提取物粉末及其与常用药用辅料构成的制剂处方的压缩特性,为中药粉末质量评价和中药固体制剂处方开发及工艺控制提供新的思路.
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仿制药注射剂处方工艺研究中的相关技术要求
仿制药目前在我国研发药品总量中占主导地位,与新药一起为公众健康用药提供了有力的保障.仿制注射剂作为很重要的一类仿制药,基于给药途径而对其质量提出更高要求.文中结合"质量一致性"原则,对现阶段仿制注射剂在处方工艺研究中需要关注的几个技术要求进行了归纳与分析,以期促进仿制药评价体系的不断完善,提高评价水平;也引导药品研发者有的放矢,提高研发效率.
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基于QbD理念的黄槐片制备工艺及物理指纹图谱研究
目的 基于质量源于设计(QbD)理念对黄槐片进行成型工艺研究,并对颗粒进行质量控制.方法 以黄槐提取物为主药,采用湿法制粒压片,通过单因素实验筛选辅料,考察片的成型率、片质量差异、硬度、脆碎度和崩解时限,从而确定黄槐片的佳处方及制备工艺.采用物理指纹图谱法对黄槐颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由9个指标(相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角)构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性并对其可压缩性进行分析.结果 黄槐片的佳处方为黄槐颗粒0.25 g,7％交联羧甲纤维素钠、2％滑石粉,混匀.佳工艺条件为16目筛制粒,60 ℃干燥1 h,18目筛整粒.5批黄槐颗粒物理指纹图谱相似度均高于0.983,5批颗粒参数指数均大于0.4,参数轮廓指数在4.82～5.70,良好可压性指数在4.44～5.25.结论 建立的黄槐片制备工艺、处方及中间体颗粒物理质量标准科学合理,工艺稳定可行,为中药复方制剂的研发提供新的思路.
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热毒宁注射液金银花提取浓缩工段过程性能指数研究
目的 以热毒宁注射液的金银花提取浓缩工段为研究对象,使用过程性能指数(PPI)评价金银花提取浓缩中间体质量的可靠性和批间质量一致性.方法 收集一定时间内热毒宁注射液金银花提取浓缩工段中间体质量控制指标(新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酰奎宁酸质量分数和固含量)的历史数据,使用PPI PPK对其评价,并结合Bootstrap算法计算PPI的置信区间.结果 新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酰奎宁酸质量分数和固含量的PPK分别为1.1156、1.111 2、1.1179、1.110 9和1.560 0,固含量的过程生产能力高,几种酚酸的能力次之,但均满足工段生产的要求,表明该工段中间体的可靠性和批间质量一致性较好;各个质量控制指标95％置信区间的下限分别为1.068 3、1.049 6、1.066 7、1.052 1、1.495 2,均大于1.000 0,说明分析结果较为可靠.结论 该方法可用于热毒宁注射液金银花提取浓缩工段生产能力评价和质量一致性的量化研究,为后续建立质量放行标准和工艺参数放行标准提供判断的依据.
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基于微量量热法的连花清瘟胶囊质量一致性评价方法的建立
目的 考察连花清瘟胶囊(LQC)对绿脓杆菌Pseudomonas aeruginosa生长代谢的影响,建立评价LQC质量一致性的新方法.方法 采用微量量热法测定不同质量浓度LQC对绿脓杆菌的生长代谢的影响,得到热谱曲线及相应的热动力学参数,如生长峰达峰时间(T)、生长期发热量(Q)、生长期大发热功率(P)、生长期生长速率常数(k)等.以LQC质量浓度(C)为横坐标,T、P、Q、七为纵坐标进行回归分析,根据相关系数优选佳参数,计算抑菌有效率(antibacterial effective rate,E).以E作为评价LQC抗菌活性指标,分别检测11个批次市售LQC以及经特殊处理后的LQC样品对绿脓杆菌生长代谢的影响.结果 LQC质量浓度在10.00～47.68 mg/mL时对绿脓杆菌生长代谢具有明显的抑制作用,且具有质量浓度依赖性.通过回归分析得出的4个热动力学参数中,相关性好的参数为T,r=0.990,其变化可以直观评价LQC对绿脓杆菌生长代谢的影响,且该参数稳定性较好,故选择指数生长期的T计算E.结果表明不同批次LQC样品E无明显差异,样品放于潮湿或高温环境中其E发生明显变化.结论 该方法具有灵敏度高、重现性好的特点,可以区分不同质量LQC的抗菌生物活性,为LQC质量的一致性评价提供了一种参考方法,并为其他大复方中药制剂质量评价提供了参考依据和方法学借鉴.
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从源头探讨中药国际化之路
中药源植物的天然变异性以及其活性成分以混合物形式存在导致其质量一致性与化学合成或高度纯化的产品相比更为复杂.美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药物管理局(EMA)在其多个行业指南中反复强调将对植物原料药和植物制剂的控制延伸到对植物药材的控制是保证药品质量一致性的重要手段.尝试从另一个角度,即结合中国、欧盟和世界卫生组织对药材生产质量管理规范的要求以及FDA至今批准的唯一一个植物处方药Veregen(@)的植物学审评案例探讨中药材质量控制手段.
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注射用硼替佐米仿制药与原研药质量一致性评价
目的 考察注射用硼替佐米仿制药(齐普乐)与原研药(万珂)的质量是否具有一致性.方法 采用已建立的质量标准对注射用硼替佐米仿制药与原研药进行性质鉴别、杂质检查、含量测定等多方面质量指标的对比研究.结果 注射用硼替佐米仿制药与原研药质量对比研究结果显示:二者各项检测指标均无显著性差异.结论 实验结果显示,注射用硼替佐米仿制药与原研药的质量具有一致性.
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基于前景理论对药品一致性经济风险的评价
目的 应用前景理论针对药品质量一致性经济风险进行评价研究.方法 首先对药品一致性经济风险的评价问题进行描述,然后基于前景理论的思想,计算制药企业仿制药研发项目不同市场情景的综合价值,即定量化描述针对不同市场情景的市场需求、预期收益的决策者综合心理感知;计算不同市场情景的情景概率权重,即定量化描述针对不同情景出现的可能性的决策者心理感知;后依据市场情景综合价值、情景的概率权重、研发药品预期的药品一致性评分以及项目的成本投入,计算仿制药项目的综合前景值.结果 根据不同仿制药研发项目的经济风险综合前景值,可以从中选择优的仿制药研发项目.结论 本文作者提出的基于前景理论的药品一致性经济风险评价模型,能够对仿制药项目的药品质量一致性经济风险进行有效的评价,为制药企业的仿制药研发项目选择提供有效的方法.
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2013～2016年A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗质量的一致性分析
目的 分析2013～ 2016年本公司生产的A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗关键质量属性的变化趋势,评价产品质量的一致性.方法 根据《中国药典》三部(2010及2015版)规定的方法对2013 ～ 2016年本公司生产的520批A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗的多糖含量(A群磷含量、C群多糖N-乙酰神经氨酸含量)、水分及多糖分子大小等关键质量指标进行检测,应用Minitab数据分析软件对产品关键质量指标的检测结果进行I-MR控制图趋势比较分析、方差分析及工艺能力指数分析.结果 2013 ～ 2016年A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗的A群磷含量、C群多糖N-乙酰神经氨酸含量、水分及多糖分子大小的检测结果均在国家标准范围内,整体处于稳定状态.结论 A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗生产工艺稳定,产品质量一致性良好.
关键词： A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗 质量一致性 I-MR控制图 方差分析 -
采用HPLC指纹图谱和聚类分析法探讨不同厂家批次消癌平片质量的一致性
目的 考察不同厂家批次消癌平片质量的一致性,为药品招标和临床选药提供参考.方法 采用HPLC法,以乙腈-0.4%磷酸溶液为流动相梯度洗脱,在210 nm～500 nm检测,提取320 nm下的色谱图计算整体相似度;另取共有色谱峰面积折算至每片共有峰峰面积进行聚类分析.结果 19批次样品的相似度均分布在0.80～0.99之间,所检样品可聚为4类:Ⅰ类,S1~13,为A、B、C厂家的样品;Ⅱ类,S15、16、19,为E、F、H厂家的样品;Ⅲ类,S17、18,为G厂家的样品;Ⅳ类,S14,为D厂家的样品.结论 19批次样品的质量较为一致,各样品中10个共有成分的含有量与生产厂家呈较好相关性,提示本研究方法和思路可用于评价不同厂家中成药质量的一致性.
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加快仿制药一致性评价步伐,推进医药产业供给侧结构性改革
中国是全球第二大医药市场,根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)提供的统计数字,至2015年我国共有制药企业5 065家,医药工业总产值2.8万亿元,已有的药品批准文号总数高达18.9万个,其中95％以上为仿制药,其市场规模高达5 000亿元.但是由于以往批准上市的药品并未进行严格的质量疗效一致性评价,部分药物的研发与临床研究等环节存在一定问题,导致有些仿制药在疗效上与原研药有差距,影响了药物使用的安全性和有效性.2012年1月20日,国务院下发的《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》中指出将工作重心放在提高药品标准和药品质量上,将开展仿制药质量一致性评价列入工作要点.2015年8月,国务院正式印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中,大力推进仿制药质量一致性评价工作更是其中一项非常重要的内容.2015年11月18日,CFDA发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》的公告,再次强调了开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性.2016年3月3 1日,CFDA又发布《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的有关事项(征求意见稿)》的公告,对一致性评价的内容进行了说明.
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酒石酸美托洛尔片仿制与原研的溶出度比较
目的：对酒石酸美托洛尔片国产仿制药与原研药进行体外溶出度比较，为质量一致性评价提供依据。方法参照中国药典2010版二部酒石酸美托洛尔片的质量标准，选取50mg规格样品，采用4种不同的溶出介质对国内8家企业生产的仿制药和原研药进行体外溶出行为考察，并采用差异因子f1法、相似因子f2法和直接比较法来评价仿制药与原研药溶出行为的一致性。结果8家仿制药溶出行为参差不齐，按直接比较法只有1家仿制药在四种溶出介质中的溶出曲线均与原研药一致，只在两种或一种溶出介质中的溶出曲线与原研药一致的情况较多。结论国内企业生产的酒石酸美托洛尔片仿制药与原研药存在体外溶出行为不一致性，处方、制剂工艺、辅料的选用方面需要进一步研究，以达到仿制药与原研药体外溶出行为一致性和质量一致性。同时，要结合生物等效性试验，对该品种的国产仿制药和原研药的一致性作出综合的评价。
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市售黄芪饮片质量一致性的高效液相指纹图谱法评价
目的 比较全国不同地区市售黄芪饮片的质量一致性,为其质量评价提供参考.方法 采用HPLC指纹图谱法测定不同地区的26份市售黄芪饮片和对照药材的指纹图谱,色谱条件为:Angilent TC-C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱;流动相为乙腈-0.05％磷酸水溶液;流速为1.0 ml/min;检测波长为203 nm.通过系统聚类分析、相似度计算等方法对结果进行分析比较.结果 建立了黄芪饮片的HPLC指纹图谱分析方法;确定了25个共有特征峰;26份市售黄芪饮片被聚为两类,其相似度为0.731 ～0.975;26份市售黄芪饮片与对照药材蒙古黄芪指纹图谱的相似度结果为0.389～0.827,而与对照药材膜荚黄芪指纹图谱的相似度结果为0.195～0.425.结论 不同地区的市售黄芪饮片的质量一致性欠佳,大多数饮片与蒙古黄芪比较一致.
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注射用丙戊酸钠的质量一致性评价
目的 考察仿制药注射用丙戊酸钠(比清)与原研药注射用丙戊酸钠(德巴金)的质量是否一致.方法 采用建立的质量标准(草案),对多批仿制药与原研药的各项质量指标、配伍稳定性及样品稳定性进行全面的对比研究.结果 仿制药与原研药的质量对比研究显示:两者各项检测指标均无明显差异.结论 以上结果初步说明比清与德巴金的质量具有一致性.
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中药质量一致性评价探讨
旨在探讨中药质量一致性评价问题,试图借鉴化学仿制药与原研药、生物类似物与原创药质量一致性评价发展现状和方法思路,结合中药自身的特殊性,总结目前在中药质量一致性评价领域具有应用潜力的技术手段,包括近红外光谱分析技术、生物活性检测方法、指纹图谱等技术手段,试图寻找合适的中药质量一致性评价方法,为保障中药的安全、有效提供借鉴与思考.
