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基因芯片在毒理基因组学中的应用
毒理基因组学是一门由毒理学与基因组学相互交融而产生的新兴学科.其目的是运用基因组资源及技术探索并研究潜在的威胁人类健康或环境质量的毒物.基因芯片是主要的基因组资源.通过基因芯片技术,可以同时检测成千上万基因的基因表达变化,获得高敏感性、可监测的基因水平的毒性标志.本文将对基因芯片的原理及基因芯片在毒理基因组学中的应用作一介绍.
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毒理基因组学及其应用
毒理基因组学是应用基因组学的理论与技术研究组织细胞特定基因的功能,用以评价或预测受试物毒性的一门技术和理论,其研究平台为DNA微阵列技术.毒理基因组学的提出及应用将毒理学推向新的理论和技术发展阶段.本文就其在毒理学中的广泛应用及其面临的挑战作一综述.
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毒理基因组学
自从人类基因组计划实现初步的目标后,很快在相关的领域产生了积极的影响.先是在环境科学领域建立了环境基因组计划(the Environmental Genome Project)[1],加速了对环境应激的基因多态性的研究[2].继而在毒理学领域启动了毒理基因组学研究计划(the Toxicogenomics Research Program)[3],将微点阵技术引入到毒理学研究中,形成了一个新的毒理学分支学科[4].
关键词： 毒理基因组学 -
斑马鱼在生态毒理学中的应用进展
斑马鱼(Zebrafish,Danio rerio)属于辐鳍亚纲(Actinopterygii)鲤形目(Cypriniformes)鲤科(Cyprinidae)短担尼鱼属(Danio),是一种小型的热带淡水硬骨鱼类,原产于印度、孟加拉国等南亚国家,成鱼体长3～5 cm,身上有斑马样条纹,故得名斑马鱼[1-2].斑马鱼适宜在25 ～ 31℃之间生长和繁殖,对水质要求不高,以中性或弱碱性水为宜.斑马鱼孵化后3个月即可达到性成熟,但一般会在5个月后进行繁殖.雌性斑马鱼一次可产200 ～400颗卵,繁殖周期为1～2周,温度适宜时,一年四季均可产卵.受精卵在24 h即可发育成型,48～72 h内即可孵化成幼鱼.斑马鱼作为继人和小鼠之后的第三大模式生物,被越来越广泛地应用于毒理学研究.本文对斑马鱼在生态毒理学研究中的应用情况进行综述并加以展望.
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代谢组学方法的建立及其在药物安全评价中的应用
代谢组学是研究机体代谢产物谱变化的一种新的系统方法,它可以广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程.体内某种生物分子或代谢物的动态变化可以作为毒性损伤的评价指标.血浆或尿液代谢物的"整体模式"或"指纹"比单一靶标具有更好的一致性和预见性.高场核磁共振(NMR)与模式识别技术的应用,使代谢组学成为现实.这种技术可以无伤害地观察动物生理状态,动态评价药物毒性效应.与毒理基因组学及蛋白质组学技术相结合,代谢组学可以从基因型到表型完整地评价药物的毒性.现就代谢组学方法的基本概念以其在药物安全性评价中的应用及其重要意义作简要概述.
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药物毒性作用机制的代谢组学研究
目的代谢组学(metabonomics)概念是英国教授Nicholson及其同事在高场核磁(NMR)分析的基础上,于1999年正式提出.它是通过分析机体生物液体和组织中代谢产物谱的变化,研究机体整体生物学状况和功能调节,其研究对象主要是生物体液,如尿液、血液等,其主要手段是核磁共振等分析技术与模式识别技术的结合.
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毒理基因组学对毒理学发展的影响
毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科,一方面探讨毒物对机体各种组织细胞、分子、特别是生物大分子作用及损害的机制,阐明毒物分子结构与其毒作用之间的关系;另一方面,也研究毒物的体内过程(吸收、分布、代谢转化、排泄)及机体防御体系对毒作用的影响.
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毒理基因组学--在基因表达水平上的环境与健康研究
毒理基因组学是在生物高通量技术手段的应用基础上发展起来的一个新的研究领域,主要在基因组水平上研究机体对环境因子的应答反应,了解基因-环境交互作用在疾病发生中的作用.本文对毒理基因组学的研究目标、研究内容及其在提高环境卫生水平和预防环境相关疾病中的作用进行综述.
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毒理基因组学及其在化合物安全性评价中的应用展望
毒理基因组学是随着人类基因组计划的实施在近两年迅猛发展起来的.本文主要介绍:毒性基因的分类和特性;毒性基因矩阵在化合物安全性评价、基因突变及基因多态性分析、动物实验结果外推、对毒作用机制的了解以及在混合物毒性评价中的应用.毒理基因组学有着巨大的应用前景,但也存在一些亟待解决的问题.
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毒理蛋白质组学
人类基因组计划的实施导致了基因组学(genomics)的诞生,而其快速推进促使了功能基因组计划的开展,使得蛋白质组学(proteomics)很快成为了一门新兴学科并得到了迅猛发展,被人们称为后基因组计划.紧接着,基于基因组学和蛋白质组学的战略和技术的边缘与交叉学科纷纷产生,毒理基因组学(toxicogenomics)和毒理蛋白质组学(toxicoprotenomics)就是在基因组计划和后基因组计划的开展中相继诞生和发展起来的,并得到了毒理学家和相关学科研究者以及各国政府的重视.
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基因组研究与预防医学
生命科学进入到后基因组时代作为21世纪生命科学发展的主要特征，几乎已成科学界的共识。人类基因组、模式生物基因组和病原微生物基因组的研究进展在世纪之交形成飞跃之势，深刻地影响着医学的发展和走向。那么，基因组研究对预防医学将会产生什么影响呢？ 1.基因组预防医学将逐渐成为主流医学。也许在21世纪晚些时候，许多人将拥有个人的基因组图（包括序列图、基因图、遗传图、转录图、基因和信息相互作用图）。医生会把基因组图所提供的全套生命信息与当时当地的环境、社会、心理状况结合起来，做出综合评估，以保障每个人做到无病时预防，有病时有针对性地、有效地治疗。基因组图信息还可用于医药咨询、社区医疗和保健、电子医疗和远程医疗，促进预防医学基因组信息产业的建立和发展。 2.环境基因组学。人的健康和疾病状态，归根结底是机体与环境相互作用的结果。机体与环境（自然环境和社会环境）相互作用的关键性靶是基因组。不论环境因素是生物的、化学的、物理的抑或精神的，总是要通过一定的作用通路与特定的基因网络发生作用，进行动态的再平衡，如果平衡被打乱，则有可能诱发不良后果。因此，环境基因组学的兴起将会给人们一个新的视角，更新人们传统的研究环境对人体作用的思维模式和工作方法。在目前，国际上已经采用DNA芯片技术进行环境基因组学的研究，并已形成热门分支学科。3.毒理基因组学。这是近2～3年来开拓出来的新领域，它以DNA微阵列为工具，以鉴定已知的和未知的毒物的作用机理为目的，对毒理学中的一些关键问题，如毒作用模式，剂量反应关系，化合物相关作用，化学混合物有害性的鉴定，人暴露剂量的推算及危险度评估等的解析将会产生重要影响。近来已有文献报道某些增塑剂、除锈剂、工业溶剂和过氧化物酶体增生剂诱导啮齿动物肝增生后，改变与生长控制有关的基因谱，对于在基因组大背景下了解毒物的作用机理提供了新的途径。
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毒理基因组学及其在中药安全性研究中的应用进展
随着组学等技术的不断发展与成熟,毒理基因组学受到业界的高度重视,并在中药安全性研究中应用日渐广泛.毒理基因组学技术可从全基因组水平考察机体暴露于毒物后的系统变化,被广泛用于毒性生物标志物发现、毒性机制及毒性预测等研究.该文简要总结了毒理基因组学的研究现状,并着重综述了其在揭示中药毒性作用机制、发现潜在毒性标志物、研究配伍毒性规律等中药安全性研究中的应用进展.
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基因组学及相关组学技术对药物毒理学的影响
随着对基因组结构和功能认识的深入和有效的分析细胞整体基因、蛋白和代谢物表达状况等技术的发展,产生了毒理学新分支"毒理基因组学".本文就基因组学技术对这一传统学科发展的影响作一概述.
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新药研发中毒理学研究方法的进展--非临床安全性评价的新工具
近年来在新药非临床安全性评价中越来越多采用新方法和新技术,以适应不同特点新药的开发和使安全性评价更具预测性.现综述国外近几年在非临床安全性评价中采用的新工具,包括生物标记物,以及毒理基因组学、毒理蛋白质组学、代谢组学和系统毒理学方面的新技术.
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专题演讲-W1毒理基因组学与蛋白质组学
Pharmacogenomics was established on the fact that certain genetic polymorphisms may cause significantly different responses among individuals exposed to a particular drug. Single nucleotide polymorphism (SNP) is the most common form of genetic polymorphism in human genome.
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预测遗传毒性与非遗传毒性致癌物分类器的建立及验证
目的 以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能.方法 原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处理24和48 h后,对差异表达基因运用基因芯片预测分析筛选出分类器.通过基因集富集分析研究分类器中基因的功能,并运用STRING数据库预测分类器中基因编码蛋白之间的相互关系.进一步运用2个额外的致癌物验证分类器的预测性能.后还通过QuantiGene Multiplex实验验证了基因芯片数据.结果 经基因芯片预测分析筛选的48 h分类器优于24 h分类器,分类器中的基因涉及p53通路、肿瘤坏死因子-α信号通路、脂肪酸代谢相关基因集、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.分类器中的基因形成致癌蛋白-蛋白相互作用关系网络图和代谢相关蛋白-蛋白相互作用网络图.经验证48h分类器对2个额外的致癌物预测可能率接近100％,QuantiGene Multiplex实验结果与芯片数据有较高的一致性.结论 成功建立了预测分类器并验证其性能.该分类器可用于分辨潜在的遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物,并对未知化合物可能的作用机制进行预测,有望成为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代方法之一.
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条件性基因敲除动物及其在毒理学研究领域的应用进展
动物实验是毒理学研究中的重要手段和核心内容.传统的基因敲除动物在胚胎致死性基因研究方面具有一定局限性.条件性基因敲除动物在克服传统基因敲除动物缺陷的情况下,为更深、更广的毒理学研究提供了重要工具.本文将从条件性基因敲除技术的原理及条件性基因敲除动物在毒理学领域中的应用进展两方面来进行综述.
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毒理学发展的新方向——系统毒理学
伴随着系统生物学和高通量分子检测技术的发展,系统毒理学渐显端倪.系统毒理学是指通过整合分子、细胞、组织等不同研究层次的高通量信息,系统研究外源性化学物和环境应激等与机体的相互作用的一门学科.该文综述了系统毒理学的诞生背景、研究策略、研究技术及其主要应用,如研究毒物作用分子机制等.尽管还有不足之处,系统毒理学的发展和应用有望对人类的环境与健康研究,如阐明污染物的健康损害机制等,产生推动作用.
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微阵列技术在毒理学研究中的应用
毒理基因组学是一门研究与环境因素所致健康危险性有关的人类基因组的新学科.这是毒理学和基因组技术结合所产生的一门新的学科分技.微阵列技术即基因芯片技术包括芯片制备、待检样品制备、探针杂交、检测和数据处理.微阵列技术在毒理学主要应用于可疑毒物的鉴定、作用机制的研究、剂量-反应关系的评价、化学混合物中交互反应的鉴定、暴露的生物标记和易感性的生物标记.例如微阵列技术已用于研究人膀胱癌的生物标记以及氯化镉、苯并(a)芘和三氯乙烯相关基因调控的指纹.还介绍了一种全自动、多用途、新型的分子生物学工作站NanoChip分子生物系统.
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基因芯片技术在金属毒理学中单核苷酸多态性研究的应用
基因芯片这一技术方法在1991年在Science杂志上被首次提出[1]，其高度并行性、高通量、微型化和自动化的特点适应了分析人类基因组计划(human genome project,HGP)所提供的海量的基因序列信息的需要.
