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腺苷及其受体与针刺镇痛的相关性研究
腺苷是中枢神经系统中重要的神经递质，通过与不同受体亚型结合，在体内发挥不同的作用。其中A1受体与腺苷在体内亲和力高，A2a受体、A3受体虽与腺苷亲和力不如A1受体，但在痛觉信息的传递和调节过程中均具有非常重要的作用。本研究从腺苷及腺苷A1、A2、A3三类受体的分布、作用及相关神经肽的关系进行探讨，为进一步探讨针刺镇痛的机制研究提供思路。
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电针对高脂饮食诱导的肥胖小鼠白色脂肪组织中腺苷受体表达的影响
目的:观察电针对高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠白色脂肪组织(WAT)中腺苷受体(AR)的影响,探讨针刺减肥的外周作用机制.方法:将40只3周龄雄性C 57 BL/6小鼠随机分为普食组(12只)和高脂组(28只),采用高脂饮食复制DIO模型.小鼠分为正常对照组(5只)、正常电针组(7只)、模型对照组(6只)、模型电针组(12只).两个电针组均电针“后三里”和“内庭”穴,每周治疗6次,共电针4周.测量小鼠体质量,计算双侧附睾脂肪组织(Epi-WAT)脂体比,分别用qPCR、Western blot法检测Epi-WAT中A1R、A2AR、A2BR、A3R的mRNA及蛋白表达.结果:与普食组相比,高脂喂养12周能明显增加小鼠体质量(P＜0.01),其中,体质量超过普食组20％的小鼠有18只(占64.2％);治疗结束后,与正常对照组相比,模型对照组体质量依然维持在较高状态(P＜0.05),体质量变化值差异有统计学意义(P＜0.01),Epi-WAT脂体比升高(P＜0.05);与模型对照组相比,模型电针组体质量、Epi-WAT脂体比均降低(P＜0.05),体质量变化值增大(P＜0.01).A1R mRNA在4个组中表达的差异无统计学意义(P＞0.05);与正常对照组相比,模型对照组A3R mRNA的表达显著降低(P＜0.01),A2AR和A2BR蛋白表达降低(P＜0.01);与模型对照组相比,模型电针组A2AR和A2BR mRNA及蛋白表达均升高(P＜0.05,P＜0.01).结论:电针可以调控WAT中A2AR、A2BR的表达,这可能是电针通过促进外周WAT代谢从而实现减肥效应的部分机制.
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基于钙调节的腺苷受体介导针刺预治疗改善缺血性心肌损害的思路探讨
缺血预处理能够改善缺血性心肌损害,但因其操作不便,很少付诸临床.以往的实验和临床研究表明针刺预治疗可以模仿缺血预处理减轻缺血性心肌损害.腺苷受体A2b激活被证明参与和介导了缺血预处理对心肌的保护作用,针刺镇痛的研究证明腺苷受体可以被针刺激活,有关研究还证明,针刺预治疗可以影响细胞腺苷受体A2b.因此,腺苷受体A2b极有可能参与了介导针刺预治疗对缺血心肌的保护作用.本文通过系统梳理和讨论缺血预处理的作用及其局限性、针刺预治疗与缺血预处理对心肌相似的保护作用、针刺预治疗保护缺血性心肌的临床应用、心肌缺血性损伤与细胞内钙调节的相关机制、腺苷受体与细胞内钙关系以及针刺与腺苷受体的关系等,提出腺苷受体A2b极有可能参与介导针刺预治疗减轻缺血性心肌损害的新研究思路.未来的研究可以围绕心肌细胞腺苷受体A2b及心肌细胞内钙信号转导相关因子对针刺预治疗保护缺血性心肌的科学机制进行深入系统的探讨.
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电针对心肌缺血模型大鼠心脏组织中腺苷受体表达的影响
目的:探讨电针减轻心肌缺血(myocardial ischema,MI)损伤的腺苷受体作用机制.方法:将30只健康雄性SD大鼠随机分为对照组(n=6)、模型组(n=12)、电针组(n=12),模型组和电针组结扎冠状动脉左前降支建立MI模型;对照组开胸后暴露心脏,不结扎.电针组电针双侧"内关"穴,疏密波,2 Hz/15 Hz,强度1.5~2 mA,持续20 min,每日1次,连续治疗5 d;对照组、模型组仅抓取、固定,不予任何干预.采用2%TTC染色观察各组大鼠心肌梗死面积,用比色法检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性,用放射免疫法测定血清肌钙蛋白T(cTnT)含量,蛋白质免疫印迹法检测心肌组织中腺苷A1受体(A1AR)、腺苷A2a受体(A2aAR)、腺苷A2b受体(A2bAR)和腺苷A3受体(A3AR)表达.结果:干预后,模型组大鼠心肌组织存在明显的梗死情况,其梗死面积百分比为(27.56±3.24)%,电针组大鼠心肌梗死面积百分比下降到(21.04±3.61)%,差异具有统计学意义(P<0.05).模型组血清LDH、CK、CK-MB、cTnT表达水平均较对照组上升(均P<0.01);电针组经过5 d的治疗后,血清LDH、CK、CK-MB、cTnT表达水平均较模型组下降(P<0.05,P<0.01).与对照组比较,模型组缺血心肌组织中A1AR表达变化不明显(P>0.05),A2aAR、A2bAR、A3AR表达下降(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,电针组A2aAR和A2bAR表达上升(均P<0.01),A1AR和A3AR表达变化不明显(均P>0.05).结论:电针可能通过调控心肌组织中A2aAR、A2bAR的表达,诱导相应信号级联,减少心肌梗死面积,实现心肌保护效应.
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电针对心肌缺血模型大鼠心脏组织中腺苷受体表达的影响
目的:探讨电针减轻心肌缺血(myocardial ischema,MI)损伤的腺苷受体作用机制.方法:将30只健康雄性SD大鼠随机分为对照组(n=6)、模型组(n=12)、电针组(n=12),模型组和电针组结扎冠状动脉左前降支建立MI模型;对照组开胸后暴露心脏,不结扎.电针组电针双侧"内关"穴,疏密波,2 Hz/15 Hz,强度1.5~2 mA,持续20 min,每日1次,连续治疗5 d;对照组、模型组仅抓取、固定,不予任何干预.采用2%TTC染色观察各组大鼠心肌梗死面积,用比色法检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性,用放射免疫法测定血清肌钙蛋白T(cTnT)含量,蛋白质免疫印迹法检测心肌组织中腺苷A1受体(A1AR)、腺苷A2a受体(A2aAR)、腺苷A2b受体(A2bAR)和腺苷A3受体(A3AR)表达.结果:干预后,模型组大鼠心肌组织存在明显的梗死情况,其梗死面积百分比为(27.56±3.24)%,电针组大鼠心肌梗死面积百分比下降到(21.04±3.61)%,差异具有统计学意义(P<0.05).模型组血清LDH、CK、CK-MB、cTnT表达水平均较对照组上升(均P<0.01);电针组经过5 d的治疗后,血清LDH、CK、CK-MB、cTnT表达水平均较模型组下降(P<0.05,P<0.01).与对照组比较,模型组缺血心肌组织中A1AR表达变化不明显(P>0.05),A2aAR、A2bAR、A3AR表达下降(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,电针组A2aAR和A2bAR表达上升(均P<0.01),A1AR和A3AR表达变化不明显(均P>0.05).结论:电针可能通过调控心肌组织中A2aAR、A2bAR的表达,诱导相应信号级联,减少心肌梗死面积,实现心肌保护效应.
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腺苷2a受体抑制剂抑制人非小细胞肺癌细胞系A549增殖和迁移
目的 探讨腺苷2a受体抑制剂(A2aRi)对人非小细胞肺癌细胞系A549增殖、迁移和凋亡的影响及其机制.方法 将细胞分为对照组及干预组,干预组予不同浓度的A2aRi处理;用MTT法检测细胞增殖;划痕实验检测细胞迁移;24 h后,免疫荧光观察A2aR和caspase3在细胞中表达定位;用Western blot和RT-qPCR检测A2aR、caspase3蛋白和A2aR mRNA的表达.结果 A2aRi能抑制A549细胞的增殖(P<0.01),其迁移能力减弱,A2aR红色荧光强度较对照组减弱,caspase3绿色荧光强度较对照组增强,两者均在胞质中表达.Caspase3蛋白表达增加(P<0.01),A2aR蛋白表达减少(P<0.01);A2aR mRNA表达下调(P<0.05).结论 A2aR在人非小细胞肺癌细胞系A549中高表达,A2aRi能抑制A549细胞增殖和减弱其迁移能力.
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腺苷的抗抑郁作用及其相关研究
腺苷作为中枢神经系统(CNS)的重要信号分子,它以磷酸化形式(腺苷三磷酸,ATP)与神经递质一起包装在突触囊泡中被释放.弥散于突触间隙的腺苷与其A1、A2、A3三类受体结合,启动G蛋白介导的信号通路,产生广泛、灵活而多变的生物效应.近年发现,腺苷具有一定的抗抑郁疗效,但机理尚未阐明.本文就腺苷及其受体在抗抑郁作用等方面的研究进行综述.
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腺苷A2A受体敲除小鼠的福尔马林反应减弱同时脊髓NMDA受体结合能力也下降
腺苷是痛觉通路中疼痛反应的调节因子之一.在四种腺苷受体(A1\A2A\A2B\A3)中,腺苷作用于A2A受体被认为有致痛作用,这种作用被认为是刺激了感觉神经末梢的腺苷酸环化酶增加了cAMP水平所致.而腺苷A2A受体缺失的小鼠对热伤害性刺激的反应明显减弱.
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腺苷A1受体激动剂对异丙肾上腺素诱导心肌细胞肥大的抑制作用
目的利用体外培养的乳鼠心肌细胞,观测腺苷A1受体激动剂,R(-)-N6-(2-phenylisopropyl)adenosine (R-PIA ) 对异丙肾上腺素(Isoproterenol,ISO)诱导的心肌细胞肥大的抑制作用,并且探讨其作用机制.方法在二十四孔培养板上进行新生大鼠心肌细胞培养,待细胞长成单层后,换成低血清培养基,分组给药,48 h后用Lowry's法测心肌细胞的蛋白质含量;用计算机CIAS大恒细胞图象分析系统测量心肌细胞体积;用[3H]-leucine标记法测定心肌细胞蛋白合成.结果在低血清(0.4%)环境下,ISO明显诱导了心肌细胞蛋白含量增加,体积增大和蛋白合成增加.R-PIA 可以明显抑制ISO诱导的心肌细胞蛋白含量增加、体积增大、蛋白合成增加的作用,该种作用可以被A1受体拮抗剂8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine(CPDPX)所拮抗.结论在低血清环境下,ISO明显诱导心肌细胞肥大,ISO诱导心肌细胞肥大通过激动β-肾上腺受体途径.腺苷明显抑制ISO诱导的心肌肥大,其可能是通过激动A1受体途径来发挥这种抑制作用的.
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腺苷受体2A有望成为研发抗炎症、抗损伤药物的新突破点
腺苷能够通过干预参与免疫/炎症应答过程的各种细胞而调控先天及后天免疫系统,其受体包含A1、A2A、A2B、A3 4种类型,其中A2A受体对于细胞外腺苷发挥抗炎效应而言至关重要.A2A受体与其他Gs蛋白耦联受体相似,都通过活化腺苷环化酶、合成细胞内环磷酸腺苷(cAMP)及活化蛋白激酶A产生效应[1].
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腺苷受体A3激动剂抗心肌缺血再灌注损伤保护效果和机制研究
目的 探讨2-CL-IB-MECA(腺苷受体A3激动剂)的心肌保护效果及机制.方法 采用离体灌注心脏和成年大鼠心肌细胞模拟缺血-再灌注过程.给予2-CL-IB-MECA,并同时给予PI3K抑制剂Wortmannin.检测离体心脏血流动力学参数,测量心肌梗死面积.测定体外分离心肌细胞的凋亡、坏死和caspase-3和磷酸化BAD的活性.结果 2-CL-IB-MECA可显著减少心肌梗死面积,明显上调磷酸化BAD的活性,并显著降低细胞凋亡、坏死和caspase-3的活性.特异性PI3K抑制剂Wortmannin削弱其作用.结论 腺苷A3受体激动剂2-CL-IB-MECA激活PI3K信号通路并降低caspase-3活性发挥心肌保护作用.
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RNAi技术对肝癌细胞腺苷受体A2b mRNA抑制的实验研究
腺苷受体家族由A1,A2a,A2b和A3组成,为G蛋白偶联的7次跨膜糖蛋白,广泛分布于人体,共同的配体为腺苷,在肿瘤新生血管化,免疫系统抗肿瘤活性以及肿瘤的发展中可能具有重要的作用[1].腺苷受体A2b是腺苷受体家族成员中的低亲和力受体,由于至今尚无有效的特异性拮抗剂.我们建立了RNAi技术方案对其mRNA的表达进行特异性抑制,以期为今后研究该受体在肿瘤发展所起的作用打下基础.
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缺氧缺血性脑损伤与腺苷
中枢神经系统缺氧缺血后,选择性易损性是神经生理的一个重要方面,此不仅导致细胞的损伤,还可阻止脑组织的正常能量供应.90年代以来,随着生理、生化、电生理技术的不断发展,通过各种缺氧缺血模型,对内源性腺苷及其衍生物对中枢神经元活动的影响进行了一系列研究,从而证实了腺苷受体、受体亚型、受体激动剂、拮抗剂及其生理效应.
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咖啡因作为中枢腺苷受体拮抗剂的应用
咖啡因是中枢神经系统兴奋药,在机体的多个系统中发挥广泛的药理学作用.腺苷是重要的神经调质,通过不同亚型的腺苷受体调节多种病理生理过程.近年来,咖啡因作为中枢腺苷受体拮抗剂在基础研究与临床应用方面越来越受到重视.大量实验证明,通过不同剂量、不同时相给予咖啡因可以改变腺苷受体不同亚型的表达,增强或减弱其生物学效应,对某些中枢神经系统疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、脑缺血缺氧等)起到预防或治疗作用.
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腺苷及其受体在神经系统中的生物学作用
腺苷是一种在体内广泛存在的神经调质,特别在中枢神经系统中发挥着重要的作用.腺苷通过其不同类型的受体对睡眠、学习记忆、抑郁和焦虑等多种生理和病理过程产生影响.转基因技术的研究,使腺苷受体有可能成为治疗神经精神疾病的新靶点.
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中枢腺苷A1受体参与N6-取代腺苷衍生物YZG-330对小鼠体温的调节
腺苷受体在调节动物体温及觉醒状态的过程中扮演了重要作用.在前期研究中,本实验室使用氨茶碱(血脑屏障可透过性非选择性腺苷受体拮抗剂)拮抗了腺苷衍生物YZG-330 [(2R,3S,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-(((R)-1-phenylpropyl)amino)-9 H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol]对小鼠体温的降低作用.本文进一步研究了化合物YZG-330对小鼠降温的作用特点,并通过给予有代表性的腺苷受体拮抗剂来确定化合物发挥药效的受体亚型.结果表明,YZG-330降低小鼠体温作用的强度和时间具有剂量依赖性,在口服0.25、1和4 mg·kg-1YZG-330 3 h内,小鼠体温下降的极值分别为(1.2±0.3)℃、(3.6±0.4)℃(P＜0.001)及(7.4±0.5)℃(P＜0.001);体温低于34℃的时间分别为0、(10±5)及(153±4)min.腹腔注射各种拮抗剂20 min后口服4 mg·kg-1 YZG-330,3h内腺苷A1受体拮抗剂(8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine,DPCPX)能有效逆转YZG-330的降温作用,动物体温下降的极值为(3.5±0.7)℃(P＜0.001),体温低于34℃的时间为(8±6) min (P＜0.001);而腺苷A2a受体的拮抗剂[7-(2-phenylethyl)-5-amino-2-(2-furyl)-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c] pyrimidine,SCH-58261]对YZG-330的降温作用无明显影响;血脑屏障不可透过性非选择性腺苷受体拮抗剂[8-(p-sulfophenyl)-theophylline hydrate,8-SPT]不能逆转YZG-330对小鼠体温的降低.结果说明中枢腺苷A1受体参与了YZG-330对小鼠的降温作用.
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腺苷受体参与阿尔茨海默病的研究进展
腺苷是一种重要的神经调质,主要通过腺苷受体发挥各种生理作用.近年研究发现腺苷受体的分布、类型及表达变化等与学习记忆等认知功能关系密切,在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD) 等神经退行性疾病发病中发挥了重要作用.目前的研究结果表明,受各种损伤因素的影响,腺苷受体被高水平的腺苷持续激活而导致脑内腺苷受体的失衡,主要表现为A1受体表达减少和A2a受体表达升高,以及A1受体介导抑制作用的减弱和A2a受体介导兴奋作用的增强,进而通过各自介导的信号通路引起一系列神经病理变化,终导致认知功能障碍.维持腺苷受体的平衡可能是防治AD的一个重要途径,对其深入研究有助于进一步了解AD的发病机制,并提供新的治疗方向和思路.
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A2B型腺苷受体拮抗剂的研究进展
A2B腺苷受体参与激活肥大细胞和炎症细胞的活性功能,选择性A2B腺苷受体作为潜在的药物靶点正逐渐成为一个充满希望的研究热点.本文对近年来国内外有关A2B腺苷受体拮抗剂的文献资料进行了分析和归纳.首先介绍了选择性A2B腺苷受体拮抗剂药理学作用和开发意义;然后对选择性A2B腺苷受体拮抗剂的开发现状、构效关系及拮抗剂与受体相互作用情况作了深入讨论;后,对选择性A2B腺苷受体拮抗剂研发前景进行了展望.
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针刺镇痛机制的研究进展
许多资料证明,人体内本身存在抗痛系统.针刺是在神经传导的某个阶段改变了信息的传递内容从而达到镇痛效果.目前,关于针刺镇痛原理的研究成为大家重视的内容.研究方向主要集中在神经结构、神经递质、神经通路、分子生物学、内分泌、免疫、影像学等方面.腺苷作为中枢神经系统重要的神经递质和一种很强的血管活性物质,其具有舒张血管、降压、减慢心率等作用,从而引起人们的重视.研究者们认为,腺苷受体在针刺镇痛过程中发挥了重要作用,包括参与了外周及中枢痛觉信息的传递和调控,在脊髓水平阿片受体和腺苷A1受体之间具有一定的协同镇痛作用.
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嘌呤和嘧啶受体与神经病理性疼痛
嘌呤和嘧啶受体(receptors for purines and pyrimidines,P受体)包括P1和P2受体.P1受体又称为腺苷受体,属于G-蛋白耦联型受体;p2受体包括P2X和P2Y受体,其中P2X受体是细胞膜上的离子型通道,并为细胞外三磷酸腺苷(ATP)所门控,P2Y受体为G-蛋白耦联型受体.
