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乳化异氟醚静脉麻醉的量效关系
目的研究乳化异氟醚在大鼠静脉注射时的主要药效学参数.方法概率单位法测定乳化异氟醚和异丙酚在单次静脉注射时的半数有效量(ED50)及半数致死量(LD50),并计算治疗指数(TI).结果静脉注射乳化异氟醚的ED50和LD50分别为:0.07和0.22 mL·kg-1,TI为3.0.静脉注射异丙酚的ED50和LD50分别为:5.89和18.19 mg·kg-1,TI为3.1.乳化异氟醚的麻醉恢复时间明显短于异丙酚(P＜0.01).结论异氟醚乳化后静脉注射能产生确切的可逆性麻醉作用;乳化异氟醚的药效学安全范围与异丙酚相似;乳化异氟醚静脉给药后苏醒速度明显加快.
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第四代头孢菌素头孢唑兰
综述了第四代头孢菌素类抗生素头孢唑兰的作用机制、抗菌活性、药理学性质及临床应用方面的研究概况,并评估其有效性及安全性,为临床用药提供参考.
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药物不良反应的遗传药理学研究进展
药物不良反应(adverse drug reactions,ADRs)目前已成为危害人类健康的重要公共卫生问题,不仅损害国民健康而且对社会经济造成难以估量的损失,因而如何合理用药避免药物不良反应具有重要意义.导致药物不良反应的原因众多,如药物、环境、机体、用药和其他因素等.随着人类基因组计划的完成和药物遗传靶标的不断发现,药物不良反应的遗传因素已成为研究药物不良反应的一个全新领域.本文主要阐述遗传因素与药物不良反应的关系.
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关于规范、统一《中国药典》二部正文中[规格]的建议
药物根据临床需要,报经药品监督部门审批,被生产成不同含量的制剂单位,是药品规格.<中国药典>标准正文中的规格均为制剂规格,它是根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的,是客观的、科学的[1].
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γ-羟基丁酸的药理学和毒理学:血检和尿检以及急性中毒和戒断综合征的治疗
γ-羟基丁酸(γ-hydroxybutyrate,GHB)是一种强效中枢镇静剂,其违法滥用在司法鉴定案件中很常见,γ-羟基丁酸钠也可作为一种药品在一些国家合法使用,主要用于治疗发作性睡病相关的猝倒症状以及辅助酗酒者的脱毒和戒断治疗.生理状态下,包括大脑在内的多种组织都可以产生微量的GHB(0.5-1.0 mg/L),它既是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的前体,也是GABA代谢产物之一.研究表明,GHB是一种GABA能神经系统中的神经递质和神经调质,它能与GABA-B受体亚型结合发挥生理作用.虽然GHB被许多国家列为管制药品,但由于用于合成GHB的前体物质γ-丁内酯(γ-butyrolactone,GBL)和1,4-丁二醇(1,4-butanediol,BD)不属于管制药品,所以其滥用问题依然普遍存在.同时摄人GBL和BD之后,两者会迅速转化为GHB,20-40 min后达到血药高峰,随后GHB被迅速代谢排出体外,半衰期仅为30-50 min,尿液中仅有1％-5％的GHB以原型排出,检测时间窗相对较短(3-10 h),这就要求司法鉴定时应及时取样.目前还很难对娱乐性使用GHB的剂量做出准确评估,一般血浆浓度约100 mg/L时即可产生欣快感和脱抑制效应,达到500 mg/L时可引起呼吸和循环系统抑制而死亡,目前还没有能有效逆转GHB镇静和兴奋作用的解毒剂.针对GHB中毒患者,主要采用支持治疗、监测生命体征和保持呼吸道通畅.对于长期规律使用GHB的药物依赖患者,不可突然停药,否则会导致戒断综合征.除苯二氮革类药物以外,目前还没有其他有效治疗GHB戒断症状的药物.
关键词： γ-羟基丁酸(GHB) 药效动力学 药代动力学 中毒 戒断综合征 -
注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的PK/PD对临床用药方案优化的意义
目的:综述临床治疗重症感染常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠的PK/PD特点对临床用药方案优化的意义.方法:通过查阅国内外依据注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠药动学和药效学特征进行佳临床给药方案研究的文献,对注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠传统给药方案存在问题、PK/PD研究现状、国际国内指南推荐给药方案、重症感染患者用药方案优化等研究热点进行总结.结果:大限度地增加fT>MIC是注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠获得有效临床效果的关键,部分研究表明延长输注时间或持续滴注可增加%fT>MIC的达标率,并降低患者死亡率、减少住院天数、提高细菌清除率.结论:基于PK/PD理论,延长注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠输注时间或持续滴注的疗效优于传统快速滴注给药方案,而准确的定量比较不同给药方案之间的优劣将成为未来研究的主要方向.
关键词： 哌拉西林钠/他唑巴坦钠 药代动力学 药效动力学 临床用药 方案优化 -
抗菌药物PK/PD与给药方案优化
药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)是药理学的重要组成部分.PK/PD的研究结合了PK与PD的研究方法,旨在研究某一给药剂量相应的时间-效应过程.目前随着PK与PD研究的日益深入,对药物的体内过程和药效的相关性的进一步了解,使得PK/PD的研究已成为现代药物治疗学的热点.本文对抗菌药物的PK/PD研究进展和PK/PD参数指导给药方案设计进行综述.
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注射用重组人胰高血糖素类多肽-1在中国2型糖尿病患者中的药效动力学研究
目的 在中国2型糖尿病患者中进行注射用重组人胰高血糖素类多肽-1(GLP-1)单独应用以及与盐酸二甲双胍片联合应用的多次给药的药效动力学试验研究.方法 24名中国2型糖尿病受试者,随机分至3组,每组8人,进行GLP-1单独应用、GLP-1与盐酸二甲双胍片联合应用的多次给药,测定受试者用药后不同时间的静脉血糖浓度及胰岛素水平,对血糖及胰岛素水平进行分析.结果 受试者用药后的2h内血糖水平较基线有显著下降.对血糖下降幅度进行组间比较,可见0.2 mg合并二甲双胍组＞0.2 mg组＞0.1 mg组.在用药后10 ～30 min观察到胰岛素水平较基线日升高,有效降低了餐后血糖水平.结论 该药在给药后短时间内升高胰岛素水平、降低餐后血糖.
关键词： 重组人胰高血糖素类多肽-1 中国2型糖尿病 药效动力学 -
乌头注射液的抗炎作用及其药效动力学研究
目的 观察乌头注射液抗炎作用的强弱及其药效动力学过程,求出相应的药效动力学参数,为合理用药提供参考.方法 分别用巴豆油和琼脂所致的小鼠耳肿模型和足肿模型,以耳片重量和足肿体积为指标研究了乌头注射液的抗炎作用,以与空白对照组相比,一次给药后足肿程度变化的经时过程进行房室模型拟合和药效动力学参数估算.结果 显示乌头注射液具有显著的抗炎作用,其药效消除呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型,其上升相的速率常数Ka=1.876 1 h-1,药效倍增期为0.37 h;其消除相的速率常数K=0.136 2 h-1,半衰期t1/2E=5.09h;其达峰时间为2.21 h;持续时间约为8.67h.结论 乌头注射液具有显著的抗炎作用,求算其药效动力学参数,可为合理用药作参考.
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目标浓度干预概况及研究进展
目的 综述目标浓度干预(target concentration intervention,TCI)理论,为临床个体化给药提供依据.方法 查阅国内外相关文献和实践案例,进行分析、归纳、总结及评述.结果 20世纪60年代,治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)进入临床实践,并协助个体化用药.但随着治疗药物监测实践的发展,逐渐显现出一些局限性,如忽视个体间变异及药效,因此不能达到安全有效使用药物的目的.目标浓度干预理论利用患者和疾病的所有相关信息,综合药动学、药效学原理,可分析和解释体内药物浓度和药物效应之间的关系及相关影响因素,克服了治疗药物监测的缺陷,为个体化给药提供了一个完整的方法和策略.结论 目标浓度干预理论是在治疗药物监测基础上的进一步延伸与发展,对临床个体化给药具有重要意义.
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克痹痛胶囊剂的止痛药效动力学研究
采用药理效应法,以止痛效应(大扭体次数的减少量)为药效指标,进行了克痹痛胶囊剂的药效动力学研究,考察该胶囊剂的体内代谢情况,通过计算机程序,求得相关参数,证明本品药效动力学模型为二室开放模型.
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神经外科术后患者静脉持续输注较大剂量万古霉素时血清药物浓度的研究
目的：探讨神经外科术后患者静脉持续输注较大剂量万古霉时血清药物浓度变化规律，并初步观察其安全性。方法选择开颅术后保留脑室引流管，主管医生决定使用万古霉素的患者。开始以万古霉素1.0 g泵入1 h，后以3 g/24 h匀速持续泵入，顺序采静脉血标本，测定万古霉素浓度。结果共有24例患者入选，万古霉素负荷量1.0 g泵入结束即刻血药浓度为（34.27±19.50）mg/L，16 h浓度低[（14.82±12.23）mg/L]，24 h后相对稳定[（18.53±13.30）～（25.72±19.09）mg/L]。万古霉素血清稳态药物浓度可以达到耐甲氧西林金黄色菌葡萄球菌对万古霉素敏感折点（2 mg/L）10倍以上,以低抑菌浓度为1 mg/L计算，血清AUC/MIC>400。所有入组患者未发现明显不良反应。结论较大剂量万古霉素（3 g/d）与既往常规剂量（2 g/d）相比，静脉持续输注时，血浆药物浓度可以达到良好的药代/药效动力学指标，且初步观察该治疗是安全的，但仍需进一步大样本的临床研究证实。
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神经外科术后患者静脉持续输注较大剂量万古霉素时脑脊液药物浓度的研究
目的：探讨神经外科术后患者静脉持续输注较大剂量万古霉时脑脊液药物浓度变化规律，并初步观察其安全性。方法选择开颅术后保留脑室引流管，主管医生决定使用万古霉素的患者。开始以万古霉素1.0 g泵入1 h，后以3 g/24 h匀速持续泵入，顺序采取脑脊液标本，测定万古霉素浓度。结果共有24例患者入选，万古霉素首剂负荷量1 g泵入结束2 h后脑脊液的药物浓度达到相对稳定：（1.45±1.24）mg/L～（3.43±1.43）mg/L。万古霉素脑脊液稳态药物浓度达到并超过神经外科术后颅内感染常见致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的 MIC （≤1.0 mg/L），其脑脊液穿透率，以脑脊液与血清药物浓度-时间曲线下面积之比计算，每24 h 分别为16.1%、13.3%、8.6%。所有入组患者均未出现任何不良反应。结论较大剂量万古霉素（3 g/d）与常规剂量（2 g/d）相比，静脉持续输注时，脑脊液可以较快达到有效浓度，即达到或超过颅内感染主要致病菌的MIC水平，而且初步观察该治疗是安全的，但本研究样本量小，结果仅为阶段性结果，仍需进一步的大样本的临床研究论证。
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递减法持续输注顺式阿曲库铵的药效动力学研究
目的 通过递减法持续输注顺式阿曲库铵与间断给药两种方式的药效学比较,探讨其佳给药方式.方法 ASAⅠ ～Ⅱ级,拟行择期脊柱手术患者40例,随机分两组,递减法持续输注组(Ⅰ组)、间断输注组(Ⅱ组).应用TOF刺激方式,监测拇指内收肌颤搐的变化.记录两组神经肌肉阻滞程度、总用药量,计算平均输注速度;记录T1恢复至25％、75％的时间以及恢复指数(RI).使用静脉麻醉诱导,七氟醚吸入麻醉维持.神经肌肉阻滞的监测直至TOF(T4/T1)≥75％,患者自主呼吸恢复后拔去气管导管.结果 Ⅰ组平均输注速度明显慢于Ⅱ组(P＜0.05),T1恢复至25％、75％的时间Ⅰ组明显快于Ⅱ组(P＜0.05).两组恢复指数比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 与间断给药相比,递减法持续输注能够减少术中顺式阿曲库铵的用量,获得更稳定的神经肌肉阻滞效果,且停药后恢复快.
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再谈抗生素的后效应
抗生素后效应(PAE)系指细菌与抗生素接触,当药物浓度下降,低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应.随着国内外对PAE的研究日益深入和广泛,目前已发现几乎所有的抗生素都具有PAE.PAE已成为评价抗生素药效动力学的重要参数,并为临床抗生素的合理使用提供了科学依据,对进一步优化抗生素治疗方案具有实际指导意义.
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美托洛尔和厄贝沙坦降压效应的药代动力学-药效学结合模型研究
目的 β1受体阻断剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在高血压治疗指南中,不做为优先推荐,但临床联合用药比较常见.选取美托洛尔(Metoprolol)为代表的选择性β1受体阻断剂,和厄贝沙坦(Irbesartan)为代表的非肽类血管紧张素Ⅱ受体AT1的拮抗药,研究它们在高血压患者体内的药代动力学-药效学结合模型,探讨二者降压作用特征,为临床个体化合理用药提供依据.方法 将24例高血压患者分为2组,分别口服美托洛尔和厄贝沙坦,测定服药后不同时间的血药浓度和血压,计算药代动力学参数,采用Sheiner等提出的药动学药效学结合模型计算药效学参数,比较降压作用的实测值和预测值.结果 高血压患者口服美托洛尔和厄贝沙坦体内代谢分别呈一室和二室模型,两药降压效应均滞后于血药浓度,存在逆时针滞后环,应用Sigmoid-Emax药效动力学模型研究效应室浓度与降压作用关系,美托洛尔和厄贝沙坦Ce(50)和Keo分别为(130.2±68.4) μg/L、(0.051±0.025)/min以及(380±140).μg/L、(0.54±0.08)/h,其降压作用的实测值和模型预测值接近.结论 应用药动学、药效学结合模型研究美托洛尔和厄贝沙坦降压作用,可为其临床合理用药提供参考.
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吗啡镇痛个体差异的遗传药理学进展
吗啡是广泛使用的一种阿片类镇痛药,不同个体间对吗啡镇痛的敏感性有较大差异,长期使用吗啡会导致镇痛效果降低而产生耐受,耐受的易感性在个体间也有较大差异,这些都给吗啡在临床的优化应用带来很多困扰.遗传因素通过控制蛋白质编码从药代动力学和药效动力学两方面影响个体对吗啡镇痛的反应.P-糖蛋白编码基因ABCB1的多样性影响吗啡的转运和分布,编码UDP-葡糖醛酸转移酶的基因UGT2B7的多样性则控制吗啡代谢转化.吗啡的主要作用靶点μ阿片受体的编码基因OPRM1和儿茶酚-O-甲基转移酶的编码基因COMT的多样性引起的下游信号通路反应性差异影响吗啡镇痛药效学.未来对吗啡镇痛个体差异的遗传学研究需要使用遗传多样性更复杂的个体,采用更系统全面的分析方法从更广的范围筛选关键基因.阐明遗传多样性与个体间对吗啡镇痛反应差异的关系,将有助于理解吗啡镇痛的遗传药理学调控机制,为临床吗啡镇痛使用实现个人化、精确化甚至联合基因治疗改善吗啡镇痛提供依据.
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异丙酚靶控输注静脉麻醉在喉显微手术中的应用
靶控输注(target-controlled infusion,TCI)是以药代动力学与药效动力学为基础,以血浆或效应室的药物浓度为指标,由计算机控制给药输注速率的变化,达到按临床需要调节麻醉、镇静和镇痛深度的目的.TCI与传统的输注技术相比,无论从给药的方便性还是麻醉的可控性来说都是一种进步.
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不同严重程度结核病患者罗库溴铵的药效动力学变异及其机制研究
目的 探讨不同严重程度结核病对罗库溴铵药效动力学的影响及作用机制.方法 选取2016年1月至2017年12月于南充市中心医院择期行气管插管全麻手术的结核病患者60例和非结核病患者30例,按结核病严重程度将结核病患者分为重症结核病组和轻症结核病组,每组30例,将30例非结核病患者作为对照组.麻醉诱导时各组患者按体表面积计算给予两倍ED95罗库溴铵,待拇内收肌4个成串刺激(train of four stimulation,TOF)第1个肌颤搐反应下降至低值时行气管插管.比较3组的男女比例、体重指数(body mass index,BMI)、白蛋白水平.记录3组患者麻醉诱导前(T0)、给予肌松药后5min (T1)、15min (T2)、30min (T3)、45min (T4)、60min (T5)时的平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR).测定3组患者的肝功能指标、血清胆碱酯酶活性以及注射罗库溴铵后2min (Ta1)、30min (Ta)、60min (Ta3)及术毕后3h(Ta4)、12h(Ta5)的罗库溴铵血药浓度.结果 与对照组比较,重症结核病组和轻症结核病组的男女比例、BMI、白蛋白水平差异无显著性(P＞0.05).麻醉诱导后,3组患者组内MAP、HR出现不同程度的降低(P＜0.05),而3组间的MAP、HR差异无显著性(P＞0.05);重症结核病组、轻症结核病组的罗库溴铵临床作用时间少于对照组,重症结核病组较轻症结核病组时间更短(P＜0.05),但3组间其他药效学参数比较差异均无显著性(P＞0.05).重症结核病组血清丙氨酸转氨酶异常者所占比例高于轻症结核病组和对照组(P＜0.05),轻症结核病组高于对照组(P＜0.05);重症结核病组血清总胆红素＞30μmol/L、血清直接胆红素＞ 12μtmol/L者所占比例高于轻症结核病组和对照组(P＜0.05),轻症结核病组高于对照组(P＜0.05).重症结核病组和轻症结核病组的血清胆碱酯酶活性低于对照组(P＜0.05),且重症结核病组低于轻症结核病组(P＜0.05).Ta1、Ta2、Ta3时3组血清罗库溴铵浓度比较差异无显著性(P＞0.05),Ta4、Ta5时重症结核病组、轻症结核病组血清罗库溴铵浓度低于对照组,重症结核病组低于轻症结核病组(P＜0.05).结论 在设定结核病患者罗库溴铵药物剂量时以其体表面积为依据可使药物临床作用时间短于非结核病患者,该变化与结核病严重程度相关.
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如何实现良好的静脉麻醉管理
相对过去的“经验”麻醉而言，现代麻醉侧重的是个体化的需求。而个体化也是实施良好的静脉麻醉管理的关键。为实现静脉麻醉的个体化给药，通常可以通过三种途径：①药理学数据的积累；②安全有效的实施技术；③先进的中枢神经系统监测手段。本文将从三个方面来阐述静脉麻醉的管理。
1药代动力学与药效动力学
静脉麻醉药和阿片类药物在个体间存在显著的量效关系的差异，其中药代动力学的变异范围在70%左右，而药效学的变异范围更大，接近300%~400%，造成这种显著差异的机制现在仍不清楚。除了单一药物的药代-药效动力学差异外，联合用药的目的在于减少由单一用药引起的血流动力学改变、呼吸抑制、苏醒延迟等不良反应，但联合用药的治疗窗较窄，需要根据它们的量效关系、相互作用选择合适的静脉麻醉药物及配伍。
