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二冬膏延缓胃癌发生的作用机制
目的:通过分析大鼠胃组织细胞凋亡和血浆差异代谢产物,探讨二冬膏延缓胃癌发生的作用机制.方法:大鼠随机分为正常组、模型组、维甲酸(12 ×10-3g·kg-1)组、二冬膏低、高剂量(6,12 g·kg-1)组,除正常组外,其余大鼠igN-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)0.2 g·kg-1建立模型,10 d/次,共9次.各组每天ig相应药物,正常组ig等体积生理盐水,治疗3个月后处理动物,苏木素伊红(HE)染色分析胃癌程度及病理变化的改善;实时荧光定量PCR(Real-time PCR)测定胃组织中凋亡抑制基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2) mRNA表达;脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)检测胃组织细胞凋亡;血浆代谢组学寻找差异代谢产物.结果:与模型组比较,二冬膏低、高剂量组病变主要在良性的乳头状瘤和乳头状增生,说明二冬膏能够改善胃癌病变程度;低剂量组能明显降低胃组织Bcl-2 mRNA的表达(P＜0.01),TUNEL显示二冬膏低、高剂量组胃组织细胞凋亡数比模型组高.二冬膏低剂量血浆代谢产物中发现的鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate),20-羟基-二十烷四烯酸(20-HETE),甘氨胆酸(Glycocholic acid)等与细胞凋亡相关.结论:二冬膏能够促进胃癌变大鼠胃组织发生细胞凋亡,延缓胃癌发生.
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脂质活性信号分子鞘氨醇-1-磷酸及其生物学特性
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是目前颇受关注的脂质信号分子.体内S1P主要由红细胞内鞘氨醇激酶催化鞘氨醇合成,后经由ATP结合盒式转运子释放入血浆.血浆S1P超过半数存在于高密度脂蛋白和血清白蛋白上.S1P可通过直接胞内作用和激活其特异性G蛋白偶联受体产生多种重要生物学效应.S1P1-5型受体在体内各类型组织和细胞表达水平不同,参与包括细胞增殖、存活、迁移等多种生物学过程.
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鞘脂与细胞凋亡
随着生物技术的不断发展,近年来对鞘脂类物质的研究不断深入.鞘脂质除了在细胞骨架的迁移、血管发生、胚胎发育和信号转导等方面起重要作用外,近的研究发现鞘脂及其代谢物(神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸)能诱导多种肿瘤和恶性增殖细胞(如腺癌、结肠癌、肝肿瘤、肺癌、鼻咽癌等)的凋亡.本文着重对鞘脂与细胞凋亡相关的新研究进展进行综述.
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鞘氨醇-1-磷酸在支气管哮喘中作用的研究进展
鞘类脂质是一类广泛存在于各种真核细胞膜上的分子类物质.鞘脂类初被认为是细胞膜的结构组成部分,随着研究的深入发现此类物质同时也是重要的信号分子.鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是鞘脂类的代谢产物,在细胞的变异、增殖、凋亡以及血管生成的过程中是重要的生物活性信号.S1P在支气管哮喘的发病机制中扮演了重要角色.近期研究表明在肥大细胞中鞘氨醇激酶的激活通过FcεRI信号通路使鞘氨醇转变为S1P,参与诱导了气道平滑肌的收缩和气道重塑.这些新发现的信号途径为支气管哮喘患者提供了潜在的治疗靶点.
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SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤机制中的研究进展
神经鞘磷脂及其代谢产物——神经酰胺、鞘氨醇(sphingosine,Sph)、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)作为重要的信号传递分子在细胞增殖、存活、凋亡及炎症免疫等病理生理过程中发挥重要作用,鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)是催化Sph生成S1P的关键酶.脑缺血再灌注损伤涉及兴奋性毒性、神经炎症及氧化应激、自由基生成、血脑屏障损伤、细胞死亡等多种机制.本文主要阐述SphK1及S1P的功能特点,及脑缺血再灌注损伤涉及的机制,并进一步阐明目前关于SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤中的作用及可能的分子机制.
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鞘氨醇-1-磷酸转运体Spns2的研究进展
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种鞘脂类信号分子，在细胞增殖、分化和迁移等诸多方面发挥重要的调节作用。S1P在细胞内生成，随后释放到细胞外与靶细胞膜上的S1PR受体结合。S1P的体内来源主要是造血细胞和血管内皮细胞。造血细胞中S1P的释放主要通过ABC转运蛋白家族，而血管内皮细胞中S1P的释放则是通过Spns2。Spns2是首个被发现并确认具有重要生理功能的S1P转运蛋白，属于主要协助转运蛋白超家族。应用Spns2基因敲除小鼠模型研究发现Spns2缺陷小鼠的血浆S1P水平较野生小鼠明显下降，淋巴细胞外迁受到抑制。本文将对Spns2的研究历史、结构特性、作用底物、生理功能，以及Spns2与免疫性疾病和癌症的相关性进行简要介绍，为进一步研究Spns2提供重要参考。
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鞘氨醇-1-磷酸信号通路相关的药物研究进展
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂类,参与细胞的多种基本功能,如细胞增殖、迁移、存活及细胞间信号转导等.S1P信号通路可以调节免疫细胞迁移、调节血管再生、参与肿瘤发展等.S1P在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成,也可经S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解,从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡.S1P可作为第二信使直接作用于细胞内靶标,也可以被转运蛋白转运到细胞外与相应受体(S1PR)结合后发挥生物效应.以S1P信号通路为靶点的药物研发是目前医药领域研究的热点.本文简要介绍了S1P信号通路的生理功能及相关的药物研究进展.
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新型小分子免疫抑制剂研究进展
目前临床上应用的免疫抑制剂大多来源于微生物的次生代谢产物,如环孢素、他克莫司等,它们在器官移植和自身免疫系统疾病方面疗效显著,但其不良反应限制了其广泛应用.近年来研究发现了许多高活性、低不良反应的新型小分子免疫抑制剂.本文以新型小分子免疫抑制剂的作用靶点为分类依据,分别综述了鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、蛋白激酶C(PKC)抑制剂和Janus激酶3(JAK3)抑制剂等4类免疫抑制剂的作用机制、研究现状及不良反应等.
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鞘氨醇-1-磷酸在肝纤维化研究中的进展
目的 对近年来关于鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)在肝纤维化中的作用及相关机制的研究做整理分析.方法 查阅近年来的国内外文献,进行全面综合、整理和归纳.结果 鞘氨醇-1-磷酸是一种具有生物活性的溶血磷脂,对肝纤维化的发生、发展和转归具有双重效应,这主要取决于其作用位点的不同.结论 鞘氨醇-1-磷酸在肝纤维化治疗中具有重要的作用,但作用机制复杂,有待更深入的研究.
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S1P/S1PR对人卵巢癌SKOV3细胞的促血管生成作用的研究
目的:探究鞘氨醇-1-磷酸/鞘氨醇-1-磷酸受体(S1P/S1PR)对人卵巢癌SKOV3细胞促血管生成作用的影响和机制.方法:管腔形成实验探究S1P对人卵巢癌SKOV3细胞的促血管生成作用的影响;实时定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测S1P处理后的人卵巢癌SKOV3细胞中血管生成因子白细胞介素8(IL-8)、IL-6、血管内皮生长因子(VEGF)的变化情况;设计合成小干扰RNA(siRNA)干扰序列基因沉默SKOV3细胞中S1PR1、S1PR2和S1PR3的表达,蛋白质印迹(Western-blot)和qRT-PCR检测SKOV3细胞中S1PR的下调结果;qRT-PCR检测S1PR对SKOV3细胞IL-8、IL-6、VEGF表达的影响.结果:管腔形成实验结果显示,S1P处理后的SKOV3细胞培养上清液重悬人脐静脉内皮细胞融合细胞(EA.hy926),其管腔形成的数量多于对照组(t=3.667,P=0.021),表明S1P促进了人卵巢癌细胞SKOV3的促血管形成能力.S1P处理后的SKOV3细胞中血管生成因子IL-8、IL-6、VEGF mRNA的表达水平较对照组升高,差异有统计学意义(均P＜0.05).S1PR1和S1PR3基因沉默可显著降低SKOV3细胞中IL-8、IL-6、VEGF的mRNA表达水平,差异有统计学意义(均P＜0.05),而S1PR2基因沉默后IL-8、IL-6、VEGF的mRNA变化不明显.结论:S1P通过S1PR1/3上调人卵巢癌SKOV3细胞中IL-8、IL-6、VEGF的表达,从而增强了SKOV3细胞的促血管生成作用,S1P/S1PR通路有望成为抑制卵巢癌生长的治疗新靶点.
关键词： 卵巢肿瘤 血管生成 鞘氨醇-1-磷酸 鞘氨醇-1-磷酸受体 -
鞘氨醇-1-磷酸在支气管哮喘中作用的研究进展
鞘类脂质是一类广泛存在于各种真核细胞膜上的分子类物质.鞘脂类初被认为是细胞膜的结构组成部分,随着研究的深入发现此类物质同时也是重要的信号分子.鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是鞘脂类的代谢产物,在细胞的变异、增殖、凋亡以及血管生成的过程中是重要的生物活性信号.S1P在支气管哮喘的发病机制中扮演了重要角色.近期研究表明在肥大细胞中鞘氨醇激酶的激活通过FcεRI信号通路使鞘氨醇转变为S1P,参与诱导了气道平滑肌的收缩和气道重塑.这些新发现的信号途径为支气管哮喘患者提供了潜在的治疗靶点.
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鞘氨醇-1-磷酸及其受体对免疫细胞功能影响的研究进展
自然杀伤性T细胞(NKT)和树突状细胞(DC)等免疫细胞作为免疫系统的重要组成成份在维持机体内环境的稳态和免疫功能的正常发挥中起着至关重要的作用.近年的研究发现,鞘氨醇-1-磷酸(SIP)及其受体相互作用不仅可以影响免疫细胞的迁移,而且还能改变多种免疫细胞如NKT细胞、DC、CD4+ CD25+调节性T细胞(Treg)等的功能,从而引起机体免疫反应的变化.与此信号通路相关的多种动物实验和临床试验研究均证明了免疫调节剂FTY720即鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)的拮抗剂在疾病的诊断和治疗中具有广泛的应用前景.
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鞘氨醇-1-磷酸在脓毒症中调节作用的研究进展
鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是具有多种生物活性的鞘磷脂代谢产物,通过激活细胞膜表面的G蛋白偶联受体即S1P受体(sphingosine-1-phosphate receptors,S1PRs),参与细胞生长和凋亡、免疫与凝血系统调节等多种生理功能.脓毒症是由于感染引起免疫反应失调所致的严重危及生命的疾病,常导致多器官功能障碍甚至衰竭.脓毒症导致的器官衰竭主要与内皮细胞和免疫细胞在炎症环境中的病理生理变化有关,包括血管通透性增加、血栓形成、炎症及免疫反应失调.S1P可参与调节脓毒症的多种病理生理过程,有望成为预测脓毒症患者病情严重程度的重要标志物,也是治疗脓毒症的潜在靶点.本文通过对S1P在脓毒症发生发展过程中的调节作用及相关临床研究进行总结,旨在为该领域的后续研究提供参考.
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免疫抑制剂的研究新进展
目前临床上使用的免疫抑制剂存在多种不良反应,而鞘氨醇-1-磷酸、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶、Janus激酶3和雷帕霉素靶蛋白等新的免疫抑制作用靶点的出现为开发活性高、副作用小的新型免疫抑制剂提供了新途径.综述鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂以及淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶、Janus激酶3和哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等4类免疫抑制剂的新研究进展,探讨各结构类型的衍生物的构效关系.
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鞘氨醇-1-磷酸受体1在疼痛中的作用研究
鞘氨醇-1-磷酸受体1( sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)属于G蛋白偶联受体,其能调节多种下游信号分子和细胞功能。研究发现S1PR1在疼痛中发挥重要作用,但激活S1PR1产生致痛作用还是镇痛作用尚存在争议。该文讨论了 S1P/S1PR1信号在疼痛研究中的新观点与进展,以增进对其生物学功能及病理作用的了解。
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S1PR1/3在卵巢癌组织中的表达及其与微血管密度的关系
目的:研究鞘氨醇-1-磷酸受体1/3(S1PR1/3)在卵巢癌组织中的表达,探讨S1PR1/3与卵巢癌微血管密度(MVD)的关系及临床意义.方法:选取2012～2015年于上海交通大学医学院附属仁济医院行手术治疗的患者的卵巢肿瘤石蜡标本,其中上皮性卵巢癌51例,良性卵巢肿瘤16例.免疫组化法检测卵巢肿瘤组织中S1PR1、S1PR3、CD34蛋白表达,根据CD34染色计算卵巢癌组织微血管密度(MVD).采用Pearson相关性分析卵巢癌S1PR1/3表达与MVD的相关性.结果:卵巢癌组织中S1PR1、S1PR3表达和MVD均显著高于良性卵巢肿瘤组织,差异均有统计学意义(P=0.032,P=0.014,P=0.000).卵巢癌组织中S1PR1表达与FIGO分期、病理级别、有无淋巴结转移及有无远处转移有关(P<0.05);S1PR3表达与FIGO分期、病理级别有关(P<0.01).卵巢癌组织中,S1PR1和S1PR3高表达组的MVD均显著升高,差异有统计学意义(P=0.005,P=0.012).MVD与S1PR1和S1PR3表达分别呈显著正相关(r=0.473,P=0.000;r=0.358,P=0.010).结论:卵巢癌组织中S1PR1/3高表达,并且与肿瘤微血管形成具有重要联系,S 1 P R 1/3有望成为判断卵巢癌预后的新指标,并为抗肿瘤治疗提供了新方向.
关键词： 鞘氨醇-1-磷酸 鞘氨醇-1-磷酸受体 卵巢癌 血管生成 -
鞘氨醇-1-磷酸对人耐受型树突状细胞功能影响的初步研究
目的 探讨鞘氨醇-1-磷酸(S1P)对外周血单核细胞诱生的人耐受型树突状细胞(tDC)免疫学功能的调控作用.方法 RT-PCR和流式检测细胞表型以及S1P受体(S1PRs)的表达；加入S1P处理tDC,检测其对tDC表型、细胞因子表达以及信号蛋白细胞外调节蛋白激酶(ERK)磷酸化的影响.结果 tDC高表达DC标志CD209、共刺激分子CD80、CD86和成熟标志CD83；炎性细胞因子mRNA的表达低于未成熟DC,而抑炎性细胞因子、Fas-L和IDOmRNA的表达均高于iDC；tDC表达S1P的受体,S1P与受体相互作用后可引起信号蛋白ERK的磷酸化,上调tDC抑炎性细胞因子以及Fas-L mRNA的表达,对炎性细胞因子的表达无影响.结论 tDC表达S1P受体1、2、5,S1P信号活化后可上调抑炎性细胞因子mRNA的表达,而其表型和炎性细胞因子的分泌无明显变化,有利于tDC免疫耐受功能的发挥.
