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三七总皂苷肠溶微囊的药代动力学及体内外相关性
目的:考察三七总皂苷(panax notoginseng saponins,PNS)肠溶微囊在Beagle犬体内的释药行为及其体内外相关性研究.方法:采用双周期交叉试验设计,6只健康Beagle犬口服市售血栓通胶囊或自制PNS肠溶微囊(胶囊型)后,用HPLC法测定血药浓度,计算两制剂的药代动力学参数,进行生物利用度比较,并对体外累积释放度和体内累积吸收百分率进行线性回归.结果:自制PNS肠溶微囊对市售血栓通胶囊的相对生物利用度为三七皂苷R1(R1)313.63％,人参皂苷Rb1( Rb1)314.35％,人参皂苷Rg1( Rg1)202.03％,上述3成分在体内的平均滞留时间均延长,R1,Rb1和Rg1的体内外相关系数分别为0.866 4,0.958 0和0.719 2.结论:自制PNS肠溶微囊与市售血栓通胶囊相比生物利用度更高,Rb1体内外相关性较好,可用一定的体外释放条件进行体内行为的预测,R1和Rg1体内外相关性较差.
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亲水改性玉米朊提高硝苯地平生物利用度的研究
目的:利用亲水改性玉米朊为主要材料,以硝苯地平为模型药物,制备硝苯地平缓释片,提高难溶性药物的生物利用度.方法:测定自制硝苯地平缓释片的体内外释放行为,并与市售普通片比较研究硝苯地平缓释片的相对生物利用度,考察自制硝苯地平片的体内外相关性.结果:自制硝苯地平缓释片体外释放符合Higuchi方程,相对生物利用度为156.4％,体内外相关性良好.结论:亲水改性玉米朊可以明显提高难溶性药物的生物利用度.
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岩白菜素包合物渗透泵片的Beagle犬体内药动学研究
目的:研究岩白菜素包合物渗透泵片在Beagle犬体内的药动学,对体外释放和体内吸收的相关性做出评价,确认其处方设计的合理性.方法:按照《中华人民共和国药典》附录中转篮法测定体外释放度,以岩白菜素普通片为对照,采用HPLC-DAD测定犬血浆中岩白菜素浓度.采用Loo-Riegelman法计算药物体内吸收百分率.结果:体外释放度数据(R)与相应各时间点的体内药物吸收百分率(F)回归方程为:F=0.88R +4.262(r =0.923 0,P＜0.01).结论:岩白菜素包合物渗透泵片体内吸收和体外释放相关性良好,与普通片相比可有效促进药物的体内吸收.
关键词： 岩白菜素 渗透泵片 Loo-Riegelman法 体内外相关性 -
盐酸坦洛新肠溶缓释微丸的制备及其体内外评价
目的:制备盐酸坦洛新肠溶缓释微丸,并与参比制剂进行体内外一致性评价.方法:分别以乙基纤维素和羟丙甲纤维素为缓释包衣材料,以聚丙烯酸树脂为肠溶性包衣材料,采用流化床底喷包衣技术对载药微丸包衣,制备肠溶缓释微丸;考察释放度主要影响因素;采用多条释放曲线对比考察受试制剂与参比制剂体外一致性;双周期交叉试验设计,考察Beagle犬口服单剂量受试制剂与参比制剂后血浆中的药物浓度,评价受试制剂与参比制剂的体内一致性;考察受试制剂的体内外相关性.结果:确定了影响盐酸坦洛新释放的主要处方工艺因素;多条释放曲线测定结果表明,所制备的微丸与参比制剂体外一致性较好;Beagle犬体内药动学研究结果表明,受试制剂与参比制剂生物等效且体内外相关性良好.结论:成功制备了盐酸坦洛新肠溶缓释微丸,且与参比制剂体内外一致性良好.
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左乙拉西坦缓释片的制备与体内外相关性研究
目的:研制左乙拉西坦缓释片并考察其体外释放及犬体内药动学.方法:以羟丙甲基纤维素,乙基纤维素为混合骨架材料制备日服一次的缓释片,测定其体外释放度和Beagle犬口服单剂量缓释片后血浆中药物的浓度,推算药动学参数.结果:自制缓释片体外释放符合Higuchi模型.左乙拉西坦普通片,上市缓释片和自制缓释片的有关药动学参数如下:t1/2分别为(2.09±0.45),(5.35±0.76),(7.44±1.48)h,T( peak)分别为(1.184±0.38),(3.87±0.37),(4.07±0.56)h,AUC分别为为(175.40±15.47),(240.93±19.73),(251.47±13.22) μg·h·mL-1.结论:自制缓释片具体良好的缓释特性.体外释放和体内吸收有良好的相关性.
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缓释微球的释放度试验及体内外相关性研究进展
简述了生物可降解的聚乳酸及乳酸-羟基乙酸共聚物微球的体外释放度试验方法及体内外相关性等,指出通过体外释放条件的选择可以获得较好的体内外相关性,并对体外释放通常快于体内的原因进行了探讨.
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盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍缓释片的体内外评价
目的:研制盐酸吡格列酮(PH)/盐酸二甲双胍(MH)缓释片,并进行体内外评价.方法:以HPMC K1OOM为片芯缓释材料,以Eudragit(R) NE 30D进行包衣,采用亲水骨架结合缓释膜包衣技术,得到MH缓释部分;采用包衣上药技术制备吡格列酮速释部分.比较不同介质下(pH 2.0盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、水、pH 6.8磷酸盐缓冲液)自制片与参比制剂两组分的释放/溶出行为,测定Beagle犬口服单剂量后血浆中的药物浓度,推算药动学参数.结果:MH在不同介质中的释放曲线均与参比制剂相似,体外释放行为符合Higuchi方程.PH在pH2.0盐酸中溶出曲线相似,在其余3种介质中均略高于参比制剂.犬体内药动学研究表明,自制片与参比制剂相比,MH的相对生物利用度为(93.38±10.72)％;PH的相对生物利用度为(100.72±19.28)％.结论:自研片与参比制剂生物等效,MH体外释放和体内吸收有良好的相关性.
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肽类微球注射剂释放度实验评价研究进展
简述了已经上市的肽类微球注射剂的临床应用与作用机制,概述了微球制剂的体外释放实验;从肽类微球制剂的体内药动学过程分析、体外释放度测定方法的验证、体内体外相关性与预测模型研究等方面,探讨肽类微球注射剂体外释放度的评价策略.为肽类微球注射剂的质量控制与质量评价研究提供参考.
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对口服缓控释制剂研发中几个问题的思考
口服缓释控释制剂是近年来药物制剂研究的热点之一,其注册申报量也逐年递增,目前已有多种药物的口服缓控释制剂获准上市.国内缓、控释制剂研发始于20世纪80年代初,随着研究者对相关领域认知的深入,以及制剂新辅料和新设备的广泛应用,缓控释制剂的研究工作逐渐趋于完善,产品的质量也更趋稳定.但从相关研究文献以及注册申报资料中反映的情况来看,部分缓、控释制剂品种的研发工作仍存在一些不足.另外,国内目前对缓控释制剂的定义也尚存在值得商榷之处.本文结合研发和审评工作实践,对口服缓控释制剂研究的总体思路、体外释放度以及体内外相关性研究方面涉及的一些问题进行了讨论,并对缓释控释制剂的定义提出了修订建议.
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制剂体内外相关性研究进展
综述体内外相关性(IVIVC)研究模型的建立、实验方法与步骤以及发展策略的新研究进展.并指出目前IVIVC研究的局限性和体外实验的新方法.IVIVC研究中不存在通用的体外模型,因此IVIVC研究只能进行逐例建模.综合药物理化性质、生物药剂学特征、剂型设计和它们与消化道的相互作用对IVIVC研究十分重要.
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苦参素胃内滞留缓释片的研制及犬体内生物利用度研究
目的:制备苦参素胃内滞留缓释片,考察其体外释放度和体内血药浓度.方法:以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,十六醇作为助漂剂,碱式碳酸镁作为产气剂,制备了一天给药2次的苦参素缓释片,考察其在0.1 mol·L-1盐酸溶液中的释放度.建立HPLC法测定血浆中的药物浓度,采用BAPP2.0程序估算beagle犬服用市售苦参素普通胶囊(参比制剂)和受试制剂后的各个药动学参数,进行统计学分析,并采用Loo-Riegelman法考察体内外相关性.结果:所得胃内滞留缓释片体外释放度良好,在犬体内与市售胶囊相比有缓释效果,相对生物利用度为110.5%.结论:苦参素制成胃内滞留缓释片缓释效果明显,与受试制剂相比有显著差异,体内外相关性良好.
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反卷积分法研究长春西汀推拉式渗透泵控释片体内外相关性
目的:采用反卷积分法评价长春西汀渗透泵控释片的体外释放与Beagle犬体内吸收相关性.方法:以0.5%SDS水溶液为溶出介质,测定长春西汀的体外释放度;高效液相色谱测定犬体内血药浓度,选择长春西汀普通片为参比制剂,应用反卷积分法评价长春西汀推拉式渗透泵体内体外相关性.结果:体外累计释放度(Y)与输入函数(R)回归方程为:Y=237.99R一13.544(r=0.976 3),表明长春西汀推拉式渗透泵体内体外相关性良好.结论:反卷积分法适合自制长春西汀推拉式渗透泵控释片体内外相关性研究.
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盐酸普萘洛尔渗透泵片的制备及Beagle犬体内药动学研究
目的:制备盐酸普萘洛尔渗透泵片,对服用渗透泵片的Beagle犬进行体内药动学研究并对体外释放和体内吸收的相关性做出评价.方法:以紫外分光光度计测定自制盐酸普萘洛尔渗透泵控释片的体外释放浓度,利用反相HPLC法测定不同时间Beagle犬血浆中的药物浓度,用DAS 2.0统计软件计算有关药动学参数,Wanger-Nelson法计算体内吸收百分数,并与相应时间体外累积释放百分率线性回归,进行体内外相关性评价.结果:渗透泵体外恒速释药24 h累积释放90%以上,渗透泵片与普通片主要药动学参数分别为Tmax(6.617±0.754)和(3.000±0.632)h;t1/2(6.518±2.923)和(3.214±0.584)h;Cmax(259.202±32.206)和(749.582±55.402)ng·mL-1;AUC0-8(2 543.043±361.971)和(2 708.350±385.545)ng·h·mL-1,且体内外相关性较好.结论:渗透泵控释片血药浓度平稳,与普通片相比可较长时间保持有效血药浓度.
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乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究
目的对乌拉地尔缓释胶囊进行相对生物利用度和体内外相关性研究.方法采用反相高效液相色谱法测定24名健康志愿受试者单剂量和多剂量口服乌拉地尔缓释胶囊供试制剂与参比制剂后乌拉地尔血药浓度的变化.用3P97药动学程序处理试验数据-并对试验结果进行方差分析和双单侧t检验;体外释放度采用中国药典2000版二部的转篮法.结果单剂量试验乌拉地尔的相对生物利用度为:(96.37±13.77)%;两种制剂乌拉地尔的药-时曲线下面积(AUC0→t)分别为:(2347.6±493.2),(2 458.9±526.5)ng··mL-1;达峰时间(tmax)分别为:(4.17±0.28),(4.23±0.29)h;峰浓度(cmax)分别为:(325.6±40.3),(322.0±75.5)ng·mL-1.多剂量试验乌拉地尔的相对生物利用度为:(99.99±16.24)%;两种制剂乌拉地尔的药-时曲线下面积(AUC0→t)分别为:(4513.1±1372.7),(4549.7±1308.8)ng·h·mL-1;稳态达峰时间(tmax)分别为:(4.00±0.49),(4.08±0.43)h;稳态峰浓度(cmax)分别是:(544.5±147.1),(565.7±146.8)ng·mL-1;波动度DF分别是(91.22±14.07)%,(84.53±26.10)%.体外12 h平均累积释放86.33%和87.35%.结论对单剂量口服两种制剂后的InAUC0→∞,lnAUC0→t,Incmax及多剂量口服两种制剂达稳态后的InAUC0→∞,lnAUC0→t,lncmax经双单侧t检验,tmax经秩和检验进行生物等效性评价,表明两者为生物等效制剂,且乌拉地尔缓释胶囊的体内吸收与体外释药有良好的相关性(P＜0.05).
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左氧氟沙星人体内外相关性研究
目的 研究两种左氧氟沙星片剂的体内-体外相关性.方法 用不同转速测定两种左氧氟沙星片剂(分别由A,B两厂生产)的体外溶出度.采用反相高效液相色谱法测定18名健康志愿受试者单剂量口服两种左氧氟沙星片后的血药浓度,用3P97软件计算药动学参数,Wagner-Nelson法计算药物的体内吸收百分数,并分析体内外相关性.结果 两厂生产的左氧氟沙星片剂在体内生物等效.以50,75,100r·min-1进行左氧氟沙星片体外溶出结果均符合《中国药典》2005年版要求.其中,以50 r·min-1转速所作的体外溶出结果与体内生物利用度相关,回归方程为A:fa=2.017 6ft+0.727 9,r=0.957(P＜0.05).B:fa=1.892 9 ft+0.774 9,r=0.955(P＜0.05).结论 体外溶出试验与体内生物利用度有良好的体内外相关性,可用体外溶出度来控制制剂质量.
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血脑屏障模型及中枢神经系统药物转运的评价
目的 阐述细胞模型的合理构建和中枢神经系统药物的正确评价在中枢神经系统药物转运系统开发中的重要意义.方法 查阅大量近期国内外相关文献.结果与结论 中枢神经系统(cNS)与血液之间存在着复杂的动态界面,即血脑屏障(BBB).血脑屏障严格控制着血液与脑室间的物质交换,虽有利于维持脑内环境稳定,但对中枢神经系统药物转运构成了巨大的挑战.为评估药物穿透血脑屏障的能力,出现了各种体外血脑屏障模型,如细胞共培养系统和动态模型；通过血脑屏障模型评估中枢神经系统药物效应,应综合考虑游离药物浓度、药物穿透速度和程度等因素.
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黄酮类化合物在Caco-2细胞模型上的转运和代谢研究进展
目的 介绍近年来黄酮类化合物在Caco-2细胞模型上的转运和代谢研究进展.方法 总结了国内外有关黄酮类化合物在Caco-2细胞模型上的生物利用度研究、黏膜毒性、药物相互作用和吸收转运机制;体外代谢中的结构-代谢关系、对代谢酶的影响以及动态代谢模型和酶-转运体合用模型的应用等.结果和结论 对黄酮类化合物在Caco-2细胞模型上的转运和代谢的研究,可以用来研究该类化合物的吸收机制、预测其体内吸收和药物相互作用.
关键词： 黄酮类化合物 Caco-2细胞模型 体外转运和代谢 体内外相关性 -
双嘧达莫缓释微丸体内血药浓度及体外溶出度的相关性研究
目的测定自制双嘧达莫缓释微丸的血药浓度,通过双嘧达莫缓释微丸的体外溶出度实验,利用统计学方法研究其体内外参数的相关性并提供质控方法.方法采用改进的HPLC测定血浆药物浓度,释放度实验按中国药典2000年版附录中有关转篮法规定进行,以美国Hanson Research全自动溶出测定仪进行操作.结果以药物累积吸收百分率Y与相应时刻的体外累积释放百分数X建立的一元线性回归方程为:Y=10.900 6+1.179 2X (r=0.903 6)(P＜0.01).结论自制双嘧达莫缓释微丸的体内外各参数间有显著的相关性.
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肺靶向汉防己甲素缓释微囊释药性能的体内外相关性
目的评价靶向汉防己甲素缓释制剂释药性能的体内、外相关性.方法以体外释药百分数为体外指标,选择靶部位的药效学指标作为反应体内释药的效能指标,进行相关性拟合和统计分析.结果体内外指标呈显著正相关性(P＜0.001).结论以选择的体内指标进行相关性分析是可行的,体外释药性能提示体内靶部位的微囊的缓释特性.
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正确使用Wagner-Nelson法评价缓释、控释制剂吸收度
Wagner-Nelson法是Wagner与Nelson建立的用于评价单室模型药物吸收动力学的经典方法[1].该法较简便,且既不要求以静脉给药做参比,也不需要对吸收的机制与动力学模式进行限制,随着以缓释、控释制剂为主的给药系统的普及,Wagner-Nelson法得到了广泛应用[2].Wagner-Nelson法的应用如此之广,以致于人们可能会想当然地使用该法,而现有的常规药物动力学软件,如3P97,TopFit(R)和Kinetica(R)等,尚没有直接给出方便的评价缓释制剂吸收度的软件,导致在采用该法评价缓释、控释制剂时容易产生误用,即在形式上符合Wagner-Nelson法,而在具体参数的数值确定上有错误.作为官方接受的评价缓释、控释制剂吸收动力学的标准方法之一,Wagner-Nelson法用于评价该类制剂的体内吸收度,并据此评价缓释、控释制剂体内吸收和体外释放的相关性[3-5],不当使用Wagner-Nelson法得出的体内外相关性结论容易产生误导.
