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利用嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)治疗复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的转化医学研究
B细胞淋巴瘤/白血病是恶性淋巴瘤中常见的亚型,其复发和难治常常是导致治疗失败的主要原因.长期以来,手术、放疗、化疗和姑息治疗等作为传统的抗肿瘤治疗模式,挽救了许多患者的生命,但每年仍然有大量患者因肿瘤不治而死亡.B细胞淋巴瘤/白血病,尤其是表达CD20的成熟B细胞淋巴瘤/白血病,在利妥昔单抗问世之后,其治愈率有了大幅度的上升,然而仍然有近20％-40％患者因复发和难治而去世.近5年来,随着可特异性识别B细胞表面CD19的嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)的发展,尤其是CD19 CAR-T细胞免疫治疗在针对复发和难治B细胞淋巴瘤的临床试验中取得了非常显著的疗效,CAR-T细胞免疫治疗便逐渐受到广大研究者和临床学家的重视,包括我国在内的全球多家医疗机构纷纷注册和开展了针对B细胞淋巴瘤/白血病的临床试验.本文就CD19 CAR-T细胞在治疗B细胞淋巴瘤/白血病过程中的发展历史,在前进行中的主要的临床试验和已经证实的主要潜在不良反应作一综述.
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嵌合抗原受体T细胞应用进展
随着越来越多的有关嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞的临床试验成功开展,应用嵌合抗原受体制备的肿瘤特异性T淋巴细胞开始逐渐进入人们的视野.嵌合抗原受体T细胞免疫治疗是近年来迅速发展的肿瘤过继免疫治疗方法.该技术近年来无论在血液系统恶性肿瘤还是在实体瘤领域都取得了巨大的突破,但CAR-T技术在不断前进的道路上仍然面临着诸多困难.本文针对CAR-T细胞的临床应用情况、目前面临的挑战及发展趋势等作一综述.
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高迁移率组蛋白N2作为白血病和肿瘤细胞治疗靶标
近年来嵌合抗原受体T细胞(CAR T)在临床治疗淋巴系统白血病方面取得了突破性进展,为细胞免疫疗法治疗肿瘤开辟了新的途径.该疗法的关键是将识别淋巴细胞白血病CD19抗原的基因导入淋巴细胞,使其能够在输注给患者后特异性地杀伤体内白血病细胞.如果将同样的细胞免疫疗法原理用于其他肿瘤,还需要给淋巴细胞导入另外的特异性靶标基因.近期研究发现,高迁移率组蛋白N2 (high mobility group chromosal protein N2,HMGN2)是淋巴细胞识别肿瘤抗原的极好的靶标,是CD8+T细胞的抗肿瘤效应分子,对髓系白血病、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞具有趋向性和特异性结合识别能力,有望用于制备特异性识别肿瘤的淋巴细胞,治疗更多类型的白血病和肿瘤.本文论述了HMGN的结构和功能,以及HMGN2在白血病和肿瘤细胞中的趋化性和抗肿瘤作用.
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肿瘤免疫检查点疗法与CAR-T细胞治疗及其组合治疗策略的临床运用价值
肿瘤免疫检查点(immune checkpoint)疗法已在肿瘤治疗中取得突出进展,为晚期肿瘤患者带来了前所未有的希望.到目前为止,已有4个免疫检查点抑制剂获得FDA批准,并用于多种肿瘤的治疗.与此同时,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)治疗在血液肿瘤中也取得了令人惊奇的疗效,这类细胞治疗有望成为更多肿瘤患者的选择.本篇综述,我们主要阐述肿瘤免疫检查点疗法和CAR-T细胞治疗的新进展,并讨论其组合治疗策略的潜在临床运用.
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嵌合抗原受体T细胞在难治复发急性B淋巴细胞白血病中的临床应用进展
急性B淋巴细胞白血病是常见的血液系统恶性肿瘤，难治和复发是导致其治疗失败的主要原因，难治复发患者远期生存率＜10%。嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）是通过基因修饰的方法获得的针对肿瘤细胞表面特定抗原的特异性T细胞。近年来，可特异性识别B细胞表面抗原CD19的CAR T细胞在针对难治复发急性B淋巴细胞白血病的临床试验中取得了非常显著的疗效。文章综述了抗CD19 CAR T细胞在难治复发急性B淋巴细胞白血病中的疗效、不良反应及目前存在的问题。
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肝细胞癌的免疫治疗现状与展望
原发性肝癌是全球重大公共卫生问题,居恶性肿瘤发病率的第 5 位,癌症相关死亡率的第 3 位.其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占原发性肝癌的 90％,HCC 患者的 5 年生存率低、预后差,目前预防和治疗手段均有待改进 [1].
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嵌合抗原受体T细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展
随着肿瘤免疫学理论及技术的不断发展,免疫治疗技术在肿瘤治疗中的作用越来突出.在免疫应答中T细胞发挥重要的作用,在部分恶性肿瘤治疗中过继性T细胞免疫治疗取得了一定的效果,但在多数肿瘤治疗中还未获得理想的疗效.在非霍奇金淋巴瘤等的Ⅰ期临床试验中,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法获得了较好的效果.CAR-T细胞疗法通过增加共刺激分子信号来增强T细胞的抗肿瘤活性,并且可以克服局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态.同时CAR-T细胞疗法也存在一定的安全性问题.现对CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行综述.
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嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤/白血病研究进展
B细胞淋巴瘤/白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤疾病,应用化疗及造血干细胞移植治疗该病存在诸多问题,尤其难治与复发B细胞淋巴瘤/白血病治疗的成功率很低.随着嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗技术的不断优化,B细胞淋巴瘤/白血病的治疗效果显著提升.本文就国内外采用CAR-T治疗B细胞淋巴瘤/白血病临床研究进展进行了综述,旨在为临床治疗B细胞淋巴瘤/白血病提供参考.
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2016年全球获批上市的原创新药:回顾与展望
2016年对于生物医药领域是不平凡的一年,全球各大制药企业在新药研发方面均有斩获.文章回顾了2016年美国、欧盟和日韩获批上市的全新药物,包括新分子实体和新的治疗用生物制品,重点介绍其关键临床研究结果,并展望了2017年值得关注的新药,旨在为从事新药研发工作的人士提供参考.
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CAR-T细胞治疗产品非临床研究动物模型的发展和应用概述
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T Cell)已成为近年来癌症免疫疗法领域的研究热点,由于其具有特异性高、选择性强等优点,在肿瘤治疗领域中具有巨大的潜力.同时,CAR-T疗法可能带来特殊毒性风险,包括细胞因子释放综合征、神经毒性、B细胞减少和靶向与脱靶毒性等.尽量在研发早期、在人体使用前获得CAR-T产品的有效性和安全性等非临床信息至关重要,选择合适的动物模型进行上述相关研究可以大大提高对临床结果的预测性.目前,已用于CAR-T产品研究和正处于探索阶段的动物模型主要包括同源小鼠模型、转基因小鼠、移植瘤小鼠模型、免疫系统重建人源化小鼠以及灵长类动物模型.但是,由于CAR-T细胞产品的个性化程度高,人和动物免疫系统特性存在差异,人源细胞在动物体内易受到免疫排斥等原因,人源产品在动物模型上的研究结果尚不能完全反映其在人体内的作用情况.因此,需要根据产品特点和研究目的,构建或者选择适当的动物模型,为CAR-T细胞治疗产品非临床研究提供有效的研究工具.
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CD3/TCR的信号转导及CD+3T淋巴细胞在实体肿瘤中的表达
T淋巴细胞作为一类重要的免疫活性细胞,不仅在炎症反应中发挥重要作用,还对肿瘤细胞具有杀伤效应. T淋巴细胞活化的启动需要T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞抗原的细胞外连接及动态信号复合物的后续形成,CD3/TCR复合物在T细胞识别抗原和信号转导中发挥重要作用,而CD+3T淋巴细胞的表达在肿瘤抑制及对患者预后的评价中发挥重要作用,这为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的构建提供了可能.
关键词： CD3/T细胞受体复合物 CD+3T淋巴细胞 肿瘤 嵌合抗原受体T细胞 -
宫颈鳞状细胞癌特异性嵌合抗原受体T细胞肿瘤相关抗原筛选
目的 寻找宫颈鳞状细胞癌(鳞癌)肿瘤相关抗原,为宫颈鳞癌嵌合型抗原受体T(CAR-T)细胞免疫治疗提供治疗靶点.方法 收集2017年1—7月首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科收治的手术治疗ⅠB1~ⅠB2期宫颈鳞癌患者8例,癌灶病理证实宫颈鳞癌,癌旁病理证实为非癌组织;因"子宫肌瘤"行子宫切除术患者8例,宫颈组织病理证实为宫颈炎症.选取黏蛋白1(MUC1)、间皮素(MESO)、CD133、神经节苷脂2(GD2)作为目标肿瘤相关抗原.应用免疫印迹技术在宫颈鳞癌、宫颈鳞癌癌旁及宫颈炎症组织中进行定性及半定量检测.结果 免疫印迹实验显示,MUC1及MESO蛋白在宫颈鳞癌及宫颈鳞癌癌旁组中高表达,MUC1蛋白在宫颈癌、宫颈鳞癌癌旁及宫颈炎组织中比较差异有统计学意义(P<0.05),而CD133蛋白在宫颈炎症组高表达.GD2蛋白在宫颈鳞癌、鳞癌癌旁组织及宫颈炎症组织中均无表达.结论 MUC1和MESO蛋白可作为宫颈鳞癌肿瘤相关抗原,为进一步CAR-T细胞免疫治疗提供基础.
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肿瘤免疫治疗的现状及展望
随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透,肿瘤免疫治疗的基础和临床研究均得到了迅猛的发展,为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变.免疫治疗主要包括靶向免疫检查点治疗、嵌合抗原受体T细胞疗法、肿瘤疫苗以及细胞因子和小分子药物治疗等.免疫治疗为晚期实体瘤患者带来长期生存获益的同时,也面临诸多挑战,未来对肿瘤免疫治疗的探索还有很长的路要走.
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实体瘤CAR-T治疗的挑战与展望
嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)治疗是通过体外改造T细胞,使其能特异性识别和杀伤肿瘤细胞,从而达到肿瘤治疗目的的一种新技术.目前,CAR-T治疗相关的临床试验正在全世界范围内广泛开展,CD19靶点的CAR-T在治疗血液肿瘤方面取得了革命性的成功, CAR-T疗法正成为继手术、放疗、化疗之后的又一新的肿瘤治疗方法.然而,对于癌症中的主要类型实体瘤,目前CAR-T治疗的研究依然缺乏实质性进展.本文以实体肿瘤的CAR-T治疗为切入点,简要概述了实体肿瘤相较于血液肿瘤的特征和治疗难点,以及目前CAR-T治疗实体瘤面临的主要挑战及展望.
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一种新的高亲和力的人源化抗CD19CAR-T细胞的构建及体外功能验证
目的 构建人源化抗CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T),通过体外实验验证其杀伤白血病细胞的能力.方法 将人CD19的鼠源抗体(FMC63)进行了人源化改造,获得高亲和力的人源化CD19抗体;构建携带人源化CD19 CAR慢病毒载体,感染T细胞获得人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19);按不同效靶比将效应细胞[hCART19、未转染的T细胞(阴性组)及对照病毒转染的T细胞(对照组)]及靶细胞(CHO-K1-CD19及Raji细胞)混合培养,LDH释放实验及ELISA法检测hCART 19杀伤白血病细胞的能力及细胞因子释放水平;白血病小鼠模型检测hCART 19的杀瘤效果.结果 LDH释放实验证实随着效靶比的不断增加,对靶细胞的杀伤率逐渐增加,当效靶比为10∶1时hCART19组的杀伤率大,在Raji细胞中为(87.56±1.99)％,明显高于阴性组[(19.31±1.16)％]及对照组[(21.35±1.19)％](P值均＜0.001).ELISA法检测显示Raji细胞作为靶细胞时,hCART 19组IL-2水平[(10.56±0.88)pg/ml]及IFN-γ[(199.02±12.66)pg/ml]较阴性组[IL-2:(3.55±0.26)pg/ml;IFN-γ:(37.63±0.85)pg/ml]及对照组[IL-2:(2.92±0.32)pg/ml;IFN-γ:(52.07±3.33)pg/ml]明显升高(P值均＜0.001).以上实验在CHO-K 1-CD 19细胞作为靶细胞时也出现了相似的结果.给予白血病小鼠模型尾静脉分别注射hCART 19、对照病毒转染的T细胞及未转染的T细胞,结果显示hCART 19组小鼠存活时间＞40 d,另外两组小鼠在20～ 30 d全部死亡,差异有统计学意义(x2=11.73,P=0.008).结论 成功构建了具有抗白血病活性的人源化CD19 CAR-T细胞,为下一步的临床研究奠定了基础.
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嵌合抗原受体T细胞联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展
近年来,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)治疗在恶性肿瘤治疗中取得了较多成果,尤其在血液肿瘤治疗方面有所突破,实体瘤治疗研究前景较为广阔,有望成为更多复发难治性肿瘤患者的选择.免疫检查点抑制剂疗法在肿瘤治疗中同样具有疗效,如肝癌、难治性霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤,为晚期肿瘤患者带来了希望.但是上述两种治疗方法均存在不同程度的局限性.CAR-T联合免疫检查点抑制剂会削弱肿瘤微环境的免疫抑制作用,提高CAR-T治疗的有效率,延长生存期.本文旨在对CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂治疗及二者联合应用的研究进展予以综述.
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CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战与思考
针对CD19靶点的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞在B细胞恶性血液系统肿瘤治疗中取得的成功,证实了抗原特异性靶向免疫细胞对肿瘤治疗的临床价值.同时这一发现也激发了CAR-T细胞技术的拓展应用性研究,多项CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前研究和临床研究正在开展.然而实体肿瘤和血液肿瘤本身特质上的差异决定了这种治疗模式必须重新斟酌细胞治疗本身的特点、作用规律等因素.本文讨论了CAR-T细胞治疗实体瘤相关的安全性管控措施、肿瘤靶点选择、预处理及联合治疗,并通过相关的实践经验展望该治疗方式的未来发展方向.
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嵌合抗原受体T细胞治疗多形性胶质母细胞瘤的新进展
多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是恶性程度高的脑胶质瘤,传统手术结合放、化疗疗效有限.嵌合抗原受体是由单一分子组成的抗原重组受体,重新定向T细胞的特异性和功能,由CD28或4-1BB构成的第二代CAR-T能识别抗原,完全活化T细胞并增强T细胞功能和持久性,是新兴GBM疗法的关注焦点.本文从CAR-T研究现状出发,主要介绍其发展历程和GBM相关的有效靶点,综述其理论基础,着重以白介素13受体α2、表皮生长因子受体变异Ⅶ、人表皮生长因子受体2和酪氨酸蛋白激酶受体A2这四种胶质瘤相关抗原为例,探讨靶点的结构、功能特性、前期研究和临床研究前景.选择性表达在GBM的白介素13受体α2在临床Ⅰ期治疗复发性GBM是安全有效的;表皮生长因子受体变异Ⅷ只存在于癌细胞和胶质母细胞瘤干细胞,与预后不良密切相关,正在进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验;表皮生长因子受体2和酪氨酸蛋白激酶受体A也取得重大进展.这些特异性CAR-T可能成为治疗相应靶向阳性的GBM的重要免疫疗法.本文集中总结了目前CAR-T治疗GBM的应用价值及挑战.
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Car-T治疗B细胞淋巴瘤疗效研究的Meta分析
目的 探讨嵌合抗原受体T细胞(Car-T)治疗B细胞淋巴瘤疗效及其影响因素,为更加合理、高效地应用Car-T治疗提供理论依据.方法 检索Pubmed数据库和The Cochrane library数据库的英文文献,共筛选出从建库至2018年1月为止公开发表的Car-T治疗B细胞淋巴瘤的11篇文献.以反应率作为结局指标,按照患者的年龄、病理类型、目标抗原、共刺激分子、预处理方案等因素的不同进行亚组分析,采用Meta分析汇总反应率.结果 Car-T治疗B细胞淋巴瘤的总反应率为75％(95％CI:0.67～0.84).亚组分析各因素合并反应率:年龄<65岁组80％(95％CI:0.73～0.87),年龄≥65岁组88％(95％CI:0.78～0.98);病理类型弥漫性大B细胞淋巴瘤组81％(95％CI:0.74～0.87);非弥漫性大B细胞淋巴瘤组79％(95％CI:0.68～0.89),目标抗原CD19组77％(95％CI:0.68～0.87),非CD19组69％(95％CI:0.47～0.91),共刺激分子CD28组78％(95％CI:0.71～0.84),非CD28组73％(95％CI:0.62～0.84),预处理方案Cy/Flu组78％(95％CI:0.72～0.84),非Cy/Flu组69％(95％CI:0.50～0.88).结论 Car-T对B细胞淋巴瘤具有较高的反应率.年龄在65岁以上、病理类型DLBCL、目标抗原CD19、共刺激分子CD28、预处理方案Cy/Flu(环磷酰胺+氟达拉滨)均有较高的反应率.
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抗CD19 CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病的研究进展
新的研究显示免疫治疗可使耐药/复发急性B淋巴细胞白血病( B-ALL)患者获得高水平的血液学和分子学缓解[1] ,其中嵌合抗原受体T细胞( CAR-T)疗法是一种新型细胞免疫治疗,抗CD19 CAR-T细胞在B-ALL的应用中取得了可喜疗效,儿童和成人的完全缓解( CR)率达90%[2]. 本文就CAR-T疗法、抗CD19 CAR-T细胞治疗B-ALL的进展作一综述.
关键词： 嵌合抗原受体T细胞 急性B淋巴细胞白血病
