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ZD6474衍生物筛选和抗肿瘤活性研究
目的 对自主研发的ZD6474衍生物进行抗肿瘤活性研究,从而为进一步的结构修饰、改造与药理学研究奠定良好的基础.方法 采用均相时间分辨荧光法以VEGFR-2、EGFR为检测靶点评价化合物的抑制活性；采用SRB法检测化合物对细胞的增殖抑制活性；移植人非小细胞肺癌H1299裸鼠模型作为体内抗肿瘤活性评价.结果 从大量化合物中筛选出4个有较好酪氨酸激酶抑制活性的化合物,分别编号为106、113、115、116.体外细胞实验结果显示化合物对肿瘤细胞生长增殖均有抑制作用,其中106对A431、H1975和A549细胞系均表现出良好的抑制活性.体内试验结果表明,106能够剂量依赖性抑制裸鼠肿瘤生长,且作用与ZD6474相当,25、75 mg/kg的106和ZD6474对H1299的相对肿瘤增殖率为57.3％、38.8％和52.5％、29.6％.结论 化合物106具有良好的体内外抗肿瘤作用,有进一步的研究价值.
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LC-MS/MS法测定人血浆中的凡德他尼
目的 建立LC-MS/MS测定人血浆中凡德他尼浓度的方法.方法 用甲基-叔丁醚液液萃取法处理血浆样品,色谱柱:Intersil ODS-3 RP18柱；流动相:0.02 mol·L-1乙酸铵缓冲液(pH =3)-乙腈(70∶30)；流速:200 mL·min-；电喷雾电离源(ESI)离子化,多反应离子监测方式测定.结果 凡德他尼血药浓度在5 ～1000 ng·mL-1范围线性良好,低、中、高浓度的绝对回收率分别为95.4％,102.4％,97.2％；批内、批间精密度良好(RSD＜ 10％).结论 该方法稳定、准确、灵敏、快速、特异性强,可用于该药临床药代动力学研究.
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治疗甲状腺髓样癌新药凡德他尼
凡德他尼是一种抑制血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)、表皮生长因子受体(EGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗剂,于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC).文中综述了凡德他尼的药代动力学和药效学,重点介绍了其对MTC进行的Ⅱ～Ⅲ期临床试验的疗效和单用或与化疗药物联用对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行4项Ⅲ期临床试验和部分其他Ⅱ期临床试验的结果.同时,对其在MTC和NSCLC的Ⅲ期临床试验中的效果和不良反应进行了评价和讨论.此外,凡德他尼单用或与其他药合用对前列腺癌患者、晚期乳腺癌患者和恶性胶质瘤患者进行的Ⅱ期试验已完成；而对胆管癌、尿道肿瘤和肾癌的Ⅱ期临床试验正在征集受试者.这些试验的结果将能更好地确定凡德他尼的适当治疗方案、评价的佳人群和长期使用凡德他尼的安全性等.
关键词： 凡德他尼 血管内皮生长因子受体 表皮生长因子受体 转染重排 甲状腺髓样癌 -
凡德他尼——首个治疗甲状腺髓样癌药物
凡德他尼(vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,由AstraZeneca研发,于2011年4月6日获美国FDA批准,是首个治疗成年晚期甲状腺髓样癌的药物.其化学名称为N-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺,分子式为C22H24BrFN4O2,相对分子质量为475.36,结构式见图1 [1].
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酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼所致药物相关性肠病一例
药物相关性肠病在临床上相对少见，临床医生对其认识不足，往往易被漏诊。本文报道1例因腹痛、腹泻、便血待查就诊而终确诊为酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼所致药物相关性肠病患者。
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凡德他尼衍生物的抗肿瘤活性筛选研究
目的 对合成的一系列凡德他尼衍生物进行体内外抗肿瘤活性的筛选,为寻找低毒高效的新型酪氨酸激酶抑制剂研究提供依据.方法 体外筛选采用均相时间分辨荧光(HTRF)法和磺酰罗丹明B(SRB)法分别进行激酶和细胞的筛选;采用经典的急性毒性实验方法,并建立移植人非小细胞肺癌H1975裸鼠模型评价其抗肿瘤活性.结果 HTRF结果显示有6个活性较好的化合物(TY8115、TY8119、TY8122、TY8128、TY8129、TY8131),其中TY8115对VEGFR-2和EGFR抑制作用均好于凡德他尼;SRB结果显示这些活性化合物对选用的3种靶细胞(A431、H1975、A549)均有不同程度的抑制作用,其中TY8115的肿瘤细胞增殖抑制作用明显,且对非靶细胞(MDA-MB-231)生长影响很小;急性毒性实验结果显示TY8115没有表现出毒性反应;体内抗肿瘤活性研究结果显示TY8115对肺癌H1975具有疗效,75、150 mg/kg TY8115对H1975的相对肿瘤增殖率分别为54.44％、39.54％.结论 化合物TY8115具有良好的抗肿瘤活性,并且毒副作用小,具有发展成为一种新型酪氨酸激酶抑制剂的潜力.
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酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展
甲状腺癌发生、发展主要涉及三种基因突变,即鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)突变、丝裂原活化蛋白激酶通路RAS基因突变和RET/PTC重排.RET/PTC重排可通过调控RET/PTC-RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶-MAPK信号传导通路,使酪氨酸激酶残基磷酸化,在难治性甲状腺癌的发生、发展中发挥重要作用.目前临床常用的治疗难治性甲状腺癌的酪氨酸激酶靶向药物主要有凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼.凡德他尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),作用靶点包括RET、VEGFR和EGFR,可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶,也能抑制VEGFR-3、EGFR和RET酪氨酸激酶,治疗乳头状癌、碘难治性分化型甲状腺癌效果均较好.卡博替尼是一种能抑制VEGFR-2同时抑制RET、Kit和AXL等靶点的TKI,其对RET的亲和力比凡德他尼更强,且治疗时无需考虑患者是否存在RET基因突变.索拉非尼是一种多靶向的口服小分子TKI,作用靶点为BRAF和RET/PTC、VEGFR、血小板衍生生长因子及其受体.晚期散发性来源于滤泡旁C细胞的髓样癌(MTC)患者采用索拉非尼治疗效果较好.乐伐替尼是一种口服的多靶点TKI,作用靶点为VEGFR-12和3、PDGFR-β、RET、成纤维生长因子受体和Kit,口服乐伐替尼对进展期MTC具有较高的效果,对凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者,可以考虑乐伐替尼来治疗.
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凡德他尼治疗甲状腺髓样癌研究进展
甲状腺髓样癌(MTC)是起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞的肿瘤,约占甲状腺恶性肿瘤的5％～10％,其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间,属中等恶性肿瘤.女性患者居多,具有局部浸润生长及较早出现血道淋巴道转移的特征.在临床上分为遗传性髓样癌和散发型髓样癌两种[1].临床以手术治疗为主,尤其是直径2 cm以上的MTC,虽无明显可见的淋巴结,但隐匿性淋巴结转移率可高达50％,因此,目前多主张扩大手术范围.对于晚期MTC,单靠手术难以彻底清除肿瘤.因其起源于甲状腺滤泡旁细胞,与正常甲状腺滤泡细胞相比,无法摄取碘,所以放射性131I治疗效果不佳.而传统的放疗、化疗被作为中晚期MTC无有效控制手段时的姑息治疗方法[2].2011年FDA批准的新药凡德他尼为甲状腺髓样癌的治疗提供了新武器.
关键词： 凡德他尼 表皮生长因子受体 血管内皮生长因子受体 甲状腺髓样癌 非细胞肺癌 -
抗血管生成药物在肿瘤治疗中的应用现状
肿瘤的高度侵袭性是其恶性程度的主要表现,而肿瘤的侵袭性生长速度和转移是由肿瘤间质内血管的生成速度所决定的.近年来有的研究发现,抗血管生成治疗可以显著抑制肿瘤的生长速度与转移性,对肿瘤的治疗具有重要意义.因此,本文对近年来抗血管生成药物在治疗肿瘤方面的应用进行综述,以期为抗血管生成药物的研发提供参考.
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气相色谱法测定凡德他尼原料药中8种有机溶剂残留量
目的:建立同时测定凡德他尼原料药中8种有机溶剂即甲醇、乙醇、四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺含量的方法.方法:采用毛细管气相色谱法,以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂,按外标法计算溶剂残留量.色谱柱为DB-624,进样口温度为250℃,氢火焰离子化检测器温度为270℃,程序升温,载气为N2,分流比为20∶1.结果:8种有机溶剂在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好(r=0.998 1～0.999 4);平均加样回收率为95.90％～101.4％(RSD=0.56％～3.16％,n=3);3批样品中有1批检出四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺.结论:建立的方法操作简单、灵敏、结果准确,可用于凡德他尼原料药中有机溶剂残留量检查.
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凡德他尼联合多烯紫杉醇对比多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析
目的 系统评价凡德他尼联合多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性.方法 计算机检索EMbase、Cochrane Library、PubMed、万方、VIP、CNKI、CBM等数据库,检索时间从建库至2010年10月26日,查找有关凡德他尼联合多烯紫杉醇与单用多烯紫杉醇比较治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照试验( RCT),按纳入排除标准选择文献、提取资料和评价质量后,采用RevMan5.0软件进行Meta分析.结果 共纳入3个RCT,共1 626例患者.Meta分析结果显示:与对照组相比,凡德他尼能提高患者客观缓解率[OR=1.81,95%CI( 1.37,2.38),P＜0.0001],在疾病控制率、1年生存率方面也有积极意义,且所有纳入研究均显示,凡德他尼能明显延长患者无进展生存期(PFS).结论 与单用多烯紫杉醇相比,凡德他尼联合多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌疗效更好,且无明显毒副作用,在临床上具有一定的应用价值.
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凡德他尼治疗非小细胞肺癌的meta分析
背景与目的 凡德他尼是抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和内皮生长因子受体(endothelial growth factor receptor,EGFR)的小分子药物,本研究旨在系统评价凡德他尼作为二线方案治疗非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC)的有效性和安全性.方法 检索PubMed、Medline、Embase、维普、中国期刊全文数据库等数据库,收集凡德他尼治疗NSCLC的随机对照试验,用Revman 5.0软件对数据进行meta分 析.结果 与对照组(单用一种其它靶向药物或化疗药物)相比,凡德他尼组在疾病无进展生存期( OR=1.23,95％CI:1.05-1.45)、部分缓解(OR=2.15,95％CI:1.59-2.93)、疾病控制(OR=1.22,95％CI:1.06-1.40)、腹泻( OR=1.59,95％CI:1.38-1.83)、恶心(OR=0.69,95％CI:0.57-0.83)、皮疹(OR=2.07,95％CI:1.71-2.49)、便秘( OR=0.81,95％CI:0.67-0.97)、呕吐(OR=0.72,95％CI:0.60-0.87)等方面有统计学差异,但总生存期、疾病稳定、疲乏、咳嗽、食欲减退、呼吸困难等方面无统计学差异.结论 凡德他尼作为二线方案治疗晚期NSCLC的疗效有一定的优势,但是其安全性无明显优势.
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个体化治疗时代多靶点药物究竟何去何从——多靶点药物治疗非小细胞肺癌新临床进展综述
目前在非小细胞肺癌治疗中,多靶点药物占有举足轻重的地位.近年来随着多项Ⅲ期临床结果的陆续公布,多靶点药物的疗效可谓喜忧参半.在个体化治疗的大方向下,如何发挥多靶点药物的佳疗效,的确值得我们探索.本文综述了近年来多靶点药物治疗非小细胞肺癌的新临床进展,希望能有所启发.
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凡德他尼治疗5例晚期复治肺腺癌患者的临床观察及相关文献回顾
背景与目的 凡德他尼是一种多靶点口服的小分子抑制剂,可同时作用于血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体、RET酪氨酸激酶转染中的重排,本研究旨在探讨凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者的疗效和副反应.方法 患者经过化疗和特罗凯治疗失败后,给予凡德他尼300 mg每日1次口服.结果 5例患者中,2例(40％)佳疗效达疾病稳定( stable disease,SD),3例(60％)疗效均为疾病进展(progressive disease,PD).随访40个月,1例患者目前仍在随访中.中位无疾病进展时间( progression free survival,PFS)为2个月,平均总生存期(overall survival,OS)为22.6个月.出现副反应包括皮疹(n=2)、皮肤改变(n=2)、甲沟炎(n=2)、无症状的心电图QTc延长(n=2)、ST-T改变(n=1)、腹泻(n=1)、转氨酶增高(n=1).结论 凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者中位PFS为2个月,平均OS为22.6个月,具有较好的安全性,结果同相关文献报道类似.
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抗癌药凡德他尼的合成
目的 合成凡德他尼(vandetanib)并改进其合成工艺.方法 以N-Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经磺化、缩合、N-甲基化、硝化、还原、环合、氯化、胺化反应制得凡德他尼.结果 所得产物经元素分析、核磁共振谱及质谱等确证了结构.结论 改进后的合成路线操作简单,收率高,易于实现工业化.
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凡德他尼诱导甲状腺癌细胞 SW579凋亡及其机制
目的：检测凡德他尼对甲状腺癌 SW579细胞的作用及其机制。方法：采用 MTT 比色法检测凡德他尼处理后 SW579细胞的增殖情况。利用流式细胞技术检测 SW579细胞的凋亡比例。为了检测凡德他尼对SW579细胞作用的机制，利用小分子对接技术初步模拟可能的信号传导通路。利用 Western blot 技术证实模拟的细胞信号传导通路。结果：凡德他尼可以明显抑制 SW579细胞增殖，并且诱导凋亡。在凋亡过程中，凡德他尼能够结合 Smad3并激活 Smad 传导通路。结论：凡德他尼通过 Smad 传导通路导致 SW579细胞凋亡。
