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原发性肝细胞癌组织HIF-1α和HK-Ⅱ及LDH-Ⅴ表达生物学意义分析
目的:研究乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)基因及糖酵解相关基因己糖激酶-Ⅱ(HK-Ⅱ)、乳酸脱氢酶-Ⅴ (LDH-Ⅴ)在原发性肝细胞癌(HCC)组织中的表达状态,并阐释三者对HCC生物学行为的影响.方法:收集行手术治疗的56例新鲜肝癌组织标本,通过免疫组织化学技术检测HIF-1α、HK-Ⅱ和LDH-Ⅴ等基因在肝癌组织中的蛋白表达情况,并分析其与HCC临床病理学指标之间的关系.结果:在肝细胞癌组织中HIF-1α、HK-Ⅱ和LDH-Ⅴ蛋白的阳性表达率分别为71.4％、75.0％和67.9％.HIF-1α、HK-Ⅱ及LDH-Ⅴ三者的阳性表达均与HCC的有无肝硬化背景、肿瘤细胞的分化程度、临床分期、有无肝门淋巴结转移、有无门脉/胆道癌栓的形成、有无静脉侵袭及包膜完整与否等因素相关,P＜0.05；而与HCC患者的性别、年龄、HBsAg阳性或阴性、血清AFP高低及癌灶的直径大小等指标无关,P＞0.05.结论:HK-Ⅱ、LDH-Ⅴ基因与HIF-1α基因的同步表达在HCC的发生、发展中可能发挥协调作用,共同促进肝癌细胞的侵袭与转移,反映了HCC的生物学行为,可以将三者作为预测HCC预后的重要生物学指标.
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乏氧条件下肿瘤细胞的耐药机制及肿瘤治疗策略
目的通过简要叙述肿瘤性乏氧的产生,重点讨论以肿瘤乏氧为靶的治疗策略,包括生物还原剂、以乏氧诱导因子-1(HIF-1)为靶点的肿瘤治疗和基因治疗.方法采用手检和机检相结合的方法,查阅了国外近5年来100多篇有关文献.结果与结论人类实体瘤内的氧气含量普遍低于正常组织,这种肿瘤性乏氧导致了实体瘤对化疗和放疗的耐受性,并能增加肿瘤的转移能力.然而肿瘤性乏氧同时也为实体瘤治疗提供了靶向性的治疗策略.
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HIF-1α在不同肝脏组织中的表达状态研究
目的 研究乏氧诱导因子-1α 在原发性肝细胞癌组织、癌旁肝硬化组织、非癌肝硬化组织及正常肝组织中的表达状态.方法 收集2009年3月～2010年9月在笔者所在医院诊断原发性肝细胞癌而行手术治疗的56例肝癌组织标本,同时收集合并有肝硬化背景的癌旁肝组织27例,因乙肝肝硬化门脉高压症而行门奇断流术的非癌肝硬化组织23例及11例取自肝血管瘤周围或肝外伤后切除的肝组织作为对照.通过免疫组织化学技术SP 染色方法检测HIF-lα 在4 种肝脏组织中的蛋白表达情况.结果 在肝细胞癌组织中HIF-lα 蛋白的阳性表达率为71.4%,明显强于癌旁肝硬化组织中(48.1%)的表达,两者比较,差异有统计学意义(P< 0.05);癌旁肝硬化组织中的阳性表达率又强于非癌肝硬化组织中的表达(17.4%),两者比较,差异有统计学意义(P< 0.05);但非癌肝硬化组织与正常肝组织(9.1%)比较,HIF-lα的表达则差异无统计学意义(P>0.05).结论 HCC 中存在着乏氧现象,并以其为始动因素诱导了调控因子HIF-lα基因的过度表达.
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乳腺浸润性导管癌中HIF-1α与Twist1蛋白的表达与分析
目的 探讨乳腺浸润性导管癌中HIF-1α、Twist1蛋白表达及其临床意义.方法 采用免疫组织化学SP法检测41例乳腺浸润性导管癌患者的癌组织与配对癌旁正常乳腺组织中HIF-1α与Twist1蛋白的表达情况.结果 癌组织中HIF-1α与Twist1的阳性表达率明显高于癌旁正常乳腺组织(HIF-1α:78.0% vs.19.5%,P＜0.001;Twist1:63.4% vs.12.2%,P＜0.001).在癌组织中,HIF-1α与Twist1的表达分别与TNM分期呈正相关(HIF-1α:r=0.322,P=0.04;Twist1:r=0.430,P=0.005),HIF-1α与Twist1蛋白的表达呈正相关(r=0.331,P=0.034).结论 乳腺浸润性导管癌中HIF-1α与Twist1蛋白呈高表达,且两者具有相关性,两者在乳腺浸润性导管癌的发生发展过程中可能起着重要的作用.
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乏氧对基质金属蛋白酶促肿瘤转移的影响研究进展
乏氧是实体瘤中普遍存在的现象,并且能引起肿瘤细胞一系列生物学行为的改变,如促进肿瘤转移,在此过程中乏氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)起着核心的作用.细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解是肿瘤细胞转移的前提,而基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)能降解ECM, 在肿瘤转移这一关键步骤中起着重要作用.而乏氧是否会影响MMPs来促进肿瘤转移,其作用机制尚不清楚,本文对HIF-1和MMPs在肿瘤转移中作用及相互影响进行综述.
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乏氧诱导因子-1与肿瘤乏氧的研究进展
乏氧是实体肿瘤发展过程中的普遍现象,它能诱导肿瘤细胞发生一系列基因表达的改变以适应环境.乏氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是其调控核心.一方面,HIF-1通过与靶基因启动子序列中的HRE结合调控其表达,增加肿瘤新血管和红细胞生成、改变能量代谢途径等,以增加氧的利用率、减少氧的消耗,同时通过调控细胞周期调节蛋白、凋亡相关基因的表达改变细胞周期、抑制细胞凋亡;另一方面,HIF-1的表达受多种基因产物的调控,如VHL,PTEN等.HIF-1有多种生物学功能,如促进红细胞生成、肿瘤血管形成、促进肿瘤的转移和侵袭等.通过药物或基因治疗的方式抑制HIF-1的活性是治疗肿瘤的一种新途径.
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乏氧诱导因子-1信号转导在肿瘤发生、发展中的作用
乏氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)通常在人类肿瘤中过表达,其转录活性受细胞氧浓度的精确调节,是乏氧时进入细胞核激活转录的信使,继而可导致血管内皮生长因子(VEGF)和其他已知的HIF-1靶基因的转录激活.信号转导是指针对外源性信号所发的各种分子活性的变化,以及将这种变化依次传递至效应分子,以改变细胞功能的过程.近年来研究表明,多条信号通路参与HIF-1α及其靶基因的表达调控,探明其信号转导通路调控机制不仅有助于理解肿瘤的发生机制,而且能为肿瘤的特异性靶向治疗提供更多的理论基础和实验依据.
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乏氧诱导因子-1和肿瘤放射敏感性
研究表明肿瘤微环境乏氧能引起肿瘤放疗抗拒性的增加,而在此过程中乏氧诱导因子-1(HIF-1)起着关键的作用.这为研究和应用针对HIF-1的分子靶向治疗以提高肿瘤放射敏感性提供了一条有效的途径.
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转录因子HIF-1在乏氧肿瘤中的作用
临床上已经有许多证据表明肿瘤乏氧细胞的存在不仅使肿瘤对放化疗的抗拒性增加,而且使肿瘤更具有侵袭性,容易发生远处转移.其原因主要是乏氧存在能使肿瘤细胞的一些基因和蛋白的合成或表达增加,而在这个过程中转录因子乏氧诱导因子-1(HIF-1)起着中枢纽带作用,故本文拟对HIF-1的结构、功能、调节和临床应用前景作一简要综述.
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在非小细胞肺癌中急、慢性乏氧标记物HIF-1α、GLUT1表达的临床意义
目的:探讨急、慢性乏氧标记物(HIF-1α、GLUT1)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中的表达,及其与NSCLC患者临床病理特征和预后的关系.方法:应用HIF-1α和GLUT1抗体对46例NSCLC组织进行免疫组化染色,检测两者表达水平,分析其与NSCLC患者临床病理特征和预后的关系.结果:HIF-1α与GLUT1在NSCLC中的阳性表达率分别为58.70%(27/46)和39.11%(18/46),r=0.492(P=0.001).HIF-1α表达与年龄、性别、肿瘤大小、分期、淋巴结转移、组织学类型和分化程度均无显著相关,而GLUT1与淋巴结转移(P=0.021)和鳞癌(P=0.001)密切相关.Kaplan-Meier生存分析,GLUT1阳性的NSCLC患者术后无病生存率低于阴性患者(P=0.039),而HIF-1α与总生存率、无病生存率均无关.结论:NSCLC患者肿瘤组织中同时存在急、慢性乏氧,其无病生存率主要与慢性乏氧有关.
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中晚期肝癌患者血清血管内皮生长因子、乏氧诱导因子-1α和同型半胱氨酸联合检测的临床价值
目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)、乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)、同型半胱氨酸(Hcy)联合检测对中晚期肝癌患者明确诊断的价值.方法 采用酶联免疫吸附试验(EHSA)和放射免疫分析(RIA) 79例中晚期肝癌、肝病患者血清组及30例健康对照组中VEGF、Hcy和HIF-10α含量.结果 各组肿瘤标志物Hcy、HIF-1 0、VEGF检测结果显示,健康对照组患者分别为(10.5±5.6)、(22.59±2.14)、(166.8±84.2)μg/L,急性肝炎组患者分别为(202.5 ±41.5)、(65.39±6.54)、(168.0±85.3) μg/L,慢性活动性肝炎组患者分别为(218.2 ±50.6)、(58.46 ±6.50)、(170.0±87.6)μg/L,肝硬化组分别为(298.4±60.2)、(63.51±6.65)、(178.3±97.5) μg/L,中晚期肝癌组分别为(417.9 ±92.8)、(173.67±14.19)、(398.4±153.1)μg/L.中晚期肝癌患者血清中Hcy、VEGF、HIF-1α水平显著高于健康对照组和肝病患者组(t=7.418、5.131和6.438,P=0.001、0.001和0.005).各种组合检测中,Hcy+ HIF-1α+ VEGF组合的敏感性、特异性、准确性和阳性预测值均较高,分别为93.67％、87.45％、83.43％和90.12％,与Hcy+ HIF-1α、Hcy+ VEGF组和HIF-1α+VEGF组比较,差异有统计学意义(P=0.031、0.037、0.013).结论 Hcy、VEGF和HIF-1α联合检测可有效提高中晚期肝癌诊断的敏感性和准确性.
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乏氧诱导因子-1(HIF-1)和肿瘤放射敏感性
缺氧是引起细胞损伤的重要原因,而乏氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)是1992年由Semenza等[1]发现的对氧浓度改变的一系列自适应反应中重要的调节因子,是一种氧依赖转录激活因子,通过与低氧反应元件(HRE)结合,引发下游基因的转录,现已确认有超过60多种的下游靶基因受HIF-1的直接调控,并且随着人们对HIF-1研究的不断深入,受调基因的数目还在不断增加[1～5].
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低氧对再生医学中间充质干细胞培养的研究进展
由于间充质干细胞（MSCs）具有自我更新、免疫抑制能力和多系分化潜能等特征，因此被认为是干细胞再生治疗中一个重要资源。然而，体外扩增期间的低生产动力学、早期衰老、基因不稳定性和低移植率是MSCs在再生治疗中的主要不利因素。细胞间及细胞内大量的信号通路在其壁龛中控制着MSCs的生长、倍增和分化。通常，干细胞培养的实验条件为20％的环境O2浓度，而壁龛中通常为2％～9％O2。O2通过调节乏氧诱导因子－1（HIF－1）来介导不同基因的表达，从而对维持干细胞增殖和分化具有重要作用。本文主要描述和对比常氧（20％O2）和低氧（2％～9％O2）对MSCs的生物学影响。并总结了在体外培养扩增中，低氧环境显著提高MSCs的生长动力学、遗传稳定性和趋化因子受体的表达，终提高MSCs在再生治疗中的效应。
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碳酸酐酶Ⅸ在肿瘤中的研究进展
碳酸酐酶Ⅸ属于跨膜蛋白酶,分布于细胞膜和细胞核,CAⅨ基因是乏氧诱导因子-1(HIF-1)的下游靶基因,乏氧条件能诱导其表达并且与肿瘤的发生发展、治疗敏感性及患者预后相关.近年来CAⅨ已成为一个肿瘤潜在的靶向治疗热点,本文就CAⅨ在肿瘤中的研究进展作一综述.
