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药物代谢在药品开发中的作用
药物代谢动力学是近40年来发展起来的一个新技术，在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中，它缩短了药物开发的周期，降低了药物开发的成本，同时为新药发现提供了一个新的途径。
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盐酸戊乙奎醚的药动学研究进展
盐酸戊乙奎醚是我国自主研发的一类抗胆碱新药,具有多方面药理作用,如戒毒、离体子宫松弛、肝损伤保护作用、肾损伤保护作用、前脑缺血再灌注损伤的保护作用,同时其临床应用也较多,用于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、麻醉、泌尿生殖道疾病、肾绞痛及膀胱刺激症、抗感染性休克、抗胆绞痛等.文中就其药动学研究做一综述,包括其拆分研究、动物体内的药动学、动物体内的分布、人体内的药动学,为其进一步开发提供参考.
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孕烷X受体的研究进展及其在药物代谢中的作用
孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是机体对有毒物质适应性防卫机制的一个重要组成部分,PXR被大量的外源性和内源性化学物质激活,这些物质包括类固醇、抗生素、抗真菌的物质和胆汁酸等.PXR配体结合区域三维结构显示它具有一个特殊球形配体结合腔,这种结构允许PXR与广泛的疏水性化学物质结合.PXR与9-顺式维甲酸受体(9-cis retinoic aid receptor,RXR)以异型二聚体的形式与细胞色素氧化酶P450 3A家族和其他参与药物代谢的Ⅱ相药物代谢酶以及药物转运蛋白的DNA响应元件结合,通过外源物刺激诱导多个基因的表达.分析PXR的结构与功能对药物设计和筛选具有重要的应用价值.
关键词： 孕烷X受体 细胞色素P450 3A 药物代谢 -
小檗碱的药动学研究进展
黄连是传统的中药药材,具有悠久的应用历史,含有多种生物碱,其中主要为小檗碱(berberine).黄连素是小檗碱的盐酸盐,临床上通常制成片剂,对消化道感染具有显著疗效.近年来,随着对小檗碱研究的深入,发现小檗碱具有更广泛的药理作用.笔者就生物样品中小檗碱含量测定的常用方法、动物及人体体内的药动学及代谢的特点、影响其体内过程行为的主要因素作一综述.
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基因多态性影响伊立替康疗效及毒性作用的研究进展
伊立替康与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结肠直肠癌的一线治疗,或用于转移性结直肠癌复发和恶化的治疗,其治疗过程中主要的不良反应为骨髓抑制和迟发型腹泻.伊立替康的体内代谢过程复杂,涉及众多药物代谢酶和药物转运蛋白,如羧酸酯酶、细胞色素P450 3A酶、尿苷二磷酸葡醛酰转移酶、ATP-依赖性转运蛋白,且存在药酶多态性现象,药动学和药效学个体差异大.文中主要综述近年来伊立替康体内代谢酶和膜转运蛋白基因多态性对其疗效及毒性作用影响的研究进展.
关键词： 伊立替康 药物代谢 基因多态性 尿苷二磷酸葡醛酰转移酶 -
细胞色素P450的基因多态性与药物代谢
细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)是重要的药物代谢酶,参与催化多种内源和外源化合物,特别是多种临床药物的生物转化.CYP存在广泛的基因多态性和表型多态性,使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异.核受体是配体依赖性转录因子超家族,与药物代谢过程中的基因表达调控密切相关,被外源物质活化后诱导或抑制CYP基因的表达.现综述CYP与药物代谢、CYP的基因多态性、CYP表达的诱导机制、核受体及其配体诱导CYP表达及近年研究CYP450的各种实验方法.
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慢性肝疾病对肝CYP450酶活性的影响
慢性肝疾病是临床常见疾病之一,CYP450s基因是由一组超家族的P450同工酶基因编码,主要在肝脏中合成和表达.慢性肝疾病对CYP450s的合成和表达均会产生影响,从而影响肝脏CYP450s对内源性物质和外源性物质的代谢.而且肝疾病对CYP450的各个酶的影响不很一致,具有选择性.肝硬化患者的给药需要临床医生根据实际情况进行调节.
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液相色谱-串联质谱法在药物代谢研究中应用新进展
液相色谱-质谱联用技术因其具有高分离能力、高灵敏度、应用范围广和较强的专属性等特点,已成为一种重要的现代分离分析技术.串联质谱法比单极质谱具有更高的灵敏度和选择性,可以得到更多的结构信息.本文首先介绍了液相色谱-串联质谱法中串联质语基本原理、常见质谱质量分析器及其特点、串联质谱的连接方式和数据采集方法等.然后将其在药物代谢研究中的主要应用作简要介绍,主要包括利用串联质谱测定药物的代谢动力学参数,利用几种串联质谱应用方式对药物代谢物的结构进行鉴定,概括了每种方式的优劣,总结了串联质谱在药物代谢物结构鉴定中的应用策略,并对其在药物代谢未来的应用进行了展望.
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银杏黄酮山奈酚的体外葡醛酸结合反应
目的旨在了解银杏黄酮山奈酚代谢的有关酶系及酶动力学参数.方法采用苯巴比妥(PB)、地塞米松(DEX)、β-萘黄酮(BNF)和地非三唑(DIPH)诱导SD大鼠,与未诱导大鼠分别作为体外代谢的5种不同酶源.取山奈酚和鼠肝微粒体25℃下共孵育,HPLC法测定孵育液中剩余底物浓度.比较不同诱导剂处理的鼠肝微粒体对山奈酚代谢的催化活性,以未作任何处理的鼠肝微粒体为空白对照.结果山奈酚在BNF和DIPH诱导的鼠肝微粒体中有较强的代谢作用,而在PB, DEX诱导的鼠肝微粒体和空白组微粒体中的代谢较弱.在0.2 g*L-1的微粒体蛋白质浓度的孵育液中,山奈酚(40 mg*L-1)经45 min孵育后,分别有62.9%(DIPH),40.1%(BNF),21.1%(PB),23.7%(DEX)和18.0%(空白组)的量被代谢.测得山奈酚在空白对照组、BNF和DIPH诱导的微粒体中的Km值分别为(1.85±1.05),(9.41±2.45)和(72.4±3.08)μmol*L-1;Vmax值分别为(2.45±0.63),(7.55±1.40)和(25.2±1.08)μmol*g-1*min-1.结论山奈酚在各种微粒体中被广泛代谢;BNF和DIPH葡醛酸转移酶的强诱导剂可使山奈酚Ⅱ相葡萄糖醛酸苷结合反应增强.
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地非三唑在鼠肝微粒体中的体外代谢
目的为了解地非三唑(Dip)在不同预处理的鼠肝微粒体中主要受何种酶代谢影响,为其临床合理应用和进一步开发利用提供科学依据.方法将Dip与6种不同诱导剂[苯巴比妥(PB)、地塞米松(Dex)、β-萘黄酮(BNF)、Dip、吡啶和空白对照]诱导的鼠肝微粒体进行体外共孵育,用氯仿终止反应,以地西泮为内标,采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法测定孵育后剩余的Dip的含量.结果 BNF诱导的鼠肝微粒体对Dip代谢具有强烈的催化活性,Dip诱导的微粒体的催化能力次之,PB诱导组也有一定的催化能力,其他几种诱导剂诱导的微粒体对Dip代谢能力与对照组无明显差别.测得Dip在BNF诱导的鼠肝微粒体中的Km为(60.5±1.3)μmolL-1,vm为(5.6±0.4)mmol*g-1*min-1.结论由BNF诱导的鼠肝微粒体(主要为细胞色素P450 1A)和PB诱导的鼠肝微粒体(主要为细胞色素P450 2B)在Dip的体外代谢中可能起主导作用;Dip诱导的鼠肝微粒体对其自身的代谢也起了重要作用.
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介导候选药代谢的肝细胞色素P450酶表型鉴定的定性和定量方法
新药研发需要对候选药物的代谢途径、每个代谢途径对总清除率的贡献以及参与代谢的酶进行详细研究.候选药物经过肝细胞色素P450 (CYP)酶代谢的比例(fm)可以用放射性同位素标记的方法在人体水平测定,而肝中某酶亚型的代谢占总的CYP参与代谢的比例(fCYPi)可以用体外酶表型鉴定的方法来测定,这两个参数的乘积fm×fCYPi即为某个CYP酶亚型代谢参与某候选药物体内清除的百分比,对研究体内药物-药物相互作用具有重要意义.本文从定性和定量两方面综述体外酶表型鉴定的研究方法.
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大鼠肝睾酮羟化酶体外诱导模型的建立
目的 建立大鼠原代培养肝细胞微粒体睾酮羟化酶系列同工酶(CYP2A1,CYP281/2,CYO2C11,CYP3A1/2)的体外诱导模型. 方法 应用胶原酶原位灌流法分离大鼠肝细胞进行原代培养;用苯巴比妥钠(PB,1 mmol·L-1)、地塞米松(Dex,10 μmol·L-1)和β-萘酚黄酮(β-NF,50 μmol·L-1)诱导培养肝细胞72 h,提取肝细胞微粒体,进行其肝CYP总量、肝微粒体蛋白含量和睾酮羟化酶比活性的测定.另外采用体内诱导方法,SD大鼠分别给予PB 80 mg·kg-1,Dex 50 mg·kg-1和β-NF 80 mg·kg-1,ip,每天1次,连续5 d,停药24 h后制备肝微粒体进行上述指标的测定. 结果 在体外和体内实验中,PB,Dex和β-NF对肝微粒体蛋白含量、CYP总量和睾酮羟化酶同工酶活性均具有较高的诱导效应.PB对肝CYP总量在体外的诱导效应高于体内,对睾酮不同位置羟化作用的诱导效应体内外无显著性差异;Dex和β-NF对肝CYP总量及睾酮不同位置羟化作用的诱导效应体内外无显著性差异. 结论 大鼠肝睾酮羟化酶体外诱导模型可替代体内实验,用于药物代谢、新药安全性评价及其他外源性化合物代谢和毒性研究.
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药代动力学人体预测及其在新药研发中的应用
药物代谢和药代动力学(DMPK)通过揭示药物的体内代谢处置过程,理解药物药理效应和毒副反应的体内物质基础,是连接药物分子及其性质与生物学效应的桥梁.DMPK人体预测应用模型拟合技术,由人体外试验数据和动物体内外数据预测人体药代动力学性质,并与药效动力学和毒性评价相关联,可提高新药研发效率、降低临床失败率和节省资源.经典的异速放大法和体外-体内外推法主要用于预测人体清除率和稳态表观分布容积等重要的药代动力学参数.近10年来,基于生理的药代动力学模型(PBPK)的快速发展和应用实践,推动了DMPK人体预测在新药研发、药物监管、临床合理和个体化用药中的应用.PBPK模型不仅能预测消除和分布等参数,还能用于药物人体药代动力学行为的预测,包括血药浓度-时间曲线和药物-药物相互作用,以及不同人群体内药代动力学和药代-药效预测.作为新药研发的转化科学技术以及个体化用药的指导工具,DMPK人体预测将具有更为广泛的应用价值.
关键词： 药物代谢 药代动力学 人体预测 基于生理的药代动力学模型 新药研发 -
我国药物代谢与药代动力学学科发展与展望
药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics，DMPK）是研究生命机体对药物处置全过程的科学，应用动力学原理与数学模型，定量或定性的描述与概括药物通过各种途径进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）等过程的变化与动态规律及其所产生的药理学与毒理学意义。DMPK隶属药理学的分支专业学科，是药物研发系统工程中的重要组成部分。DMPK在药效学研究中，可解释不同给药途径或不同剂量以及种属、性别、年龄等因素与药物效应差异性的关系。在药理与毒理学研究中，提供药理和毒理作用的分子物质基础以及作用靶器官（效靶/毒靶），药物之间相互作用的可能性，以及药物剂量、体内暴露与药效或毒性的相互依赖关系。在药物制剂研究中，通过药代的比较，分析药物理化性质等对药物吸收的影响，认识药物制剂的释放目的、药用辅料、添加剂、新工艺与释药关系以及体内外释放特性，以及药物复方制剂的组方可行性等具有重要作用。在药物设计中，通过化学结构与代谢关系比较，阐明化合物优化的可行性，长效、靶向以及前体药物等设计的合理性。在中药现代研究中，阐明“君臣佐使”在药物治疗中的作用及相互关系，为中药经典方剂组方的合理性提供现代科学依据，阐明中药活性（药效与毒性）作用的物质基础为优化经典处方以及合理配伍组方提供依据。综上，DMPK在现代药学领域中的重要性愈加凸显，可贯穿于药物研究与开发的整个过程。
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孕烷X受体对细胞色素P450 CYP3A基因表达的调控在中药配伍禁忌及中药毒性早期预测中的应用
中药配伍禁忌是药物与机体相互作用本质的具体体现，是中药配伍理论的重要组成内容。毒性早期预测是药物安全性评价的重要组成部分。快速、早期获得药物可能的毒性反应数据，建立一种简单、可靠地中药配伍禁忌和中药毒性早期预测方法，是当今毒理学领域研究的重点之一。孕烷X受体（PXR）是一种配体依赖性转录因子，大量临床药物作为其配体或激活剂通过激活PXR而诱导细胞色素P450 CYP3A （CYP3A）基因表达。联合用药过程中，PXR的激活可能会增加药物发生相互作用和不良反应的风险，导致药效降低甚至产生毒性。本文从PXR-CYP3A途径为药物相互作用研究提供分子学机制，以及为中药配伍禁忌的研究和药物毒性早期预测提供了新思路。
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液质联用技术在药物分析中的应用研究进展
液相色谱-质谱联用技术以其高分离能力,高灵敏度,和专属性强的优势,在药物成分的鉴定分析、药物代谢研究、中成药和保健品中非法添加化学药物成分的鉴定分析以及药物残留分析等方面得到广泛的应用.本文简要综述了近年来液质联用技术在药物分析中的应用,为进一步扩大应用提供参考.
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提高儿童用药安全性的警戒
1 儿童药物不良反应发生率高全球15岁以下儿童约有30亿,我国约有4亿[1],由于儿童生长发育和重要器官的形成与成人迥然不同,可直接影响到药物的吸收、分布、代谢和排泄.药物代谢的主要器官--肝脏,在新生儿约占全身重量的40%,而成人仅占2%,但药酶的数量与活性却相对较少.鉴于安全原因,小儿临床药理学的发展与应用受到极大限制,不可能选择健康志愿者,也不能采用安慰剂对照的经典方法等等.因此,临床所用药物的说明书中80%未记载小儿用药剂量[1].长期以来,小儿剂量只能根据体重、体表面积或年龄等将成人剂量缩小加以对付,当然不可避免地带来了较多的药物不良反应(ADR).据Impiccatore等报告[2],7个国家17个前瞻性小儿ADR观察报告的荟萃分析(MetaAnalysis),ADR的平均发生率为1.46%(95%CI0.7～3.03),住院小儿患者的ADR发生率为9.53%(95%CI 6.81～12.26),因ADR的住院率为2.09%(95%CI1.02～3.77),危及生命的ADR为39.3%(95%,CI30.7～47.9).平均每例小儿使用8种药物.其中有研究认为,约有1/3小儿的ADR是未认真阅读说明书所致.
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基因多态性与丙戊酸的药物代谢
丙戊酸(valproate,VPA)是对多种发作类型有效的一线广谱抗癫痫药,同时也用于精神疾病的治疗.但由于其体内药代动力学过程复杂,药物代谢的个体差异大,使得其应用复杂,难以掌握.
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手性药物代谢研究中的对映体分析方法
生物体是一个复杂的手性系统,其手性特征促使了它们与手性化合物的立体选择性相互作用.手性药物的两个对映体在吸收、分布、代谢、排泄过程中存在着动力学差异,尤其是代谢行为.因此,在手性药物代谢的研究中,同时测定对映体是极为重要的.本文通过综述近年来发表的众多文献,详细论述了在药物代谢中应用广泛的手性分析方法,包括高效液相色谱、高效液相色谱.质谱联用、气相色谱和毛细管电泳等.
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HPLC-ELSD在肝微粒体中银杏萜内酯的测定及其代谢研究中的应用
目的为研究银杏萜内酯的代谢作用机制和进一步开发利用,建立其体外代谢的HPLC-ELSD测定法.方法以DiamonsilTM ODS-C18为色谱柱;甲醇-水(37:63)为流动相,流速1.0 mL·min-1;蒸发光散射检测器(ELSD)检测:漂移管温度60℃,雾化气(N2)压力0.25 MPa.鼠肝微粒体孵育液中银杏萜内酯用乙醚提取,空气流下挥干乙醚,残渣用适量流动相溶解,取40μL进样,测定剩余银杏内酯A,B,C和白果内酯的含量.对鼠肝微粒体孵育液中银杏萜内酯的HPLC-ELSD进行方法学研究,并应用于银杏萜内酯的体外代谢研究.结果白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C分别在3.30～133.60,6.8～136.0,5.40～109.0和3.6～72.0 mg·L-1内呈现良好的线性关系,相关系数r分别为0.993 6,0.996 4,0.995 9和0.993 0(n=5).测得定量限分别为3.30,6.80,5.40和3.60 mg·L-1(RSD＜15%,n=3);检测限分别为12,32,20和16 ng(S/N=3);方法回收率分别为85.9%～102.9%,85.9%～98.3%,88.6%～98.9%和85.4%～101.8%(n=5),日内、日间精密度小于10.5%.孵育液中其他成分不干扰银杏萜内酯的测定.结论本法简便、准确,可用于银杏萜内酯的体外代谢研究.
