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药源性干眼症发生发展机制及防治研究进展
药源性干眼症可致眼表潜在损伤，主要临床表现为眼部干涩、烧灼感、异物感、眼痒、眼红、畏光、视物模糊等，影响患者生活质量。引起药源性干眼症的药物包括全身使用的抗胆碱能药物如抗精神病药、抗组胺和减充血剂、激素、化疗药、抗病毒药、抗疟疾药、抗风湿药、螯合剂、神经毒素；眼周及眼局部使用的含或不含防腐剂的滴眼液及肉毒素等。药源性干眼症的发病机制与上述药物导致腺体分泌减少、影响水液层和黏蛋白层分泌、干扰泪膜脂质层使脂质分泌量减少、泪膜不稳定，诱发炎性反应损伤结膜杯状细胞、眼睑腺体、结膜及角膜，以及降低角膜感觉程度、减少传入神经冲动使泪液生成减少等有关。应避免不必要的全身或局部多重用药，确诊药源性干眼症后应停用有关药物或换用致干眼症不良反应程度较低的药物。
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药物代谢酶和转运体基因多态性对抗肿瘤药物毒性作用的影响研究进展
药物代谢酶和转运体的基因多态性是抗肿瘤药物毒性的影响因素。与抗肿瘤药物毒性相关的代谢酶包括 CYP 酶、微粒体黄素单加氧酶、单胺氧化酶、二胺氧化酶、醇脱氢酶、过氧化氢酶、乙醛脱氢酶、谷胱甘肽 S-转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、硫酸基转移酶、N-乙酰基转移酶2和巯基嘌呤甲基转移酶等。与抗肿瘤药物毒性相关的转运体主要包括有机阴离子转运多肽、有机阴离子转运体以及 ATP 结合盒。目前多数与抗肿瘤药物毒性相关的基因及其单核苷酸多态性尚不清楚，通过建立完善的基因库，明确基因多态性对于抗肿瘤药物毒性的影响机制，有助于提高临床个体化治疗水平并减少 ADR 的发生。
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先导化合物结构优化策略(二)——结构修饰降低潜在毒性
药物特质性毒性反应能够引发严重的药物毒副作用甚至危及患者生命.含有警惕结构的药物在体内能够产生活性代谢物,这是药物发生特质性毒性反应的一个重要原因.优化药物分子中的警惕结构以及通过结构改造避免警惕结构产生活性代谢物,是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段.本文通过比对上市与撤市药物,运用实例阐述降低药物毒性风险的结构改造策略,包括封闭代谢位点、改变代谢途径、降低警惕结构反应性、生物电子等排以及前药等.
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急性有机磷农药中毒的护理
急性有机磷农药中毒(AOPP)是诸多药物毒物中毒中常见的一种,具有起病突然、药物毒性大、进入人体吸收快、病情发展迅速等特点,如不及时抢救则会因中毒过深造成心肺脑肾等重要脏器的不可逆损害甚至死亡.因此,及时的抢救和良好的护理是提高治愈的重要保证.本院在2007～2008年共收治有机磷农药中毒患者28例.现将护理体会分析如下.
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急性有机磷农药中毒的护理
急性有机磷农药中毒(AOPP)是诸多药物毒物中毒中常见的一种,具有起病突然、药物毒性大、进入人体吸收快、病情发展迅速等特点,如不及时抢救则会因中毒过深造成心肺脑肾等重要脏器的不可逆损害甚至死亡.因此,及时的抢救和良好的护理是提高治愈的重要保证.本院在2007～2008年共收治有机磷农药中毒患者28例.现将护理体会介绍如下.
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药物毒性研究中应激导致的多器官组织病理学变化的探讨
目的:以静脉给予食蟹猴抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)单克隆抗体长期毒性研究作为个案分析,探讨药物毒性研究中应激反应造成多器官损伤的组织病理学特征.方法:将食蟹猴随机分为4组,分别为溶媒对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组.静脉推注给予EGFR单抗,每周1次,连续26周,停药后8周的恢复期.中高剂量组因动物状态差处于濒死状态而提前至给药22周解剖,进入恢复期.本研究中10只动物在给药期间死亡,死亡动物和其余动物均进行解剖和组织病理学检查.通过免疫组织化学方法检查所有动物垂体的促肾上腺皮质激素(ACTH)的表达.结果:本实验中给药动物出现不同程度腹泻、稀便、皮肤发红、脱毛、脱屑、溃烂.死亡动物的免疫器官表现出明显萎缩,包括胸腺、脾脏、淋巴结中淋巴细胞数目减少.死亡的雌性动物子宫重量减低,组织病理学表现为子宫萎缩伴纤维组织增生.此外,中高剂量组死亡动物肾上腺表现为皮质束状带细胞肥大.中高剂量组动物垂体ACTH的表达明显高于溶媒对照组.结论:药物毒性研究中应激反应诱导的免疫器官的萎缩,可伴有肾上腺皮质束状带细胞肥大.采用权重法综合分析所有数据,并结合垂体促肾上腺皮质激素的检测,这对于辅助性鉴别诊断应激和直接免疫毒性具有一定的意义.
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氯胺酮对HepG2细胞线粒体功能的影响
目的 评价氯胺酮的线粒体毒性,从而探讨氯胺酮可能的毒性机制.方法 HepG2细胞培养基中分别加入齐多夫定10～2000 μmol·L-1培养7d,或加入氯胺酮50～3000 μmol·L-1培养24 h,CCK8细胞计数法测定细胞存活率.HepG2细胞培养基中分别加入齐多夫定100 μmol· L-1培养7d后,或加入氯胺酮100和1200 μmol·L-1培养24 h,化学发光法检测胞内ATP合成水平,荧光探针法检测胞内钙离子浓度、活性氧及线粒体膜电位(△Ψm)的变化,同时设齐多夫定1000 μmol· L-1用于实时荧光定量PCR检测线粒体DNA(mtDNA)表达水平的变化.结果 与正常对照组相比,齐多夫定10～ 2000 μmol· L-1可以抑制细胞存活,IC50为100 μmol·L-1;氯胺酮1000～ 3000 μmol· L-1抑制细胞存活,IC50为1200 μmol·L-1.与正常对照组相比,齐多夫定100 μmol·L-1组线粒体ATP合成水平显著下降(P＜0.05),胞内钙离子浓度明显升高(P＜0.05),活性氧水平显著升高(P＜0.05),△Ψm显著下降(P＜0.05),而1000 μmol· L-1可以明显干扰mtDNA表达水平(P＜0.05).氯胺酮100 μmol· L-1组ATP合成水平明显下降(P＜0.05),其他指标均无显著性差异;氯胺酮1200 μmol·L-1组ATP合成水平显著下降(P＜0.01),活性氧水平和胞内钙离子浓度显著升高(P＜0.01),△Ψm显著下降(P＜0.05),mtDNA水平无明显改变.结论 氯胺酮可以通过干扰线粒体代谢功能而诱导线粒体损伤.
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全反式维A酸给药4周对大鼠的毒性作用
目的 观察全反式维A酸(ATRA)重复给药4周对大鼠的毒性反应,初步确定其主要毒性靶器官及毒性反应性质和程度.方法 SD大鼠ig给予ATRA 10,50和250 mg·kg-1,每日1次,连续4周,每日观察大鼠的一般状况和死亡情况,每周记录体质量和摄食量.停药第1天和第15 天分别处死部分大鼠,进行血常规、血液生化和凝血功能检测,测定主要脏器的脏器系数并进行常规病理组织学检查.结果 与溶剂对照组相比,ATRA 250 mg·kg-1组给药14 d后,大鼠出现竖毛、自主活动减少、四肢乏力、眼睑部脱毛出血和呼吸急促等症状,给药18 d后大鼠出现死亡,体质量在给药7 d后随给药时间延长逐渐减轻(P<0.01),同时摄食量随给药时间延长逐渐减少(P<0.05).停药后第1天,与溶剂对照组比较,ATRA 250 mg·kg-1组总蛋白、白蛋白、总胆红素和肌酐明显下降,球蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和甘油三酯明显上升(P<0.01),同时血糖升高,肌酸肌酶显著降低(P<0.05);中性粒细胞、单核细胞和网织红细胞明显增加,嗜酸性粒细胞、红细胞、血红蛋白浓度、红细胞压积和血小板数明显降低(P<0.01);血浆凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长,凝血酶时间明显减少(P<0.05);心、肝、脾、肺、肾和肾上腺系数较溶剂对照组明显升高,胸腺系数明显降低(P<0.01).ATRA组组织病理改变主要为肝细胞水肿,十二指肠上皮变性、坏死,脾巨核细胞增多.停药后第15天,ATRA组的毒性反应症状有所恢复.结论 ATRA 250 mg·kg-1能造成大鼠血小板减少和贫血,同时存在一定的粒系增生和骨髓抑制现象,对大鼠肝和生殖系统有损伤.
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双酚A对小鼠胚胎干细胞分化潜能的影响
目的：探讨双酚 A(BPA)对胚胎干细胞(ESC)分化潜能的影响,为合理评价 BPA 的安全性提供实验基础。方法制备及培养的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)和小鼠 ESC,用 BPA 0.1,1,10,100和1000μmol??L-1持续培养8 d,CCK-8法检测 MEF 和 ESC 细胞存活率并计算 lC50；通过实时荧光定量 PCR检测 ESC 中α肌球蛋白重链 mRNA 表达并计算其半数大分化抑制浓度(lD50)。悬滴悬浮法培养的拟胚体,用 BPA 0.001,0.01,0.1和1μmol??L-1持续培养10 d,实时荧光定量 PCR 检测拟胚体各胚层标志基因表达的变化。结果 BPA 对小鼠 ESC 的 lC50为5.22×10-4 mol??L-1,对 MEF 的 lC50为6.25×10-4 mol??L-1,对小鼠 ESC 体外心肌细胞定向分化的 lD50为7.0×10-7 mol??L-1。 BPA 0.001和0.01μmol??L-1可以上调拟胚体的中胚层标志基因胎肝激酶1和球蛋白转录因子1的表达。结论 BPA 属于强胚胎毒性化合物。低浓度 BPA 对小鼠 ESC 分化为中胚层细胞有促进分化的作用。
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甲基苯丙胺致PC12细胞的差异蛋白表达
目的 探讨甲基苯丙胺( METH)作用于PC12细胞后的蛋白质表达变化.方法 METH2.5 mmol· L-1作用PC12细胞24 h后,提取细胞总蛋白质,丙酮沉淀法纯化蛋白,Braford法对蛋白质进行定量,并对蛋白质进行双向凝胶电泳,Image scannerⅢ透射扫描仪获取凝胶电泳图谱.应用Image Master 7.0软件对获得的双向凝胶电泳图谱进行差异性蛋白质点分析,并对相应差异蛋白点用高端基质辅助激光解析-飞行时间( MALDI-TOF)串联质谱仪进行差异蛋白质鉴定.结果 应用双向凝胶电泳结合质谱分析技术,METH作用PC12细胞24h后,共鉴定出18个差异表达蛋白质点,其中8个差异蛋白点在METH作用后表达增强,10个蛋白点表达减弱.这些蛋白质主要包括细胞骨架相关蛋白、分子伴侣、氧化应激和凋亡相关的蛋白以及与能量代谢相关的酶类.结论 METH诱导PC12细胞18个蛋白差异表达.
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亚硫酸氢钠穿心莲内酯对小鼠和家兔的肾毒性作用
目的 观察亚硫酸氢钠穿心莲内酯(ASB)的肾毒性作用.方法 30只ICR小鼠随机分为正常对照组、ASB 150和1000 mg·kg-1组,ASB组小鼠尾静脉iv给予ASB,每天1次,连续7 d,正常对照组小鼠iv给予等体积生理盐水,检测体重、肾脏系数、血常规、血清尿素氮和肌酐浓度,观察肾脏组织病理变化等指标.18只新西兰家兔,随机分为对照组、ASB 125和500 mg·kg-1组,麻醉后单次经耳缘静脉iv给予ASB,导尿管法收集尿液并测定尿量及尿常规指标.结果 与正常对照组比较,ASB 1000 mg·kg-1可使小鼠血清肌酐和尿素氮浓度分别从124±19和18±3升高至197±35和(35±10)mmol·L-1(P<0.05),并使外周血白细胞从(10.5±2.O)×109 L-1升高至(13.7±3.4)×109 L-1,血小板从(666±122)×109 L-1降低至(451±207)×109L-1,淋巴细胞比例从(0.83±0.03)降低至(0.68±O.11)(P<0.05),7/10小鼠肾脏出现间质性肾炎,伴轻度纤维化,部分肾小管有蛋白,近曲小管浊肿;与正常对照组比较,ASB 150 mg·kg-1对小鼠上述指标无明显影响.ASB 500 mg·kg-1可引起家兔尿蛋白和酮体阳性检出率一过性增加,给药后120 min总尿量明显增加(P<0.05);与正常对照组比较,ASB 125 mg·kg-1对家兔上述指标无明显影响.结论 ASB 1000 mg·kg-1和500 mg·kg-1时分别对小鼠和家兔肾脏具有毒性作用.
关键词： 亚硫酸氢钠穿心莲内酯 药物毒性 肾 -
药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展
药物性肝损伤是伴随药物使用而出现的主要不良反应,是肝疾病的主要组成部分,目前血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素等传统标志物在药物性肝损伤的预测和诊断中的地位尚无可取代,但近年发现的血清药物-蛋白加合物、嗜酸性粒细胞、乳酸脱氢酶、谷氨酰胺脱氢酶及基因组学生物标志物等多种新的生物标志物对弥补传统生物标志物检测敏感性和特异性的作用也不可忽视.本文结合药物性肝损伤评价现状对传统生物标志物和近年发现的新的肝损伤生物标志物进行概述,为更好地预测和诊断肝损伤、减轻药物性危害提供可能的帮助.
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人诱导多能干细胞在药物早期毒性评价中的应用
人诱导多能干细胞与人胚胎干细胞相似,在体外可分化为各种类型的体细胞,其来源充足,可针对个人或某种疾病取材,为药物早期毒性评价体外替代方法提供了一个新的可选细胞模型.目前,利用人诱导多能干细胞获得的心肌细胞用于药物引起的心率改变、QT间期延长和心肌损伤等心脏毒性评价;利用其获得的神经细胞,结合高通量、高内涵技术及电生理学技术,可用于药物引起的神经突出生长异常、电生理改变及神经发育毒性评价;利用人诱导多能干细胞可获得个体特异性的大量肝细胞,具有较高的细胞色素P450酶活性,能够比较真实的反映人肝细胞的代谢特征,用于评价药物肝细胞毒性;人诱导多能干细胞具有多能性,在体外可分化为外、中和内胚层,具有用于发育毒性评价的可能性,对三胚层相应标志分子的检测有助于发育毒性评价终点的确立;人诱导多能干细胞还可用作3D培养的种子细胞,构建三维立体组织和器官模型,用于药物早期毒性评价,进一步缩小细胞水平与体内水平评价结果的差异.
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高内涵分析在新药发现毒理学中的应用进展
在新药发现早期开展发现毒理学研究是提高新药研发效率的重要策略之一.高内涵分析(HCA)是基于高效新药筛选需求发展起来的一项新技术,其主要特点是基于活细胞、多参数、实时、高通量,能够实现化合物多种生物活性、毒性的早期、快速地检测,为发现毒理学研究提供了高效的技术手段.目前,HCA已用于多种靶器官细胞毒性、遗传毒性、神经毒性、血管毒性、生殖毒性等检测以及毒理学分子机制的研究,本文就HCA在新药发现毒理学方面的应用进展进行综述.
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对乙酰氨基酚肝毒性机制与防治研究新进展
对乙酰氨基酚（APAP）（扑热息痛）是临床应用广泛的解热镇痛药，也是引起肝功能衰竭常见的药物。作为肝毒性模型工具药物，APAP 也被广泛用于药物肝毒性机制研究和药物护肝作用评价。本文对 APAP 肝毒性中代谢活化、细胞损伤、c-Hun N 端激酶信号通路和代谢功能改变等细胞内事件，炎症细胞与炎症因子在 APAP 肝毒性中的作用，以及单体化合物和天然提取物对抗 APAP 肝毒性的研究进展进行综述，为其肝毒性的发生机制和防治研究提供参考。
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五氯苯酚和五氯苯酚钠毒性作用研究进展
五氯苯酚和五氯苯酚钠作为灭螺药物广泛应用于农业,通过食物链的转移、富集和放大作用,在不同层面造成对生物体的损伤.五氯苯酚和五氯酚钠可通过皮肤、呼吸道和消化道等途径进入生物体,使其受到系统毒性、生殖发育毒性、内分泌干扰、致癌、免疫毒性的影响.五氯苯酚和五氯苯酚钠的弱雌激素作用和改变酶功能作用影响生殖发育,并且干扰甲状腺素的正常功能.五氯苯酚和五氯苯酚钠本身不具有毒性,代谢产物发挥毒效应.本文较系统地综述了五氯苯酚和五氯苯酚钠的分布和代谢、毒性作用机制、主要毒性作用效应和靶器官.
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利用大鼠体外多器官细胞共培养方法检测红霉素、链霉素、多柔比星和白消安的细胞毒性
目的 探讨采用大鼠体外多器官细胞共培养(IdMOC)方法检测药物靶细胞毒性的可能性.方法 应用大鼠多器官原代细胞共培养模型,观察注射用乳糖酸红霉素浓度0.143,0.286,0.572,1.144,2.289和4.578 mmol· L-1,硫酸链霉素0.214,0.429,0.858,1.715,3.431和6.862 mmol· L-1,多柔比星4.310,8.620,17.242,34.483和68.967μmol· L-1,白消安0.508,1.015,2.03,4.06和8.12 mmol· L-1,均作用24 h后,对心肌细胞、星形胶质细胞、肝细胞、肾皮质细胞和肺泡巨噬细胞形态的变化,并用MTT比色法测定并计算各IC50值.结果 红霉素的毒性为:肺泡巨噬细胞＞星形胶质细胞＞心肌细胞＞肾皮质细胞＞肝细胞;链霉素的毒性为:肺泡巨噬细胞＞肾皮质细胞＞心肌细胞＞星形胶质细胞＞肝细胞;多柔比星的毒性为:星形胶质细胞＞肺泡巨噬细胞＞肾皮质细胞＞肝细胞＞心肌细胞;白消安的毒性为:星形胶质细胞＞心肌细胞＞肺泡巨噬细胞＞肾皮质细胞＞肝细胞.结论 利用大鼠IdMOC模型可检出受试物多数已知的靶器官毒性,同时发现了一些可能的潜在毒性.
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基于毒性通路扰动的药物安全性评价新策略
安全性是决定创新药物研发成败的关键因素.传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战.基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向.本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒理学意义,重点阐述了基于毒性通路扰动的安全性评价新策略的提出及其发展,并以药物线粒体毒性预测为例,介绍了毒性测试新策略的原理及应用,为药物安全性评价的发展提供新的思路.
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自发报告安全性数据库:FDA、WHO-UMC、Eudravigilance数据库
1 引言自发性药品不良反应(ADR)报告是指收集和分析与药物制剂使用存在可疑相关性的不良事件(AE)个案病例报告(ISR)的过程.自发性ADR报告系统的主要目的 是,为之前未认知的药物毒性或在临床性质、严重度或发生率方面不同于已知药物安全性特征的药物反应提供早期预警或"信号".
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药物性肝病临床分析
目的：探讨药物性肝病的致病因素及预防方法。方法选取2010年1月至2014年1月我院所收治的73例药物性肝病患者，基于Zakim分类标准、药物性肝病诊断标准、影像学检查、服药史、实验室检查、临床症状进行判定。结果本组患者出现乏力（53.4%）、恶心及食欲减退（61.6%）、发热及皮疹（6.8%）、瘙痒（11.0%）、黄疸（35.6%）、腹痛（15%）。11例（15%）患者嗜酸性粒细胞大于6%，65例（89.0%）患者胆红素异常，68例（93.2%）患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，70例（95.9%）患者谷丙转氨酶（ALT）升高。结论预防对于药物性肝病的防治而言极为重要，应尽量少用对肝脏有毒性的药物，不能长期大量用药，应慎重考虑药物的使用剂量，广泛开展个体化用药。在患者用药期间，要对患者的尿常规、血常规、肝功能进行动态监测，尽早发现、尽早治疗。
