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褪黑素及其受体激动剂对Mfn2介导的T2DM大鼠肝糖代谢基因的调节作用
目的 研究褪黑素及其受体激动剂Neu-p11对线粒体融合蛋白2(Mfn2)介导2型糖尿病(T2DM)大鼠肝糖代谢关键基因的调节作用.方法 采用长期高脂肪饲养加小剂量链脲佐菌素诱导雌性大鼠T2DM动物模型,分为模型组、褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组,同时增加正常大鼠为正常对照组,灌胃给药4周.测定大鼠空腹血糖(FBG)、胰岛素(INS),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素敏感指数(ISI),并进行腹腔葡萄糖耐量试验.采用RT-PCR方法测定肝脏Mfn2及葡萄糖激酶(GK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡糖糖-6-磷酸酶(G-6-P)、糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的Mrna表达量.观察肝脏组织病理形态变化.结果 4组T2DM大鼠不同时间点FBG水平显著高于正常对照组,INS和HOMA-IR水平高于正常对照组,ISI水平低于正常对照组,PEPCK、G-6-P、GK、GSK-3β和Mfn2mRNA表达水平与正常对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.01).给药4周后,Neu-p11低剂量组FBG、INS和HOMA-IR水平低于模型组(P＜0.05).褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组Mfn2 Mrna表达水平以及Neu-p11低剂量组GK Mrna表达水平均高于模型组(P ＜0.05,P＜0.01).褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组G-6-P Mrna表达水平以及Neu-p11低、高剂量组PEPCK Mrna表达水平均低于模型组(P ＜0.05,P＜0.01).褪黑素组和Neu-p11低、高剂量组明显改善了T2DM大鼠肝脏的组织形态,Neu-p11低剂量组改善效果显著.结论 Neu-p11可改善由Mfn2介导的T2DM大鼠的胰岛素抵抗、糖代谢异常及肝糖代谢酶Mrna异常表达,达到保护肝脏,治疗糖尿病的作用.
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2型糖尿病大鼠认知行为的改变及新型褪黑素受体激动剂Neu-P11的调节作用
目的 评价2型糖尿病大鼠认知功能的变化和新型褪黑素受体激动剂Neu-P11的调节作用及其作用机制.方法 采用高脂饲料喂养2月联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病大鼠模型,分为正常对照组、模型组和Neu-P11组,各8只;正常对照组和模型组每日1次灌胃生理盐水,Neu-P11组每日1次灌胃Neu-P11 (5 mg/kg).第25天进行情绪唤醒实验,第32天进行旷场实验,第34天收集24 h尿液测定尿游离肾上腺皮质激素(CORT)水平,第35天断头处死大鼠并收集躯干血测定血清促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和CORT水平.结果 模型组情绪唤醒实验综合得分低于正常对照组(P＜0.05),而Neu-P11组与模型组比较差异无统计学意义(P＞0.05).模型组中央格停留时间长于对照组(P＜0.05),水平运动得分和垂直运动得分低于正常对照组(P＜0.01);Neu-p11组中央格停留时间短于模型组(P＜0.05),垂直运动得分高于模型组(P＜0.05).模型组尿CORT水平显著高于正常对照组(P＜0.01).Neu-P11组血清CRH、CORT及尿CORT水平低于模型组(P ＜0.05,P＜0.01),而血清ACTH水平高于模型组(P＜0.05).结论 新型褪黑素受体激动剂Neu-P11可改善2型糖尿病大鼠的认知功能障碍,降低下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进可能是其主要的作用机制.
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NEU-P11对脓毒症大鼠心肌损伤的保护作用研究
目的：研究NEU-P11对脓毒症大鼠心肌的保护作用，并探讨其作用机制。方法：30只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组（Sham组）、脓毒症模型组（CLP组）和Neu-p11处理组，每组10只。采用盲肠结扎穿刺法制作脓毒症大鼠模型。术后6h收集血清，取心肌，检测血清中LDH、CK的活性，检测心肌组织中MDA、SOD的含量。结果：NEU-P11处理可明显改善脓毒症大鼠的心肌损伤，减少血清中LDH、CK 的释放和心肌组织中MDA的产生，增加心肌组织中SOD的含量。结论：NEU-P11对脓毒症大鼠心肌有显著的保护作用，可能与其能减少血清中LDH、CK 的释放和心肌组织中MDA的产生，增加心肌组织中SOD的含量有关。
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Neu-p11对脓毒症大鼠心肌抑制的改善作用
目的 观察Neu-p11对脓毒症大鼠心肌抑制的影响及其机制.方法 45只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组、脓毒症组和Neu-p 11组,每组15只.采用盲肠结扎穿刺法制作脓毒症大鼠模型,Neu-p11组术前7d每日腹腔注射Neu-p11 15 mg·kg-1.造模成功12 h后经右颈总动脉左心室内插管监测各组大鼠左心室功能指标,同时检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ (cTnI)、脑钠素(BNP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)的含量,Western blotting法测定心肌组织p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)蛋白表达.结果 与假手术组比较,脓毒症组左心室收缩压(LVSP)降低、左心室舒张末期压(LVEDP)升高、左心室等容收缩期压力大上升/下降速率(±dp/dtmax)降低,血清cTnI、BNP、TNF-α、IL-6含量和心肌p38MAPK表达均升高(P＜0.05或P＜0.01).与脓毒症组相比,Neu-pl1组LVSP和±dp/dtmax升高、LVEDP降低,血清cTnI、BNP、TNF-α、IL-6含量和心肌p38MAPK表达均降低(P＜0.05或P＜ 0.01).结论 Neu-p1 1可改善脓毒症状态下心脏功能,其机制可能与降低血清TNF-α、IL-6以及抑制心肌p38MAPK活化有关.
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褪黑素受体激动剂Neu-P11对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞IRS-1和GLUT-4表达的影响
目的 探讨褪黑素受体激动剂Neu-P11对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞IRS-1和GLUT-4表达的影响.方法 用高糖高胰岛素作用3T3-L1脂肪细胞24 h,建立胰岛素抵抗细胞模型.分别采用褪黑素、Neu-P11、褪黑素+luzin-dole(褪黑素受体拮抗剂)和Neu-P11+ luzindole处理细胞,并以未加药细胞作为对照.用葡萄糖氧化酶法检测培养液中的糖含量并计算糖消耗量,用蛋白质印迹分析检测细胞内IRS-1、GLUT-4蛋白表达变化.结果 胰岛素抵抗细胞用褪黑素和Neu-P11处理后,糖消耗量较未加药对照组升高(P＜0.05),GLUT-4、IRS-1的蛋白表达也增高(P＜0.05)；褪黑素和Neu-P11分别与luzindole联合作用于细胞后,细胞的上述蛋白表达较单用褪黑素组和单用Neu-P11组降低(P＜0.05),而与未加药对照组相比差异无统计学意义.结论 褪黑素受体激动剂Neu-P11可提高胰岛素抵抗脂肪细胞的胰岛素敏感性,增加糖消耗量,这种作用可能与上调IRS-1、GLUT-4蛋白的表达有关.
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Neu-P11在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对胰岛素受体后信号通路的影响
2型糖尿病为影响人类生存质量的主要病因之一,在过去十年里,2型糖尿病在全球范围的发病率显著增加[1].其主要特征是胰岛素相对不足和存在胰岛素抵抗.2型糖尿病的胰岛素抵抗作用和人体肝脏、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素信号转导通路紊乱关系密切[2].
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褪黑素受体激动剂Neu-P11对3T3-L1小鼠脂肪细胞蛋白激酶B及其磷酸化的影响
糖尿病(diabetes mellitus,DM)特征性病理生理改变是高血糖、碳水化合物和脂肪代谢紊乱导致的胰岛素抵抗或胰岛素分泌的绝对或相对不足[1-2],以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)为主.T2DM发病原因主要是胰岛素信号转导通路破坏,产生胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)[3-4].蛋白激酶B (protein kinase B,PKB)又称Akt,是胰岛素信号转导过程中的关键分子之一[5],磷酸化PKB(p-PKB)是其活性形式[6].
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Neu-P11抑制高糖高脂喂养大鼠体重的增长和脂肪的异位沉积
目的 观察Neu-P11(一种新型的褪黑素受体激动剂),对高糖高脂喂养的SD大鼠体重及脂肪的影响.方法 高糖高脂喂养SD大鼠5个月,建立肥胖动物模型.分组给予腹腔注射生理盐水、褪黑素(4 mg/kg)、Neu-P11(10 mg/kg),每周监测体重和食物摄入量.实验末处死动物,分离腹部脂肪组织并称重.结果 与生理盐水组比较,Neu-P11或褪黑素处理组肥胖大鼠体重的增长明显受到抑制,腹部脂肪减少,各组相对摄食(每100 g体重摄食量)无明显差异.结论 Neu-P11能降低高糖高脂喂养大鼠的体重增长和脂肪沉积.
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Neu-P11通过抑制氧化应激降低急性高眼压大鼠眼内压
目的 褪黑素(melatonin,Mel)是由松果体分泌的一类吲哚类神经内分泌激素,具有调节昼夜节律和抗氧化等广泛的生物学作用.新型褪黑素非选择性受体激动剂Neu-P11与褪黑素作用相似.该文旨在研究Neu-P11对急性高眼压大鼠眼内压的影响及其相关机制.方法 采用Trendelenburg卧位(头低脚高80°位置)法将30只健康8周龄SD大鼠建立急性高眼压模型,即动物被置于Trendelenburg卧位,用Tonopen XL接触眼压计每5 min测量1次眼内压,取20 min大值.建模后将大鼠随机分为5组:正常眼压+生理盐水组、高眼压+生理盐水组、高眼压+10 mg·kg-1 Mel组、高眼压+20 mg·kg-1 Neu-P11组、高眼压+50 mg·kg-1 Neu-P11组,每组6只.给药后平位休息2 h,再次置于Trendelenburg卧位45 min后,连续监测6 h眼内压(每小时1次).连续给药1周后,注射过量戊巴比妥钠处死SD大鼠,心脏取血,检测急性高眼压大鼠血清中MDA、SOD和GSH-Px的活性;留取各组大鼠眼球进行常规组织学切片,观察SD大鼠视网膜形态学变化.结果 Trendelenburg卧位诱导模型组大鼠眼内压值比正常组升高了约202.9％(P<0.01),且视网膜增厚,层次不清,机体氧化应激水平明显升高.而经Neu-P11和褪黑素治疗后,明显改善了机体氧化应激水平和视网膜水肿,降低大鼠眼内压.结论 Neu-P11可能通过抑制机体氧化应激水平,降低急性高眼压大鼠眼内压.
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新型褪黑素受体激动剂Neu-P11激活AMPK减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤
目的 研究新型褪黑素受体激动剂Neu-P11对心肌细胞缺氧/复氧损伤的作用及分子机制.方法 实验分为对照组、缺氧/复氧模型组(H/R组)、H/R+Neu-P11组、H/R+Compound C组、H/R+Neu-P11+Compound C组.构建H9c2心肌细胞缺氧/复氧模型,检测各组心肌细胞凋亡情况,细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、SOD活性及MDA含量及心肌细胞AMPK的活性.结果 与缺氧/复氧组细胞相比,Neu-P11预处理组细胞凋亡率明显减少,CK、LDH、MDA含量明显下降,SOD活性增加,心肌细胞AMPK活性明显增高,而AMPK特异性抑制剂Compound C可以阻断Neu-P11的保护作用.结论 Neu-P11能够减轻心肌细胞缺氧/复氧损伤,这一保护作用与激活AMPK有关.
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ATGL/HSL角度下解析Neu-p11改善胰岛素抵抗作用机制
目的 探讨脂肪组织甘油三酯酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)及激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)在褪黑素非选择性受体激动剂Neu-p11改善高糖高胰岛素(high glucose and insulin,HGI)诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)中的作用及机制.方法 培养3T3-L1脂肪细胞,HGI诱导IR模型.以葡萄糖消耗量及细胞内甘油三酯(triglyceride,TG)定量测定作为检测指标,Western blot检测蛋白水平的表达情况.结果 HGI孵育减少脂肪细胞葡萄糖摄取,促进细胞内TG积聚,同时伴有ATGL及HSL的蛋白表达下调.Neu-p11干预逆转了HGI对脂肪细胞的作用效应,而MT2竞争性拮抗剂luzindole却拮抗了Neu-p11的上述效应.结论 Neu-p11以MT2受体依赖性方式抑制IR脂肪细胞TG沉积,可能与其上调ATGL、HSL蛋白的表达,促进TG水解相关.
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新型褪黑素受体激动剂Neu-p11对缺血/再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响
目的 研究Neu-p11预处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤细胞凋亡的影响.方法 30只♂ SD大鼠随机分为3组:假手术组,缺血/再灌注损伤组和Neu-p11预处理组.测定血清中乳酸脱氢酶(LDH) 、肌酸激酶(CK)的活性及心肌丙二醛(MDA)的含量,TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数,免疫印迹法检测Bcl-2、Bax蛋白的表达.结果 Neu-p11预处理可明显改善缺血/再灌注损伤大鼠的心功能损害,减少血清中LDH、CK 的释放和心肌组织中MDA的产生,可使心肌细胞凋亡率减少,心肌Bcl-2 蛋白表达上调,Bax 蛋白表达下调.结论 Neu-p11 对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用,其机制可能与抑制细胞凋亡有关.
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新型褪黑素受体激动剂Neu-P11改善慢性睡眠限制大鼠胰岛素敏感性
目的 研究新型褪黑素(melatonin,MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响.方法 采用转笼法对SD大鼠进行8 d的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11 (20 mg·kg-1)、MLT (5 mg·kg-1)、生理盐水.监测各组大鼠体重和耗食量,实验末测定空腹血糖、胰岛素、TG、TC、HDL-C水平,进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT).结果 睡眠限制后大鼠空腹血糖、血清胰岛素和TG、TC水平明显高于正常对照组,HDL-C水平及葡萄糖耐量降低;而与睡眠限制组比较,Neu-P11或MLT处理组血糖、血清胰岛素、TG、TC水平及HOMA-IR降低、葡萄糖耐量升高.结论 Neu-P11能调节睡眠限制大鼠的糖脂代谢,改善睡眠限制引起的胰岛素抵抗.
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Neu-P11对急性高眼压大鼠视网膜AQP4表达及眼内压的影响
水通道蛋白4(aquaporin4, AQP4)是视网膜上重要的水通道蛋白之一,参与房水的分泌和排出,有调节眼内水、电解质运输平衡的功能[1]。褪黑素( melatonin, Mel)是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素,可以作为黄斑变性、青光眼以及心血管疾病的一种辅助治疗药物,具有降低眼内压( intraocular pressure , IOP)的作用[2-3]。然而,褪黑素药物化学合成提取相当困难复杂,且又有半衰期短、个体差异大等不足。以色列研制出的Neu-P11,是能够克服以上缺陷的新型褪黑素非选择性受体激动剂,具有抗抑郁、抗氧化和镇痛等作用,对糖尿病和高血压等疾病有一定治疗效果[4-5],能降低正常新西兰大白兔眼内压[6]。本文旨在研究Neu-P11对AQP4表达和高眼压状态下IOP的影响。
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褪黑素受体激动剂Neu-P11对兔眼组织AQP1表达的影响
水通道蛋白1(aquaporin 1, AQPl)在眼内组织分布较广,其与房水的分泌、排出及调节关系密切[1-2];褪黑素受体激动剂5-MCA-NAT能降低实验兔眼压[2-4];Neu-P11是一种高效的非选择性褪黑素受体激动剂,能激活褪黑素受体,从而起到类似褪黑素的作用[5];Neu-P11在调节糖脂代谢、抗抑郁与抗焦虑效应和对睡眠潜伏期的影响等方面取得了一定的成果[5-6];前期研究证明Neu-P11局部滴眼,可降低正常眼压下新西兰大白兔眼压[7].本文研究旨在探讨AQP1在新西兰兔眼组织中的分布以及Neu-P11对AQP1表达的影响.
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Neu-P11对急性高眼压大鼠眼压及视网膜组织胶质原纤维酸性蛋白表达的影响
目的 探讨Neu-P11对急性高眼压大鼠眼压及视网膜胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid protein,GFAP)表达的影响.方法 24只雄性SD大鼠随机分为:正常对照组、高眼压组、褪黑素治疗组和Neu-P11治疗组,每组6只,后3组采用Trendelenburg卧位法建立高眼压模型,各组通过眼角膜滴注方法给药.正常对照组和高眼压组滴注10 μL生理盐水,褪黑素治疗组和Neu-P11治疗组分别滴注10 μL 100 μmol·L-1褪黑素和NeuP11药物治疗,给药后休息2h,再次置于卧位45 min后每小时测1次眼压,共6次,观察1周,重复实验1次.实验末注射过量戊巴比妥钠处死大鼠,留取各组大鼠眼球常规组织学切片观察SD大鼠视网膜形态学变化;免疫组织化学染色观察视网膜GFAP的表达.结果 正常对照组眼压为(13.61±0.55) mmHg(1 kPa=7.5 mmHg),高眼压组眼压为(41.26±1.73)mmHg(P ＜0.01),即急性高眼压大鼠模型建立成功.与正常对照组相比,高眼压组大鼠视网膜水肿增厚,层次不清晰,GFAP表达呈强阳性.而褪黑素治疗组和Neu-P11治疗组大鼠眼压较高眼压组显著降低,GFAP蛋白阳性表达明显减弱.结论 Neu-P11能够降低急性高眼压大鼠眼压,抑制视网膜组织胶质细胞的激活,降低GFAP表达,保护视网膜.
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褪黑素受体激动剂Neu-P11促进兔眼组织AQP1的表达
目的 观察褪黑素受体激动剂Neu-P11对眼压的影响以及水通道蛋白1(aquaporin protein 1,AQP1)在正常眼压兔眼组织中的表达,探讨药物Neu-P11降低眼压的作用以及其与AQP1的相关性.方法 雄性新西兰大白兔30只(60眼),分为正常对照组和Neu-P11组,每组各15只(30眼).采用局部麻醉下双眼局部点眼法,50 μmol·L-1 Neu-P11点眼,每3d做一次眼压测量实验.1个月后处死动物,留取包含角膜、虹膜、睫状体、房角及前部巩膜的眼前段组织,用RT-PCR、免疫组织化学和Western blot技术检测AQP1转录和蛋白表达.结果 与正常对照组比较,Neu-P11组在局部用50μmol·L-1 Neu-P11点眼后0.5h(=3.990,P =0.004)、1 h(t=5.704,P =0.000)、2 h(t =7.393,P =0.000)、3 h(t =4.445,P=0.002)、4 h(t =2.869,P=0.021)眼压明显下降,差异均有统计学意义.50 μmol·L-1 Neu-P11点眼,可使兔眼压降低,1h达到低(11.99 ±2.45)mm-Hg(1 kPa =7.5 mmHg),与用药前比较差异有显著统计学意义(P =0.000),6h后恢复正常水平(18.66±2.42) mmHg(P=0.365).免疫组织化学染色结果显示:正常对照组AQP1仅分布于睫状体非色素上皮细胞、虹膜色素上皮细胞等少数细胞胞质和胞浆中,而Neu-P11组角膜内皮细胞、虹膜基质血管内皮细胞和色素上皮细胞、睫状体非色素上皮细胞、小梁网组织细胞和Schlemm管的胞膜和胞浆均可见阳性表达颗粒,且阳性反应细胞数明显增多.Neu-P11组较正常对照组眼前节组织AQP1 mR-NA表达上调,AQP1蛋白表达增高(为正常对照组的3.77倍),两组差异均有显著统计学意义(均为P＜0.01).结论 褪黑素受体激动剂Neu-P11能够降低兔眼压,并能够使兔眼组织中AQP1的表达增高.
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褪黑素主要功能及其受体激动剂Neu-P11的研究进展
目的 探讨褪黑素主要功能及其受体激动剂Neu-P11的研究进展.方法 参阅国内外发表的文献,综述褪黑素主要功能及其受体激动剂Neu-P11研究的新进展.结果 褪黑素主要是由哺乳动物的松果体分泌的一种激素,大量实验证明其具有改善睡眠、抗肿瘤、抗氧化、调节免疫、抗炎、抗应激等多方面的作用.结论 Neu-P11是一种高效的非选择性褪黑素受体激动剂,能激活褪黑素受体,从而起到类似褪黑素的作用.
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Neu-P11下调JNK及其磷酸化水平改善睡眠限制大鼠葡萄糖稳态
目的 研究新型褪黑素(MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响及其作用机制.方法 采用转笼法对SD大鼠进行8天的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11(20 mg/kg)、MLT (5mg/kg)、生理盐水.实验末测定空腹血糖、胰岛素、丙二醛(MDA)水平及GSH-Px、SOD活性,检测骨骼肌组织JNK及其磷酸化水平.结果 与正常对照组比较,睡眠限制大鼠空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR及MDA水平明显升高,SOD、GSH-Px活性降低,JNK及其磷酸化水平显著增高;而Neu-P11、MLT处理的睡眠限制鼠血糖、胰岛素、MDA、JNK及其磷酸化水平均下降,同时SOD、GSH-Px活性增强.提示Neu-P11、MLT可以改善睡眠限制鼠的抗氧化能力和葡萄糖稳态.结论 Neu-P11通过下调JNK及其磷酸化水平而改善其抗氧化能力,从而改善睡眠限制引起的胰岛素抵抗.
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Neu-P11对急性高眼压兔眼内压的影响
目的 研究吡罗美拉汀(Neu-P11)对急性高眼压兔眼内压的影响. 方法 采用特伦德伦伯卧位法建立急性高眼压模型兔.建模后将33只急性高眼压新西兰大白兔分为局部给药组和全身给药组,给予生理盐水,褪黑素(Mel)和不同剂量的Neu-P11处理,局部给药通过眼角膜滴注固定体积(10 μL)药物进行给药,全身给药通过灌胃固定体积(1 mL)药物进行给药,给药后平位休息2 h,然后再次置于卧位45 min,平位每小时测量一次眼内压,连续监测6 h,重复实验一周. 结果 新西兰大白兔经Trendelenburg卧位诱导后,眼内压约升高为正常组的1.9倍.局部给药组经Neu-P11和Mel治疗后眼内压明显降低(P<0.05),且Neu-P11低浓度治疗组比高浓度组效果更佳.全身给药组Neu-P11和Mel均可明显降低眼内压,且Neu-P11对眼压的影响存在剂量依赖性,Neu-P11浓度越高眼内压下降速度越快. 结论Neu-P11和褪黑素均具有降低急性高眼压兔眼内压的作用.
