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Ghrelin的心血管效应及作用机制
Ghrelin是一种体内生长激素促分泌素受体的内源性配体,其除了能促进生长激素分泌外,在体内许多器官系统还发挥着重要作用.Ghrelin在心血管系统中的作用,包括:改善内皮细胞功能失调、抗心肌细胞凋亡、增加射血分数、扩张外周血管和减轻心脏缺血/再灌注损伤等.现重点阐述ghrelin的心血管效应及其作用机制.
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Ghrelin对心血管系统作用的研究进展
本文主要就ghrelin的牛物学效应,特别是在心血管方面的作用作一综述.Ghrelin是新发现的一种胃肠多肽,作用于下丘脑和垂体,可刺激生长激素(GH)释放,增强食欲,促进脂肪堆积.Ghrelin依赖于第3位丝氨酸残基辛酰基化的特征性结构,与一种G蛋白偶联受体结合,发挥内分泌调节作用.值得注意的是,ghrelin具有独立于生长激素之外的心脏保护作用.
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Ghrelin与肿瘤
Ghrelin广泛存在于机体的各种组织,但在很多肿瘤组织中也发现ghrelin的表达,对ghrelin与肿瘤的相关性文献作一综述.
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Ghrelin促乳腺癌细胞增殖和抑制其凋亡的作用及机制
目的:探讨Ghrelin在促MDA-MB-231细胞增殖的浓度下,对凋亡相关基因(Bcl-2、Bax)表达的影响.方法:通过细胞培养、MTT、流式细胞检测方法探究酰基化Ghrelin对MDA-MB-231细胞系的作用,运用Western blot检测酰基化Ghrelin在促增殖浓度下对MDA-MB-231细胞系凋亡相关蛋白表达的影响.结果:MTT检测得出Ghrelin浓度在0nmol/L～≤100nmol/L范围内促进MDA-MB-231细胞增殖,在＞ 100nmol/L～1000nmol/L范围内抑制MDA-MB-231细胞增殖,且在100nmol/L时促增殖作用强.Ghrelin浓度在100nmol/L时,流式细胞检测实验组和对照组细胞系凋亡有显著统计学差异,实验组凋亡率小于对照组.Western blot检测显示,实验组与对照组相比,Bcl-2表达增加,Bax表达下降,有统计学差异.结论:Ghrelin在一定的较低浓度范围内,促MDA-MB-231细胞增殖,并伴有Bcl-2/Bax比率升高,推测Ghre-lin促MDA-MB-231细胞增殖与抗线粒体凋亡因子释放有关.
关键词： Ghrelin MDA-MB-231细胞系 Bcl-2 Bax -
青海地区胃癌组织中Ghrelin和Obestatin表达的相关性及临床意义
目的:探讨胃癌组织中Ghrelin和Obestatin表达的相关性及其临床意义.方法:采用免疫组织化学方法检测58例胃癌组织和40例正常胃黏膜组织中Ghrelin和Obestatin的表达情况,并分析其相关性及临床意义.结果:在正常胃黏膜组织及胃癌组织中Ghrelin的阳性表达率分别为60.00%和29.31%(P<0.01),Obestatin分别为30.00%和53.45%(P<0.05).在胃癌患者Ghrelin和Obestatin的表达与患者年龄、性别及癌组织的分化程度无明显相关性(P>0.05),而与 肿瘤的浸润深度、TNM分期及淋巴结转移有相关性(P<0.05).二者表达强度之间呈明显负相关(r=-0.357,P=0.006).结论:联合检测Ghrelin和Obestatin表达可作为预测胃癌恶性程度和预后的重要指标,可能对胃癌的辅助诊断有重要意义.
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奥沙利铂对大鼠下丘脑及外周血中Ghrelin表达的影响
目的:研究化疗药物奥沙利铂对大鼠下丘脑中神经肽Ghrelin表达水平的影响.方法:SD大鼠分为对照组和奥沙利铂处理组,观察各组大鼠摄食量变化.real-time RT-PCR检测各组大鼠下丘脑中Ghrelin mRNA表达变化,免疫组化和Western Blot方法检测大鼠下丘脑中Ghrelin蛋白的表达水平.结果:奥沙利铂化疗后,大鼠第2～4d摄食量减少.奥沙利铂化疗后大鼠血浆酰化Ghrelin浓度显著下降.化疗后第3d大鼠血浆酰化ghrelin为52.5±2.1 pmol/l,显著低于NS对照组86.5±4.7 pmol/1 (P＜ 0.05).奥沙利铂化疗后大鼠下丘脑内Ghrelin mR-NA及蛋白表达水平在第1、3d和5d均下降,其中第3d下降显著.结论:奥沙利铂化疗可降低大鼠食欲,降低Ghrelin在下丘脑中的表达.
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银屑病患者血清瘦素及Ghrelin的水平
目的 探讨血清瘦素及生长激素促泌素受体的内源性配体Ghrelin水平与不同类型银屑病的发生及其病情的相关性.方法 50例银屑病患者及年龄、性别、体质指数(BMI)与之均衡的正常人对照30例,采用ELISA检测其血清瘦素及Ghrelin水平.结果 银屑病患者血清瘦素水平(3.11±1.16) ng/mL较正常人对照组(2.33±0.82) ng/mL显著增高(P＜0.05):且与PASI评分呈正相关(r=0.915,P＜0.01),血清瘦素水平可见显著的性别差异(P＜0.01);银屑病患者血清Ghrelin水平(172.14±23.54)pg/mL较正常人对照组(143.67±15.76) pg/mL显著增高(P＜0.01),且与PASI评分呈负相关(r=-0.309,P＜0.05).结论 银屑病患者血清瘦素及Ghrelin水平升高,且与疾病严重程度有关联,提示瘦素和Ghrelin可能参与银屑病的发病机制.
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中等强度训练对大鼠摄食相关激素的影响
目的:研究短期抗阻训练对控制食欲相关激素(胰岛素,瘦素,脂联素和ghrelin)与皮质酮的影响.方法:32只体质量为(330±5)g的8 wk龄sD大鼠,随机分为两组,给予基础饲料.一组为对照组,另一组进行为期5 wk的运动训练.结果:5 Wk后训练组体质量下降6.4%,总摄食量减少了11%,训练可以降低胰岛素和ghrelin水平,增加皮质酮水平.结论:中等强度训练可以降低调节摄食的相关激素的水平,有效地控制体质量.
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Ghrelin基因Arg51Gln多态性与西安汉族2型糖尿病、高血压病的相关性
目的 研究ghrelin基因Arg51Gln多态性在中国西安汉族人群的分布情况,并探讨该多态性与2型糖尿病、高血压病发病的相关性.方法 应用PCR-限制性片段长度多态性法分析中国西安地区汉族人305例(正常对照组80例;2型糖尿病组125例;高血压病组48例;2型糖尿病合并高血压病组52例)Ghrelin基因Arg51Gln多态性的分布及其与临床指标间的相关性.结果 2型糖尿病组、高血压病组、2型糖尿病合并高血压病组的基因型频率分别与正常对照组相比,均无统计学意义(P值分别为:0.652、0.201、0.212);等位基因分布分别与正常对照比较无统计学意义(P值分别为:1.002、0.199、0.124);2型糖尿病组Gln51等位基因携带者的BMI、FINS、HOMA-IR均高于野生型(P值分别为:0.045、0.003、0.041).结论 该基因多态性与2型糖尿病胰岛素抵抗相关,Ghrelin基因Arg51Gln多态性与高血压病无相关性.
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精神分裂症患者ghrelin基因多态性与利培酮治疗前后患者体重和血脂变化的关系
目的 观察利培酮治疗前后精神分裂症患者体重和血脂的变化及ghrelin(生长索)基因Leu72 Met(亮氨酸72蛋氨酸)多态性与体重和血脂变化的关系.方法 对66例精神分裂症患者单用利培酮治疗10周,分别在治疗前和治疗后每2周测量身高、体重和腹围;在治疗前和治疗4、10周时检测血脂;PCR-RFLP(聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性)技术检测ghrelin基因Leu72Met多态性.结果 利培酮治疗期间,精神分裂症患者体重和血脂指标均有显著性增加(P＜0.01).体重和血脂指标的变化与ghrelin基因多态性无关(P＞0.05).结论 精神分裂症患者利培酮治疗有体重和血脂水平的升高;Ghrelin基因Leu72 Met多态性和患者的体重和血脂升高无关.
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Ghrelin对糖尿病大鼠心肌动作电位和瞬时外向钾电流的影响
目的 探讨外源性ghrelin对糖尿病心肌病(DCM)大鼠心肌动作电位及瞬时外向钾电流(Ito)的影响.方法 雄性SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(60mg/kg)诱导Ⅰ型DCM模型,并采用全细胞膜片钳技术观察ghrelin对糖尿病大鼠心室肌细胞动作电位及瞬时外向钾电流的影响.结果 与DCM组比较,10-7mmol/L ghrelin明显延长DCM大鼠心室肌细胞5％动作电位时程(APD50)[(12.49±2.32)％;n=7,P=0.037]及APD90[(26.29±5.13)％;n=7,P=0.006];并明显抑制Ito电流峰值,抑制率[(23.14±3.07)％;n=9,P=0.021].结论 外源性ghrelin抑制Ito电流而延长DCM大鼠心肌动作电位时程,参与糖尿病大鼠心脏电生理的重构.
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侧脑室微量注射ghrelin对大鼠小肠转运的作用及其机制
目的 探讨侧脑室微量注射ghrelin对大鼠小肠运动的作用及对中枢和胃肠道c-Fos表达的影响.方法 ①给大鼠分别埋置十二指肠导管及侧脑室套管,禁食24 h后经侧脑室微量注射生理盐水或ghrelin(0.4、1.6μg/kg或6.4 μg/kg),经十二指肠导管注射伊文氏蓝溶液,观察不同剂量ghrelin对小肠转运的影响.另2组大鼠分别接受侧脑室注射ghrelin受体拮抗剂(D-Lys3)GHRP-6(3.7 μg/kg)、(D-Lys3)GHRP-6(3.7 μg/kg)+ghrelin(6.4 μg/kg),探讨ghrelin对小肠转运的作用机制.②采用免疫组织化学和图像分析方法观察侧脑室注射ghrelin对大鼠中枢神经系统和肠神经系统c-Fos蛋白表达的影响,并观察(D-Lys3) GHRP-6对ghrelin作用的影响.结果 ①侧脑室微量注射ghrelin 0.4 μg/kg对大鼠小肠转运无显著影响,ghrelin 1.6 μg/kg和6.4 μg/kg可促进小肠转运,此作用被(D-Lys3)GHRP-6阻断.②侧脑室微量注射ghrelin可激活中枢多个部位的c-Fos蛋白表达,包括下丘脑弓状核、室旁核、下丘脑腹内侧核、杏仁内侧核、迷走神经背核等核团;胃、十二指肠、近端结肠的c-Fos表达增加,胃的c-Fos蛋白表达增加显著.Ghrelin受体拮抗剂(D-Lys3)GHRP-6可抑制ghrelin激活的中枢神经系统和肠神经系统的c-Fos蛋白表达.结论 侧脑室微量注射ghrelin促进大鼠小肠转运,其促动力作用可能通过受体GHSR介导.侧脑室微量注射ghrelin可通过中枢神经系统和肠神经系统调节小肠运动.
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Ghrelin对大鼠小肠转运的作用及对中枢和胃肠道c-Fos表达的影响
目的 观察静脉注射ghrelin对大鼠小肠转运的作用及对中枢和胃肠道c-Fos表达的影响.方法 大鼠禁食24 h,静脉注射ghrelin(2、5、10、20 μg/kg),经预先埋置在十二指肠内的导管注入伊文氏蓝溶液,观察不同剂量ghrelin对大鼠小肠转运的影响及ghrelin受体拮抗剂(D-Lys3) GHRP-6对其作用的影响.采用免疫组织化学和图像分析方法观察静脉给予ghrelin对大鼠中枢和胃肠道的c-Fos蛋白的激活情况;观察(D-Lys3) GHRP-6对ghrelin作用的影响.结果 ①静脉给予ghrelin 2 μg/kg对大鼠小肠转运无显著影响,给予ghrelin 5、10、20 μg/kg可剂量依赖性促进小肠转运,此作用可被(D-Lys3)GHRP-6阻断.②静脉注射ghrelin可激活中枢多个部位的c-Fos表达,包括下丘脑室旁核、弓状核、杏仁内侧核、迷走神经背核、孤束核、延髓后区和胸腰段脊髓背角c-Fos均有表达;胃、十二指肠、空肠和近端结肠肠神经丛的c-Fos有不同程度的表达,其中以胃和近端结肠的c-Fos表达为显著.应用ghrelin受体拮抗剂(D-Lys3) GHRP-6可抑制ghrelin激活的c-Fos表达.结论 Ghrelin可促进小肠转运,其促动力作用由其受体GHS-R所介导;静脉给予ghrelin可通过肠神经系统和中枢神经系统调节小肠运动.
关键词： Ghrelin 小肠转运 生长激素促分泌素受体 胃肠动力 c-fos -
Ghrelin对大鼠消化间期胃肠肌电活动的影响及其受体在消化道的分布特征
目的 探讨ghrelin对大鼠消化间期复合肌电活动(IMC)的影响及其机制.方法采用免疫组织化学和图像分析方法观察ghrelin受体(生长激素促分泌素受体,GHS-R)在大鼠消化道的分布特征;采用多导生理记录仪监测大鼠消化间期IMC,观察静脉给予ghrelin对胃肠IMC的影响;采用放射免疫法测定静脉给予ghrelin前后,IMC不同时相的血浆胃动素浓度.结果 ①GHS-R在胃肠道的肠肌丛和黏膜下丛有表达,胃腺体均有GHS-R免疫强阳性广泛表达,在肠腺体的阳性表达较少.②静脉给予ghrelin促进胃肠IMC,IMC周期缩短,Ⅲ相时程缩短,Ⅲ相占IMC周期百分比无显著性改变;静脉注射ghrelin后,血浆胃动素周期性波动规律不受影响,各相应时相胃动素浓度与ghrelin作用前比较无显著性差异.结论 GHS-R主要分布于大鼠消化道的肠肌丛和黏膜下丛,在胃腺体有免疫强阳性表达,在小肠腺有少量阳性表达.Ghrelin可促进胃肠运动,此作用与胃动素没有明显关系.
关键词： Ghrelin 生长激素促分泌素受体 胃肠运动 胃动素 消化间期复合肌电活动 -
生理性衰老过程中大鼠肠道敏感性及Ghrelin水平的变化及其意义
目的 探讨大鼠在生理性衰老过程中肠道敏感性、血清及脑肠轴Ghrelin水平的变化及其意义.方法 将健康SD大鼠按3月龄、9月龄、18月龄和24月龄分为4组,每组各6只.采用直肠球囊扩张引起大鼠腹肌收缩产生的曲线下面积评价肠道敏感性；采用双抗体夹心酶联免疫方法检测大鼠血清及脑肠轴组织中的Ghrelin含量.结果 ①球囊直肠扩张后,3月龄组大鼠腹肌收缩产生的曲线下面积小,而随着月龄的增大,曲线下面积逐渐增大,在中等容量及高容量扩张后更为显著(P均＜0.05)；②3月龄组大鼠血清Ghrelin含量低,9月龄组高,之后有逐渐降低的趋势,但各组间比较无统计学差异(P＞0.05)；大鼠全脑组织中Ghrelin含量3月龄组低(P＜0.01),之后增高,但9月龄、18月龄、24月龄组间比较差异无统计学差异(P＞0.05)；③胃肠道组织中Ghrelin含量随着大鼠月龄的增大而逐步增高(P均＜0.05)；同月龄组大鼠胃肠道组织胃体Ghrelin含量高(P＜0.01),空肠、回肠与胃体的含量相比减少(P＜0.05),结肠较空肠、回肠降低(P＜0.05),乙状结肠与直肠交界部Ghrelin含量低(P＜0.05).结论 在大鼠生理性衰老过程中,肠道敏感性随月龄的增加而增高；血清Ghrelin含量随月龄的增加而降低,脑肠轴组织中Ghrelin含量随月龄的增加有增高的趋势,但是变化不是很明显.这些变化导致的胃肠道感觉与运动异常可能参与了老年人群胃肠功能性疾病的发生和发展.
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Ghrelin对CKD大鼠十二指肠消化间期移行性复合运动和Bcl-2/Bax表达的影响
目的 观察ghrelin对慢性肾功能不全(CKD)大鼠十二指肠消化间期移行性复合运动变化和Bcl-2/Bax表达的影响.方法 SD大鼠18只,体重(180±20)g,雌雄不拘,随机分为对照组(CKD+生理盐水)、ghrelin 1组(CKD+ghrelin 10μg/kg)和ghrelin 2组(CKD+ghrelin 50μg/kg),每组6只.采用5/6肾切除法建立CKD大鼠模型.模型建立成功后分别采用多道生理记录仪和免疫组织化学方法观察十二指肠消化间期移行性复合运动变化和凋亡相关基因Bcl-2/Bax的表达.结果 CKD大鼠普遍存在十二指肠运动功能障碍；ghrelin可以明显增加CKD大鼠十二指肠消化间期移行性复合运动出现的频率,包括呈剂量依赖性增加Ⅲ相出现的时间、频率和振幅,各参数在对照组、ghrelin 1组和ghrelin 2组分别为:Ⅲ相出现的时间[(0.81±0.12)minvs.(0.84±0.13)min vs.(0.99±0.17)min];频率[(22.68±1.00)次/min vs.(23.55±1.08)次/min vs.(29.31±1.51)次/min]；振幅[(249.71±13.98)μV vs.(258.49±13.12)μV vs.(318.85±20.10)μV] (P＜0.05).同时ghrelin可以明显减少Bcl-2和Bax的表达,其中以Bax的减少更明显(P＜0.05),Bc1-2/Bax比值增加(P＜0.05).结论 ghrelin可以明显改善CKD大鼠十二指肠的运动功能,有可能成为一种新型胃肠动力药物.
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ghrelin与2型糖尿病的关系
2型糖尿病是一个多因素引起的代谢性疾病,且肥胖是2型糖尿病的重要危险因子.1999年发现的ghrelin能促进生长激素的分泌,在人体组织中广泛存在,在胰腺中也有表达,与肥胖和胰岛素分泌以及胰岛素抵抗有关.血浆低水平的ghrelin和2型糖尿病相关,因此认为血浆低ghrelin水平可以是2型糖尿病的一个危险因素.
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X-线辐射损伤小鼠睾丸生精上皮内Ghrelin表达的研究
目的 在X线辐射损伤小鼠睾丸生精上皮中Ghrelin表达变化的意义.方法 采用辐射剂量1.0 GyX线对成年小鼠进行全身照射,于照射后16 h、2 w和4 w取小鼠睾丸组织制备标本,免疫组织化学ABC法检测Ghrelin的表达及变化.结果 正常小鼠睾丸Ghrelin表达主要集中在睾丸间质的间质细胞,生精上皮呈阴性反应,照射后Ghrelin间质细胞为阴性,而生精上皮内出现阳性反应,阳性反应定位于精原细胞、精母细胞和早期变形精子细胞,支持细胞未见阳性反应.但随照射时间延长,Ghrelin表达逐渐减少.结论 在X线辐射损伤小鼠睾丸生精上皮中Ghrelin表达的变化,表明Ghrelin及其受体GHS-R系统在小鼠睾丸辐射急性损伤及损伤后修复过程中具有一定的调节作用.
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原发性高血压患者动脉硬化与相关因子的研究
目的：研究原发性高血压患者同型半胱氨酸（Hcy）、下丘脑生长激素促分泌素受体内源性配体（ghrelin）、内皮素?1（ EF?1）和血管性血友病因子（ vWF）与动脉硬化的关系．方法：选取180例高血压患者作为研究对象和68例健康者作为对照组，给所有入选人员测定 Hcy、ghrelin、EF?1及vWF；对高血压组再分颈动脉硬化和非颈动脉硬化组，两组间比较这四个因子的浓度。在高血压组超声测量颈动脉内膜中层厚度，比较与这四个因子的关系及因子间的关系．结果：高血压组Hcy、ghrelin、EF?1、vWF四个因子水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0．05），合并动脉硬化高血压组Hcy、ghrelin、EF?1、vWF四个因子均明显高于不合并动脉硬化高血压组，差异有统计学意义（ P＜0．05）． Hcy、EF?1、vWF、ghrelin与颈动脉内膜中层厚度密切正相关，这四个因子间也密切正相关．结论：Hcy、ghrelin 、EF?1、vWF与动脉硬化密切相关，对于预测高血压患者靶器官损害程度有重要意义．
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大鼠电点燃岛叶致痫模型建立后神经肽Ghrelin的表达
目的 电点燃大鼠岛叶建立致痫模型,检测致痫大鼠神经肽Ghrelin变化特征,并探讨其意义.方法 将雄性SD大鼠用数字表法随机分为空白对照组、假手术组和点燃组,又将点燃组分为点燃后1、3、7d和10 d4个亚组.立体定向下将电极植入大鼠岛叶,建立致痫模型,观察大鼠行为学,监测大鼠脑电情况;Nissl染色观察海马区神经元变化情况,用放射免疫法(RIA)和免疫荧光法分别检测血清和下丘脑中Ghrelin的表达水平.结果 点燃后各亚组血清Ghrelin表达水平均降低,差异有统计学意义(P＜0.05);下丘脑Ghrelin表达也明显减少,差异有统计学意义(P＜0.05);各时间亚组间比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 电刺激岛叶可建立稳定的点燃模型,癫痫发作后Ghrelin水平明显降低,血清Ghrelin水平可以反映下丘脑中相应神经肽的变化趋势.
