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基本项目:上海市科技启明星计划资助(98Q14006)
目的探索强啡肽(Dyn)A(1-13)及A(2-17)致大鼠异常性疼痛的作用及其受体机制.方法①鞘内注射非致瘫剂量DynA(1-13)及A(2-17)后检测发生异常性疼痛的机械刺激阈值;②检测预先鞘内注射NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂MK-801或阿片受体拮抗剂纳洛酮后DynA(1-13)所致异常性疼痛的阈值变化.结果 DynA(1-13)及A(2-17)均可导致明显的长期异常性疼痛.鞘内预先应用MK-801能阻止DynA(1-13)产生的异常性疼痛,而纳络酮则无此作用.结论 Dyn参与了病理痛状态的产生,其作用可能是通过NMDA受体而不是阿片受体介导的.
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纳洛酮的临床应用
纳洛酮系阿片受体拮抗剂,早期应用于麻醉镇痛药过量和中毒治疗.近年来相继在脑内和外周组织中发现内源性阿片样物质脑啡肽、内啡肽、强啡肽,并发现内源性阿片类.特别是β-内啡肽在调节精神、神经、内分泌、觉醒以及呼吸、心血管生理活动中有重要作用.因此,纳洛酮广泛应用于阿片类生理功能失调所致的各种疾病.
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纳洛酮在外科临床的新用途
纳洛酮(naloxone,NLX)为竞争性、特异性阿片受体拮抗剂,其与分布在脑干等部位的阿片受体结合后,能有效地阻断内啡肽(EP)、强啡肽和脑啡肽等内源性阿片样物质所介导的镇痛、抑制呼吸、降低血压、减慢心率、促进生长激素和促甲状腺素释放,升高血糖,促进缺血性脑水肿的形成和发展等各种效应.
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电针对疼痛患者血浆及小鼠脊髓甲硫氨酸脑啡肽、强啡肽及痛阈的影响
目的: 探讨4～5 Hz电针下,患者血浆及小鼠脊髓的甲硫氨酸脑啡肽(MEK)及强啡肽(Dyn)的变化与疼痛的关系.方法:将针灸门诊患者电针前后的血浆和随机分为电针、对照两组的雄性BALB/C小鼠的脊髓匀浆,分别定量点于硝酸纤维素膜上,应用免疫反应性蛋白质斑点印迹技术,用Shimadu薄层层析扫描仪进行检测.患者在电针前后、小鼠在电针/牵拉前后均用测痛仪检测痛阈. 结果:电针后患者血浆D(MEK)及D(Dyn)均升高(P<0.01),而小鼠脊髓两者均降低(P<0.01,P<0.05),患者血浆及小鼠脊髓的D(MEK)比D(Dyn)变动显著.血浆或脊髓的D(MEK)与D(Dyn)变动呈正相关.血浆及脊髓D(MEK)分别与痛阈呈正相关(r=0.846,P＜0.01)或呈负相关(r=-0.625,P＜0.05).但血浆及脊髓的D(Dyn)与痛阈不相关.结论:在较低频率电针下MEK可能在镇痛中起重要作用.
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灵龟八法开穴电针对产妇分娩镇痛效应及血清中强啡肽表达水平的影响
目的 探讨灵龟八法开穴电针对产妇分娩镇痛效应及血清中强啡肽表达水平的影响.方法 符合纳入标准的待产妇320例,按随机数字表法随机分为空白组、辨证取穴电针组、灵龟八法开穴电针组、药物组,每组80例,对照观察各组分娩镇痛效应及血清中强啡肽(dynorphin,DYN)含量.结果 镇痛效应与空白对照组比较,灵龟八法开穴电针组、辨证取穴电针组、药物组的镇痛效果明显优于空白对照组.产妇血清中DYN的含量比较,治疗前,组间差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,与空白对照组比较,灵龟八法开穴电针组、辨证取穴电针组、药物组血清中强啡肽的表达含量呈不同程度升高,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 灵龟八法开穴电针可以提高产妇血清中DYN含量,有效减轻产妇分娩疼痛.
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表达前强啡肽基因的Ad5型腺病毒载体的构建及鉴定
目的 构建且鉴定含前强啡肽基因(prodynorphin)的血清5型腺病毒载体(Ad5).方法 应用分子生物学方法 将前强啡肽基因序列克隆入腺病毒穿梭质粒pDC316-PDP,后者与骨架质粒共转染HEK293细胞,包装得到含前强啡肽转基因的腺病毒Ad5-PDP.用聚合酶链反应(PCR)方法 对转基因病毒进行鉴定,TCID50法测定病毒滴度.结果 PCR法证实转基因正确插入了Ad5型病毒基因组内,且没有野生型病毒污染,病毒滴度为1×1012v.p./mL.PCR鉴定Ad5-PDP重组成功.结论 获得的Ad5-PDP滴度高,感染性好,可以用于转基因治疗的实验研究.
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强啡肽 A 及其与缺血性脑损伤关系的研究进展
强啡肽(dynorphin,DYN)为内源性阿片肽的一大家族之一,机体中枢神经系统内一类重要的神经递质,广泛分布于脑与脊髓中。缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)是临床常见病、多发病,其病死率与致残率均较高。因此,深入研究 DYN 及其在缺血性脑损伤(ischemic brain injury,IBI)中的作用及机制,对 ICVD 的防治工作及新型脑保护药的研发具有重大的现实意义。现将近年来国内外有关强啡肽 A 及其与 IBI 关系的研究进展综述如下。
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纳洛酮的临床应用
纳洛酮(NLX)为内源性阿片样物质(OLS,包括脑啡肽、内啡肽和强啡肽)的专一拮抗剂,在临床有广泛用途,现综述如下.
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纹状体区神经肽表达的改变与左旋多巴诱发异动症的关系
目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)模型大鼠纹状体区特异性神经肽基因表达的变化,探讨LID时纹状体神经元的可塑性变化.方法 分别以SCH23390(D1受体拮抗剂)和氟哌啶醇(D2受体拮抗剂)治疗LID大鼠,观察LID大鼠的行为学改变,并用逆转录聚合酶链反应技术检测其纹状体区前脑啡肽原(PPE)及前强啡肽原(Pdyn)基因的表达情况.结果 LID大鼠经SCH23390治疗后,异常不自主运动(AIM)明显减少,其纹状体区Pdyn mRNA表达量较LID组显著减少,PPE mRNA表达量无明显变化.经氟哌啶醇治疗后LID大鼠AIM无明显改变,其纹状体区PDynmRNA和PPE mRNA表达量与LID组相比较均无明显变化.结论 大鼠纹状体黑质神经元下游靶基因Pdyn的表达异常与LID的形成有关,直接通路活动的异常增高和基底节环路功能异常参与了大鼠LID的形成.
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脂肪因子、氨基酸和神经肽调控下丘脑kisspeptin分泌的研究进展
青春期的启动以及生殖功能的维持主要受下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴的调控.下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神经元脉冲式分泌GnRH是青春期启动的标志.Kiss1基因编码的kisspeptin是GnRH神经元重要的上游调控元件,是生殖轴成熟的重要调节因子.下丘脑中影响和调控kisspeptin的因子目前尚未完全清楚.本文将对脂肪因子(脂联素、瘦素)、氨基酸(谷氨酸、γ-氨基丁酸)和神经肽(神经激肽B、强啡肽)如何调控kisspeptin进而影响青春期启动以及生殖功能进行综述.
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经皮穴位电刺激对静吸复合麻醉时皮肤强啡肽及K受体表达的影响
目的:观察静吸复合麻醉时经皮穴位电刺激(TEAS)对皮肤强啡肽和K受体(KOR)表达的影响.方法:将限期单侧乳腺癌改良根治术女性患者40例随机分为T组(丙泊酚、七氟烷联合TEAS)和C组(丙泊酚联合七氟烷)各20例,2组均以丙泊酚复合七氟烷诱导,待患者达一定麻醉深度后置入喉罩,静吸复合维持麻醉.T组于麻醉诱导前在双侧太冲、三阴交和手术对侧内关、合谷粘贴刺激仪电极片,连接LH402型电刺激仪,用疏密波以2/100Hz行TEAS.观察2组手术麻醉中血压(BP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、低肺泡有效浓度(MAC)和脑电双频指数(BIS).于手术开始与术毕时采集切口边缘皮肤组织0.5 cm×2 cm,用免疫组化检测强啡肽和KOR的表达.结果:皮肤强啡肽和KOR主要表达于皮肤的基底细胞和棘细胞胞浆内,手术结束时强啡肽和KOR的表达较手术开始时均增高,差异均有非常显著性意义(P＜ 0.01);而组间比较差异无显著性意义(P＞0.05);T组术中的MAC值在T2～T5四个时间点均低于C组,差异均有非常显著性意义(P＜0.01).结论:手术刺激使切口部位皮肤强啡肽和KOR表达增高.TEAS有一定的镇痛作用,但未对强啡肽和KOR的表达产生不同的影响.
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经皮穴位电刺激对乳腺癌患者手术伤口皮肤强啡肽表达的影响
目的 观察经皮穴位电刺激对乳腺癌患者手术伤口皮肤强啡肽表达的影响.方法 选取乳腺癌局部病灶扩大切除加前哨淋巴切除术的女性患者83例,分为舒芬太尼组(组1,n=28),舒芬太尼加疏波经皮电刺激组(组2,n=25),舒芬太尼加密波经皮电刺激组(组3,n=30),Narcotrend指数(NI)监测下调节术中异丙酚靶控输注浓度,三组均给予舒芬太尼0.3~0.4μg/kg,顺本磺酸阿曲库铵2~3 mg/kg;于手术开始及手术结束时采集切口边缘皮肤组织0.5 cm×1 cm,用免疫组化检测强啡肽的表达.结果 三组患者手术结束时皮肤强啡肽的表达明显高于手术开始时(P<0.01),但组间差异无统计学意义(P>0.05).结论 手术刺激使乳腺癌患者切口皮肤强啡肽的表达增加,但经皮穴位电刺激对皮肤强啡肽表达无影响.
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内源性强啡肽/κ受体系统在痛与镇痛领域的研究进展
阿片肽家族广泛参与伤害性感受的调节,内源性阿片类物质[内啡肽(endorphin)、脑啡肽(enkephalin)和强啡肽(dynorphin, Dyn)]在镇痛中起重要作用[1].长久以来,阿片受体家族中备受疼痛研究者青睐的一直是μ受体,与疼痛相关的机制探讨、镇痛药物研发基本上是围绕μ受体而展开的.
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心脏内阿片受体和阿片肽对心脏作用的研究进展
阿片肽是由大量的小分子蛋白组成的,这些小分子蛋白同吗啡等阿片类药物一样,都是通过与细胞膜上的阿片受体相互结合而发挥作用.阿片类药物在临床中被广泛用于疼痛治疗和临床麻醉.早期发现的阿片家族主要有脑啡肽、强啡肽和内啡肽.
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舒芬太尼镇痛途径对家兔外周血强啡肽和前列腺素E2的影响
目的:研究舒芬太尼两种镇痛给药方法对家兔外周血强啡肽和前列腺素E2的影响.方法:实验分3组,每组6只.建立福尔马林致痛兔模型后,A、B组分别经静脉和硬膜外注射舒芬太尼,C组静脉注射等容量生理盐水作为对照.根据行为判断标准进行疼痛反应评分,并检测致痛前(T0),致痛后10 min (T1)、20 min(T2)、40 min (T3)、2 h(T4)、8 h(T5)、24 h (T6)和48 h(T7)时家兔血清中强啡肽和前列腺素E2的水平.结果:舒芬太尼能有效降低福尔马林致痛兔疼痛反应.与T0比较,致痛后C组各观察时间点强啡肽水平明显升高(P ＜ 0.05);A组强啡肽水平T0 ～ T3保持稳定,于T4升高;B组T0 ～ T4保持稳定,于T5升高.致痛后C组前列腺素E2水平均高于A组和B组(P ＜ 0.05),A、B组分别于T6和T5降至致痛前水平,C组T7仍高于致痛前水平.结论:舒芬太尼镇痛有助于保持强啡肽的稳定并抑制前列腺素E2的升高,硬膜外镇痛途径疗效优于静脉镇痛.
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电针三阴交穴对分娩大鼠血清强啡肽水平的影响
目的：探讨电针三阴交穴对分娩大鼠血清强啡肽(DYN)含量的影响。方法对模型孕鼠随机分为空白对照组、电针三阴交穴组、杜冷丁镇痛组，每组20例。应用 ELISA 检测和比较各组大鼠血清中 DYN 水平。结果电针三阴交穴组大鼠血清中 DYN 含量升高，与杜冷丁镇痛组相比，差异无统计学意义(P >0.05)，与空白对照组比，差异有统计学意义(P <0.01)。结论电针三阴交穴可使大鼠血清中 DYN 的含量增加，从而达到分娩镇痛的效果。
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早期针刺夹脊穴对MCAO大鼠脊髓β-内啡肽和强啡肽水平的影响
目的 观察早期针刺夹脊穴对卒中后痉挛大鼠脊髓β-内啡肽和强啡肽水平的影响.方法 取70只Wistar大鼠,分成正常组、假手术组,剩余大鼠制备卒中后肢体痉挛大鼠模型,并分组为模型组、针刺夹脊穴组、巴氯芬组;针刺夹脊穴组予以夹脊穴针刺法,巴氯芬组予以巴氯芬灌胃,治疗7d;采用放射免疫方法检测各组动物脊髓β-内啡肽和强啡肽的水平.结果 与正常组、假手术组比较,模型组未见明显异常变化.与正常组和模型组相比较,针刺夹脊穴组和巴氯芬组脊髓β-内啡肽和强啡肽水平显著升高.结论 针刺夹脊穴法能够增加卒中后痉挛大鼠脊髓β-内啡肽和强啡肽水平,从而改善动物的痉挛状态.
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大鼠针敏现象与脂肪条带结构上神经肽物质的变化
目的:观察针刺敏感和不敏感大鼠胃经沿线脂肪条带结构上部分神经肽物质的变化.方法:针刺"后三里"穴,以热水甩尾测痛法筛选出针刺敏感和不敏感大鼠,并以放免法测定大鼠针刺侧胃经沿线脂肪条带结构上神经肽物质强啡肽、β-内啡肽、SP物质含量.结果:SP物质针刺敏感(1.57±0.49)与不敏感(3.19±1.43)经成组t检验比较,两者差异显著(P＜0.05);DynA针刺敏感(23.08±8.61)与不敏感(54.63±23.39)经成组t检验比较,两者差异显著(P＜0.05);β-内啡肽针刺敏感(19.08±7.42)与不敏感(42.70±26.91)经成组t检验比较,两者差异不显著(P＞0.05).结论:大鼠针刺镇痛不敏感现象并非是脂肪条带结构上强啡肽和SP物质的水平低于针刺敏感大鼠所导致.
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孤啡肽的生物学功能研究进展
1995年Meunier和Reinscheid等几乎同时从脑组织中分离出一种新的由17个氨基酸组成的肽－孤啡肽(OFQ)或痛敏肽，并证明孤啡肽特异性结合阿片样受体(opioid-like?receptor?1，OLR1)为OFQ的同源性配体。由于孤啡肽前体的分子结构与阿片类前体，如强啡肽和脑啡肽原的前体分子有很高的同源性。因此，它也可能有着巨大的潜在生物学功能。为此，许多学者作了大量的研究工作，现就其近年来的研究进展综述如下。
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纳络酮对大鼠急性缺血缺氧后脑啡肽、强啡肽含量的影响
目的:施加正、负加速度交替作用后,研究纳络酮对大鼠脑组织脑啡肽、强啡肽的含量及尾部痛阈的影响.方法:将大鼠随机分成三组:正常组、生理盐水组和纳络酮组.每组中又施加以+1加速度(+Gz)、高+Gz和±Gz(正、负加速度)交替的作用.作用后即刻进行甩尾反射潜伏期的测定,之后断头取同一侧脑组织,测定脑啡肽、强啡肽的含量变化.结果:生理盐水组与正常组比较无显著性差异,两组中施加高+Gz和±Gz交替作用与+1Gz比较,均可使脑啡肽、强啡肽含量增多,痛阈增高,且±Gz交替作用明显;纳络酮组与正常组和生理盐水组比较在施加高+Gz和±Gz交替的作用后脑组织中脑啡肽、强啡肽的含量减少,有显著性差异,大鼠甩尾反射潜伏期缩短.结论:高+Gz和±Gz交替作用均可使脑组织中脑啡肽、强啡肽含量增多,痛阈增高;且±Gz交替作用更明显.纳络酮可以减少脑啡肽、强啡肽含量,并降低大鼠尾部痛阈.
