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自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤的靶向治疗研究进展
自然杀伤细胞/T细胞(NK/T细胞)淋巴瘤是一种起源于自然杀伤(NK)细胞的,具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,多累及结外器官,因其独特的免疫表型而被命名.该病发生具有明显的地域性,发病机制目前仍未阐明,大部分研究表明其与Epstein-Barr(EB)病毒相关.对于NK/T细胞淋巴瘤的治疗,目前尚无标准治疗方案,临床多采用放、化疗结合方案治疗,而各种新型靶向治疗药物也为目前的研究热点.笔者拟从信号传导通路及EB病毒相关机制方面,对NK/T细胞淋巴瘤靶向治疗进行综述.
关键词： 淋巴瘤 结外NK-T细胞 信号传导 Epstein-Barr病毒 分子靶向治疗 -
儿童获得性再生障碍性贫血造血干细胞移植后淋巴组织增生性疾病的临床研究
目的 探讨儿童获得性再生障碍性贫血(AAA)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后淋巴组织增生性疾病(PTLD)的流行病学、临床特点、诊治及预后.方法 选择2002年7月至2012年5月于本中心完成allo-HSCT的71例AAA患儿作为研究对象.患儿常规行氟达拉滨+环磷酰胺+兔-抗人T淋巴细胞球蛋白±全身放疗为基础的预处理,移植后主要采用环孢霉素和甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病.对移植后外周血Epstein-Barr病毒(EBV)-DNA拷贝数持续升高的患儿,抢先予以利妥昔单抗治疗.确诊为PTLD后即予以免疫抑制剂减量或停药.结果 AAA患儿行allo-HSCT后PTLD的发生率为4.2％(3/71),临床均表现为抗感染治疗无效的反复发热伴扁桃体和淋巴结肿大.其中,2例患儿移植后予以监测外周血EBV-DNA拷贝数,在PTLD发生前均出现拷贝数的持续升高,且第1次予利妥昔单抗治疗后拷贝数仍持续上升.3例PTLD患儿中,2例治疗有效,随访至今仍无病生存；1例治疗效果不明显,于PTLD发生后34 d死亡.结论 PTLD是儿童AAA allo-HSCT后一种少见的并发症,病死率较高；动态监测患儿外周血EBV-DNA拷贝数对诊治有一定的指导作用；利妥昔单抗抢先治疗有利于降低PTLD的发生率及病死率.
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结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤裸鼠移植瘤模型LMP1蛋白检测及全长基因克隆分析
目的研究LMP1基因和蛋白在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤移植瘤模型传代组织中的稳定性和变异性.方法利用PCR和Western Blot方法检测已建立的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤裸鼠移植瘤模型传代组织以及供体肿瘤组织中LMP1的全长基因和蛋白表达,并将扩增测序的LMP1全长基因序列与野生型B95.8和缺失型CAO细胞株序列进行比较分析.结果移植瘤模型传代组织均检测到LMP1基因和蛋白表达,LMP1全长序列与供体肿瘤组织同源性为99.76%.序列分析发现此LMP1基因与CAO细胞株基因序列相似,碱基序列既具相对保守性,又存在一定的特异性.结论 LMP1的基因和蛋白在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤裸鼠移植瘤模型传代组织中稳定存在,提示可能与该淋巴瘤的维持与发展有关.该裸鼠移植瘤模型为深入研究LMP1与此类淋巴瘤相关性提供了重要的体内实验平台.
关键词： Epstein-Barr病毒 淋巴瘤 潜伏膜蛋白1 -
EB病毒LMP1基因和蛋白在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及与预后的关系
目的从蛋白和DNA两个水平初步检测成都地区结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中LMP1的表达,并探讨与预后的关系.方法应用免疫组化和PCR技术检测67例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤LMP1的表达,并应用Kaplan-Meier曲线分别比较LMP1蛋白和LMP1DNA阳性表达组与阴性表达组的生存率.结果 LMP1蛋白阳性表达10例(14.93%),LMP1DNA阳性表达56例(83.58%),LMP1总检出率83.58%.LMP1蛋白(P＝0.678)和LMP1DNA(P＝0.943)表达均与预后无明显关系.结论 LMP1与成都地区结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤关系密切;结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中LMP1蛋白水平和DNA水平表达不一致;LMP1的表达与预后无明显关系.
关键词： Epstein-Barr病毒 淋巴瘤 潜伏膜蛋白1 -
EBV感染患者心血管疾病发病的临床分析
目的 分析457例EBV(Epstein-Barr virus infection, EBV)不同感染类型的患者的CVD(Cardiovascular dis-ease, CVD)发病以及与CVD发病相关的炎症因子表达水平,探讨EBV不同感染类型的患者与CVD发生存在的相关性.方法 回顾性分析457例EBV的患者( IM、CAEBV, EBV-HLH) CVD发生率,及EBV-DNA、D-Dimer、BNP、 IL-6的峰值表达水平与CVD发生的相关性. 结果 EBV感染不同类型患者CVD的发生率明显不同,其中EBV-HLH高,IM低;在IM、CAEBV、EBV-HLH组内CVD发生和未发生组中相关指标BNP、D-Dimer、IL-6 表达差异有统计学意义( P<0. 01 ) ,而CVD发生患者中随着EBV感染发病的严重BNP、D-Dimer、IL-6表达明显增高;EBV感染诱发的CVD患者中BNP表达水平与D-Dimer和IL-6呈正相关,其中D-Dimer与BNP相关性高. 结论 EBV感染可能继发心血管疾病的风险,且随着EBV感染程度的增加,风险越大;CVD实验室相关检测因子的相关性统计分析发现,EBV感染及感染程度可能通过影响炎症因和血栓形成相关因子的表达水平进而促成心血管疾病的发生.
关键词： Epstein-Barr病毒 D-Dimer BNP 心血管疾病 -
种痘水疱病样T细胞淋巴瘤的临床病理特征分析
目的 观察种痘水疱病样T细胞淋巴瘤(HVLL)的临床病理特征,并探讨论该肿瘤的病理诊断.方法 对5例HVLL病例进行了回顾性研究,包括临床病理表现、免疫组织化学染色、T细胞受体基因重排分析,以及采用原位杂交技术检测EB病毒感染情况等.结果 病理学上,4个样本见表皮下水疱,3个样本有溃疡.所有病例均见中等大小的淋巴细胞在真皮层内胶原纤维之间,以及皮肤附件和血管周围浸润,3个有皮下组织浸润.免疫表型上,6个样本有CD4和CD8染色,其中CD8表型、CD4表型,以及CD4/CD8部分阳性各有2例.1/5个样本(16.13％)的瘤细胞表达CD56抗原.Ki-67阳性率为20％～60％.5个样本EBER1/2原位杂交检测均为阳性.5个样本均检出TCR克隆性重排.3例有EBV检查资料,均进行了EBV血清学和EBV载量检测,其中2例为EBV-EAD-IgG阳性,1例有EBV载量增加.5例皮肤种痘水疱病样T细胞淋巴瘤病例中2例有随访资料,其中一例死亡,生存时间分别为36和60个月.结论 HVLL的临床病理表现有一定特征性,结合免疫表型及基因重排检测可明确诊断.该肿瘤需与一些皮肤良、恶性淋巴增生性疾病相鉴别.
关键词： 种痘水疱病 T细胞 淋巴瘤 Epstein-Barr病毒 临床病理 -
乳牙根尖周炎中HCMV和EBV诱导细胞因子表达的研究
目的 研究人类巨细胞病毒(HCMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)及其诱导的肿瘤坏死因子-仅(TNF-α)、γ-干扰素(γ-IFN)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-10和IL-12在儿童乳牙根尖周炎中的表达情况.方法 收集15例有严重根尖病变的乳牙,取其根尖周内芽组织作为实验组;同时收集15例无病变的乳牙,取其正常牙髓组织作为对照组.设计并合成引物,通过聚合酶链反应(PCR)检测HCMV、EBV及细胞因子的表达.结果 HCMV(x2=17.368,P＜0.05)和EBV(x2=15.000,P＜0.05)的表达在实验组和对照组之间具有显著性差异;细胞因子包括TNF-α(U=15.372,P＜0.05)、γ-IFN(U=16.014,P＜0.05)、IL-1β(U=13.833,P＜0.05)、IL-6(U=10.416,P＜0.05)、IL-10(U=12.105,P＜0.05)和IL-12(U=11.961,P＜0.05)的表达在两组之间也存在着显著性差异;在根尖周内芽组织样本中,疱疹病毒(HCMV、EBV)与TNF-α、γ-IFN、IL-1β和IL-12的表达均呈显著正相关(r值为0.289～0.664,均P＜0.05).结论 HCMV和EBV及其诱导的组织破坏性细胞因子的释放可能在儿童乳牙根尖周炎的发病机理中起重要作用.
关键词： 人类巨细胞病毒 Epstein-Barr病毒 细胞因子 聚合酶链反应 根尖周炎 -
诱导特异性CTL为基础的EBV相关肿瘤免疫治疗策略
pstein-Barr病毒(EBV)属于γ-疱疹病毒家族,在人群中感染非常普遍,在体内以潜伏和增殖状态存在.它是传染性单核细胞增多症(IM)的病原,同时也能引起B淋巴细胞增生性疾病.EBV也是重要的肿瘤DNA病毒,目前发现其与非洲儿童Burkitt's淋巴瘤(BL)和鼻咽癌(NPC)、何杰金氏淋巴瘤(HD)、成人T细胞淋巴瘤及各种免疫抑制剂治疗病人和器官移植病人的淋巴细胞增生紊乱引起的淋巴瘤等密切相关.EBV感染在体内能激发强烈的特异性杀伤性T细胞(CTL),其能控制病毒的潜伏、增殖、维持及转化.大量研究表明,EBV相关肿瘤患者体内也存在着一定的EBV特异性CTL前体细胞,用各种方式激发这些前体细胞并扩增回输体内,能达到免疫治疗的目的.本文将以诱导特异性CTL为基础的EBV相关肿瘤免疫治疗的研究进展综述如下.
关键词： Epstein-Barr病毒 lcl CTL DC 免疫治疗 -
种痘水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤1例
患儿女,5岁.面部、手背反复发作红斑、水疱4年,皮疹消退后遗留下痘疮样萎缩性疲痕.血清抗EBV IgG(+)、EBV IgM(-).皮损组织病理示:真皮全层及皮下脂肪弥漫性淋巴细胞浸润,伴少量嗜酸性粒细胞,可见核分裂象.免疫组化示LCA(+)、UCHL 1(+)、CD3(+)、CD5(+)、CD10(+)、CD99(弱+).基因重排检测示:TCR-γ基因JVI(+)、JVⅡ(弱+).诊断:种痘水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤.明确诊断后转至本院血液科,予CHOP方案化疗,现随访中.
关键词： 种痘样水袍病 T细胞淋巴瘤 Epstein-Barr病毒 -
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的EB病毒感染和P53蛋白表达的关系
目的 探讨皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTL)中EB病毒(EBV)的潜伏感染情况及其与P53蛋白表达的关系.方法 采用EBER1/2原位杂交检测20例SPTL组织中的EBV感染;用免疫组化LSAB法检测P53蛋白表达.结果 20例SPTL中5例(25%)EBER1/2原位杂交阳性,6例(30%)的P53阳性.统计学分析,二者具有相关性(r=0.533,P＜0.05).结论 部分SPTL病例伴EBV潜伏感染,伴有EBV感染的SPTL患者可能预后较差.SPTL组织中P53蛋白表达可能与EBV的感染有关.
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种痘水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤3例及文献复习
目的 归纳、分析种痘水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤患者的临床、组织病理特点及治疗和预后,以提高临床医生对该病的诊治水平.方法 分析3例患者的皮疹特点、伴发症状、辅助检查、组织病理、治疗及预后等临床资料,并复习相关文献.结果 患者2男1女,发病年龄早3岁,晚10岁.皮损具有多形性,发作时伴高热、淋巴结及肝脾肿大.组织病理可见真皮至皮下脂肪层内的异型性淋巴样细胞围绕血管浸润,有明显的侵犯血管壁和脂肪小叶现象,伴有较多的EOS浸润;免疫组化示肿瘤细胞表达CDB, CD45R0, CD43,而不表达CD20, CD30, CD56.皮损组织基因重排检查TCR-y(+).Epstein-Barr病毒原位杂交(+).外周血EOS明显升高,LDH酶稍高,EB病毒抗体(+).例1行化疗,后死亡;例2给予强的松口服,例3接受防蚊子叮咬及抗病毒治疗,均长期缓解.结论 种痘水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤是一种新的恶性多系统疾病,发病可能与EBV感染以及蚊子叮咬有关.不同的患者恶性程度不一,治疗及预后亦不同.
关键词： 淋巴瘤 种痘水疱病样 T细胞 Epstein-Barr病毒 -
bcl-2蛋白、LMP-1表达与恶性淋巴上皮病关系的研究
目的：观察涎腺恶性淋巴上皮病中bcl-2 蛋白和EB 病毒潜在膜蛋白(LMP-1)表达与恶性淋巴上皮病的关系。方法：用免疫组化Envison 法检测10 例恶性淋巴上皮病中bcl-2 蛋白和LMP-1 的表达。结果：LMP-1 阳性表达率为80%(8/10)，bcl-2蛋白的阳性表达率为70%(7/10)，两种指标的表达率在恶性淋巴上皮病中无明显差别。结论：EB 病毒感染和bcl-2 蛋白阳性表达与恶性淋巴上皮病有关，EB 病毒感染是否是恶性淋巴上皮病的病因有待进一步阐明。
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Epstein-Barr病毒RPMS1基因在鼻咽癌组织中的表达及其细胞内定位
目的:了解RPMS1基因在鼻咽癌组织中的表达特点,并明确该基因在上皮细胞中表达的亚细胞区域,为进一步研究其生物学功能提供依据. 方法:提取鼻咽癌组织及各细胞系的DNA和总RNA,以巢式PCR扩增W片段来检测Epstein-Barr病毒(EB病毒)的感染情况,RT-PCR检测RPMS1基因在鼻咽癌组织、细胞株中的表达,并克隆入pEGFP-C2真核表达载体,通过脂质体转染技术将其介导入人胚肾上皮(HEK293)细胞,以激光共聚焦显微镜观察其蛋白表达的亚细胞区域. 结果:除BJAB细胞株外,所有标本中均检测到EB病毒W片段;RPMS1 mRNA在鼻咽癌组织中的表达率为83.3%(45/54),在鼻咽非癌组织中则仅为4%(1/25),二者有显著性差异(P<0.001),鼻咽癌外周血淋巴细胞中未检测到RPMS1表达,RPMS1在SUNE1细胞中的表达高于Raji细胞,但不表达于B95.8细胞;RPMS1可稳定表达于HEK293细胞,其编码蛋白的表达以胞核为主. 结论:EB病毒RPMS1基因在高发区鼻咽癌组织中存在高水平转录,在体外可稳定表达于上皮细胞的胞核,提示RPMS1编码蛋白可能作为核转录因子通过调控细胞增殖相关的信息传递而参与上皮癌变过程.
关键词： 鼻咽肿瘤 Epstein-Barr病毒 RPMS1基因 绿色荧光蛋白 -
Epstein-Barr病毒相关胃癌的研究概况
Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是一种DNA病毒,90%以上的人在幼儿期就感染EBV,并终身携带.流行病学、血清学及分子生物学的研究表明,EBV与人类多种疾病密切相关,包括鼻咽癌、传染性单核细胞增多症、伯基特淋巴瘤和肝癌等.近年来越来越多的学者证实部分类型的胃癌发生与EBV感染有关.
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特发性血小板减少性紫癜与EB病毒感染的关系
目的 探讨特发性血小板减少性紫癜(ITP)与EB病毒(EBV)感染的相互关系.方法 采用血清酶联免疫吸附试验(ELISA)及实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)技术,对68例ITP和14例健康儿童血清EBV衣壳抗原IgM (EBV-CA-IgM)及外周血单核细胞内EBV-DNA进行定量检测,并结合临床进行分析.结果 68例ITP病儿EBV感染30例(44%),其中EBV-DNA(-)/EBV-IgM(+)24例,EBV-DNA(+)/EBV-IgM(+)6例,EBV-DNA含量每升(4.55±7.19)×108拷贝;6例EBV-DNA(+)病儿血清EBV-CA-IgM阳性5例,另1例EBV-CA-IgM由阴性转为阳性.正常对照组血清EBV-CA-IgM及EBV-DNA均阴性.EBV感染组、EBV-DNA(-)/EBV-IgM(+)组及EBV-DNA(+)/EBV-IgM(+)组与非EBV感染组ITP病儿外周血的白细胞数比较差异有统计学意义(F=5.03,q=3.70～4.49,P<0.01); EBV-DNA(-)/EBV-IgM(+)组与EBV-DNA(+)/EBV-IgM(+)组ITP病儿外周血的白细胞数差异无统计学意义(q=1.45,P>0.05).非EBV感染ITP存在T淋巴细胞亚群的异常,即CD4+细胞降低,CD8+细胞升高.EBV感染ITP病儿尤其EBV-DNA(+)/EBV-IgM(+)组病儿T淋巴细胞总数亦降低,CD4+细胞降低明显.结论 EBV感染ITP存在T淋巴细胞免疫功能下降及紊乱,应同时进行抗病毒和免疫治疗.其血小板恢复时间长,但预后好.
关键词： Epstein-Barr病毒 紫癜 血小板减少性 聚合酶链反应 T淋巴细胞 -
LMP1基因沉默对EBV阳性上皮细胞凋亡和增殖影响
目的 探讨化学合成小干涉RNA(siRNA)对Epstein-Barr病毒(EBV)潜伏膜蛋白1(LMP1)阳性胃上皮(GT38)细胞LMP1编码基因表达的抑制作用,以及对细胞增殖和凋亡的影响.方法 化学合成靶向LMP1 mRNA不同位点的3对siRNA,分别转染GT38细胞,选择干扰效果佳的siRNA进行实验研究,行RT-PCR、Hochest 33258荧光染色及流式细胞术分析.结果 RT-PCR结果显示,3对靶向LMP1的siRNA均能抑制GT38细胞LMP1的转录表达,以靶向LMP1 mRNA 649位点的siRNA作用效果强.Hochest 33258荧光染色可见siRNA649作用后的GT38细胞发生凋亡.流式细胞分析显示,siRNA649作用24、72以及120 h后的细胞其细胞周期无明显改变.RT-PCR检测结果表明,转染siRNA649的靶细胞Bcl-2的表达水平降低.结论 靶向LMP1的特异性siRNA可以有效抑制LMP1的转录表达,进而可能通过抑制Bcl-2的表达诱导靶细胞凋亡.GT38细胞系可作为研究LMP1生物活性及其在EBV相关肿瘤发生中所起作用的理想的靶细胞.
关键词： Epstein-Barr病毒 潜伏膜蛋白1 RNA干扰 小干涉RNA 细胞凋亡 -
EBV与血液系统恶性肿瘤相关性的研究进展
EB病毒属疱疹病毒科γ亚科中唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒.近40年来的研究证明,EBV与多种人类血液系统疾病密切相关(如传染性单核细胞增多症、EBV相关的噬血细胞增多综合征、伯基特淋巴瘤等),由于EBV对人类的普遍易感性,因而,近年有关EBV的免疫学特性、EBV逃避机体免疫应答的机制、EBV感染相关疾病的致病机制等研究有了很大进展,就相关问题进行综述.
关键词： Epstein-Barr病毒 淋巴瘤 白血病 肿瘤病毒病因 病毒感染 -
血浆/血清EB病毒DNA检测在鼻咽癌血清学诊断中的价值
目的比较健康成人和鼻咽癌患者外周血EB病毒DNA检出率,评价外周血EB病毒 DNA检测在鼻咽癌血清学诊断中的价值.方法用巢式PCR方法检测58例健康成人和66例鼻咽癌患者的外周血EB病毒 DNA,免疫酶标法检测血清IgA/VCA滴度.结果鼻咽癌患者外周血单个核细胞和血浆/血清的EB病毒 DNA检出率分别为81.82%和84.85%,明显高于健康成人(分别为51.72%和10.34%).13例IgA/VCA阴性(<1/40)鼻咽癌患者有12例可在血浆/血清中检出EB病毒 DNA.血浆/血清EB病毒DNA和IgA/VCA (1/40)双阳性的正确率(83.87%)、阳性实验预测值(97.92%)和优势比(141.0)较单独血浆/血清EB病毒 DNA阳性(分别为52.42%,73.33% 和1.1423)或IgA/VCA 阳性者(分别为48.39%, 53.85%和1.0480)高.结论大部分广州健康成人外周血携带有EB病毒,部分可进入溶解周期.检测血浆/血清中EB病毒 DNA在鼻咽癌的血清学诊断中具有重要价值.
关键词： 鼻咽肿瘤 Epstein-Barr病毒 DNA 血清 血浆
