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肝门部胆管癌根治联合血管切除重建的评价
肝门部胆管癌的手术治疗长久以来一直为外科医生的挑战.由于其特殊的解剖位置,肝门部胆管癌较易侵犯门静脉及肝动脉.既往曾认为这些合并血管侵犯的病例无法手术切除,但随着技术及观念的进步,肝门部胆管癌合并门静脉或肝动脉侵犯目前已不是绝对的手术禁忌.肝切除联合门静脉切除重建可明显延长患者生存时间,且并不显著增加病死率,但肝动脉切除重建是否有价值仍存在争议.本文旨在评价肝门部胆管癌根治联合血管切除重建的临床意义并进一步探讨现存的争议问题.
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肝门部胆管癌根治联合血管切除重建的难点与技巧
肝门部胆管癌常常合并有肝动脉及门静脉侵犯.随着影像学和外科技术的不断发展,血管侵犯已不再是肝门部胆管癌手术禁忌.血管重建常用为对端吻合方式,胃十二指肠动脉及变异肝动脉均可作为修复材料,门静脉切除段较长时可用人工血管重建.应用门静脉栓塞及围肝门切除等技术可提高手术安全性,门脉动脉化及联合肝脏分割与门静脉支结扎的分步肝切除术(ALPPS),等术式的价值有待进一步明确.经过充分评估,实施联合血管切除重建,不仅可以明显提高肝门部胆管癌根治性切除率,还可以改善患者生存质量.
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不断提高肝门部胆管癌切除的精准化水平
医学及相关领域学科的持续发展及不断增长的需求推动着传统外科向以精确决策和精准操作为特征的精准外科转化.大化清除病灶、小创伤侵袭和大程度脏器保护是精准外科的追求目标.肝门部胆管癌由于特殊的解剖学位置和生物学特性,其治疗极具挑战性.为了达到精准外科的要求,术前需对肝门区解剖结构、肿瘤的生物学特征以及肝脏功能储备情况等予以充分了解,同时对于术前预处理、肝切除技术和血管、胆管重建技术应予充分掌握.
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哑铃式肝切除术
选择性围肝门部切除可以满足肝门部胆管癌根治性手术切除的需要.我们设计了肝部分Ⅴ段、Ⅳb段及尾状叶整体切除术式,切除标本类似哑铃状,因此命名为"哑铃式"肝切除术,其手术指征为:(1) BismuthⅡ型肝门部胆管癌,以及部分肿瘤局限于一级肝管内的Ⅲa、Ⅲb型肝门部胆管癌;(2)无门静脉分叉部或左右支受侵;(3)第3站淋巴结无转移;(4)无肝内或远处组织器官转移.本式具备术后恢复快、并发症少等特点,尤其适用于老龄患者.
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胰十二指肠切除术
胰十二指肠切除术主要用于治疗壶腹周围肿瘤，标准的切除范围包括胰头及钩突、十二指肠、胆总管、胆囊、远端胃及近端空肠，还需常规行胰头周围淋巴结清扫（包括第6、8、12、13、14、17组淋巴结），消化道重建包括胰空肠、胆管空肠及胃空肠吻合。该手术创伤大，术后并发症发生率较高达20％～40％。手术要点包括完整的胰腺钩突切除、规范的淋巴结清扫及满意的胰腺空肠吻合。本例患者为60岁女性，术前诊断为梗阻性黄疸、胆总管癌。行标准的胰十二指肠切除术，消化道重建采用Child顺序，胰腺空肠套入式吻合。手术用时4．3 h，出血约200 ml，未输血。术后患者恢复顺利，无并发症，术后2周出院。术后病理为胆总管下段中分化腺癌，淋巴结共22枚均无转移。
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围肝门切除根治肝门部胆管癌
为1例Bismuth-Corlett Ⅰ型、临床分期为Ⅰ期的55岁女性患者实施围肝门切除的肝门部胆管癌根治术.根治性切除手术包括肝外胆道切除、左右肝管及围左右肝管的肝组织和全尾状叶切除,肝十二指肠韧带上血管"骨骼化"即广泛切除十二指肠韧带上的纤维脂肪组织、神经、淋巴,9组、12b、13a淋巴结清除,重建肝管空肠吻合.手术中行快速冰冻病理检查确保胆管断端阴性切缘.
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累及肝门部胆管及左半肝的肝尾状叶胆管癌根治性切除术
瘤体主要位于肝尾状叶,累及肝门部胆管及左半肝.根治性肿瘤切除从沿十二指肠球部上缘切开腹膜组织开始,确定胃十二指肠动脉位置后,于动脉根部结扎切断.依次骨骼化游离肝固有动脉及肝总动脉,显露动脉后方的门静脉主干.骨骼化游离门静脉主干及血管分叉部,确认该处无肿瘤侵犯.依次探查胆总管胰腺段和右侧肝门,确认无明显肿瘤侵犯后,分别于血管根部结扎切断门静脉左干及左肝动脉、胰腺上缘离断胆总管,血管夹于肝外阻断肝静脉左支血流后,完成左半干、尾状叶、胆囊及肝外胆管联合切除.右侧肝内胆管开口经胆道整形后,行胆肠Roux-en-y吻合.
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胆管癌全抗原致敏树突状细胞和细胞因子诱导杀伤细胞共培养体外抑瘤活性研究
目的 通过胆管癌全抗原致敏树突状细胞(DC)联合细胞因子诱导杀伤细胞(CIK),探讨DC-CIK细胞的形态改变及增殖情况,检测抗原致敏DC-CIK细胞的抗肿瘤活性.方法 分离人外周血单个核细胞(PBMC)后取贴壁细胞作为前体DC,悬浮细胞用于CIK培养;经rhGM-CSF、rhIL-4、rhTNF-α诱导DC成熟;成熟DC中加入胆管癌细胞株RBE肿瘤抗原进行致敏,作为抗原致敏DC组;经rhIL-2、IL-1β诱导CIK成熟;按DC CIK=110、120、140的比例进行混合培养;流式细胞术检测DC表面标记(CD86、CD83、CD40、HLA-DR、CD1α、CD80);流式细胞术检测CIK、未致敏DC-CIK、致敏DC-CIK共培养细胞表面标记(CD3、CD8、CD56);采用萤火虫萤光素酶法检测CIK、未致敏DC-CIK、致敏DC-CIK抑瘤率;采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法对细胞因子IL-12、IFN-γ的表达水平进行检测.结果 DC-CIK细胞共培养,流式细胞学技术检测表型发现抗原致敏DC-CIK组的CD3+CD8+和CD3+CD56+细胞亚型表达均为高,其次为未致敏DC-CIK组,低为CIK组.效靶比为201和401时,致敏DC-CIK组的抑瘤率明显高于未致敏DC-CIK组和CIK组(P<0.05),而效靶比为101时,CIK组、未致敏DC-CIK组、致敏DC-CIK组的抑瘤率差异无统计学意义.抗原致敏DC较抗原未致敏DC及诱导前DC细胞状态好,生长增殖迅速.在抗原致敏后,致敏DC-CIK组的细胞因子IL-12、IFN-γ表达水平明显高于未致敏DC-CIK组和CIK组(P<0.05).结论 体外异体胆管癌全抗原可有效致敏健康人体DC细胞分化成熟,表型及增殖能力提高.使用体外致敏DC-CIK共培养作为效应细胞,具有较高的增殖率,在效靶比相同的情况下,抗原致敏DC-CIK对RBE有更强的杀伤性活性.
关键词： 胆管肿瘤 树突细胞 细胞因子诱导杀伤细胞 肿瘤抑制 -
Wnt信号通路调节因子在肝门部胆管癌组织中的表达
目的研究肝门部胆管癌组织中Wnt经典通路调节因子Frizzled、LRP5/6、APC、Axin的表达，结合既往的研究明确Wnt经典通路的整体调节。方法以1998年4月至2007年5月病理确诊为肝门部胆管癌的129例肿瘤标本作为胆管癌组，使用同期的45例先天性胆总管囊肿标本作为对照（囊肿组），通过组织芯片技术检测所有标本的Wnt经典通路中主要调节因子Frizzled、LRP5/6、APC、Axin的表达。结果囊肿组中Frizzled阳性率高于胆管癌组（91.1% vs 78.3%，H=9.29，P<0.05）；胆管癌组的LRP5/6及APC阳性率分别为91.5%、84.5%，囊肿组的LRP5/6及APC阳性率分别为95.6%、77.8%，两组差异均无统计学意义（H=0.622、1.800，P=0.733、0.400）；而Axin在胆管癌组的表达阳性率显著高于囊肿组（91.4%vs 88.9%，H=6.23，P<0.05）。结论以组织芯片技术为手段，本研究反映出肝门部胆管癌Wnt通路中Frizzled及Axin两种蛋白较囊肿组织体现显著差异，有望成为诊断及治疗的靶点。
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microRNA-21通过上皮间质转化促进胆管癌细胞侵袭转移的研究
目的 探讨microRNA-21(miR-21)对胆管癌RBE细胞侵袭转移能力的影响及其内在机制.方法 miR-21及其抑制基因片段(miR-21i)通过慢病毒载体感染胆管癌RBE细胞, RT-PCR用于检测RBE细胞中miR-21表达;Transwell体外侵袭实验和细胞划痕试验用于检测RBE细胞侵袭及转移能力;Western blotting用于检测PTEN蛋白和上皮间质转化(EMT)特征性蛋白E-cadherin、N-cadherin、Vimentin表达情况.结果 miR-21过表达促进RBE细胞侵袭和转移, miR-21低表达抑制RBE细胞的侵袭和转移.miR-21过表达能够降低PTEN蛋白和E-cadherin蛋白,增强N-cadherin和Vimentin蛋白的表达;转染miR-21i抑制基因组(miR-21i)组则有相反的效果,而转染空白基因组(对照组)相应蛋白表达无明显变化.结论 miR-21起到癌基因的作用,可增强胆管癌细胞侵袭和转移能力,其机制是通过调节抑癌基因PTEN及改变EMT相关蛋白的变化.这些发现为胆管癌侵袭转移的分子机制提供新的科学依据.
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肝外胆管腺瘤30例临床诊治分析
目的 探讨肝外胆管腺瘤的临床特点及诊疗方法,提高对该疾病的认识.方法 回顾性分析中国医科大学附属盛京医院2010年1月至2017年12月间收治的30例肝外胆管腺瘤临床资料.结果?30例肝外胆管腺瘤患者中女17例,男13例,年龄(58.2±12.2)岁,主要表现为黄疸、上腹部疼痛、发热及体质量减轻等症状.所有患者均行手术治疗,术后均经病理检查确诊.随访0.25～100个月,失访7例,死亡5例,其中2例死于术后感染,3例死于术后复发转移;另外18例患者未见复发.结论 肝外胆管腺瘤属于罕见的肝外胆管肿瘤,好发于中老年人,术前诊断困难、易恶变,根治性切除是其主要治疗方法,术后亦有复发可能应定期复查.
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肝外胆管癌42例诊断及外科治疗
目的 探讨肝外胆管癌的诊断和治疗体会.方法 回顾性总结42例肝外胆管癌的临床资料、手术方式、手术并发症及生存率.结果 术前诊断符合率达64.3%(27/42),CA19-9阳性率为90.5%,根治性手术25例(59.5%),姑息性手术17例(40.5%),根治性切除肿瘤1、2、3年生存率分别为64%(16/25)、36%(9/25)和12%(3/25);姑息性手术1、2、3年生存率分别为17.6%(3/17)、5.8%(1/17)和 0(0/17).结论 早期诊断、正确的评估、合理的术式选择能提高肝外胆管癌的疗效,降低手术并发症及死亡率.
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胆管癌遗传学生物标志物的研究进展和应用前景
胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的罕见恶性肿瘤,近年来其发病率逐年上升.胆管癌因其发生、发展隐匿,症状及体征出现晚,常在疾病晚期才得以诊断.根治性手术切除是唯一可能治愈胆管癌的方法,但是临床上至少有1/3的患者在初次诊断时就已经失去手术机会.因此,临床上急需能够早期发现、早期诊断胆管癌的检测手段.肿瘤的生物标志物作为重要的临床指标,对肿瘤的早期诊断、治疗选择和预后判断均有重要意义.目前,胆管癌相关的生物标志物研究有新的进展,本文将从基因突变以及表观遗传改变等遗传学角度出发,归纳总结胆管癌相关肿瘤标志物的研究进展和临床应用.
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肝外胆管癌术后辅助放化疗治疗进展
肝外胆管癌(ECC)是一种恶性程度较高的肿瘤,即使在病变早期进行根治性切除手术,患者术后仍有较高的复发率,总体生存率低.近几年来,ECC术后辅助治疗的研究逐渐开展,以吉西他滨、氟尿嘧啶等为基础的辅助化疗或联合放、化疗可使ECC患者术后获益,延长患者的总生存期.然而现有的辅助治疗方案各异,缺少ECC术后辅助治疗的标准方案.本文结合新发表的研究结果,讨论ECC术后辅助治疗的现状和主要措施.
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肝门部胆管癌的外科治疗及预后因素分析
目的 探讨肝门部胆管癌(HCC)的外科治疗特点及预后因素,以期进一步提高HCC外科疗效.方法 回顾性分析67例病理诊断为HCC患者的临床资料.结果 不同手术方法术后累计生存率差异显著(P＜0.001).根治切除组1、3年生存率显著高于姑息切除组和单纯引流组,手术切除组较非手术切除组存活时间显著提高 (P＜0.001).术前T分期和Bithmuth分型能指导手术切除率及术式选择.不同的T分期的手术切除率及切缘阴性率差异显著(P＜0.001).分别对16个可能影响预后的因素进行单因素预后分析表明肿瘤大小、门静脉侵犯、局部浸润及转移、手术方法、UICC分期、改良T分期、淋巴结转移对预后有影响,统计学上有显著性差异(P＜0.05).Cox模型多因素预后分析表明手术方法、UICC分期是两个独立预后因素.结论 根治性切除是重要的预后因素,扩大手术范围能获得较好切缘无癌率,术前的T分期和Bismuth分型综合评估将有助于进一步在安全的范围内提高手术切除率及根治性切除率.
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用T-分期系统回顾性分析47例肝门部胆管癌
目的评价纽约Sloan-Kettering 肿瘤中心采用的肝门部胆管癌术前T-分期系统的临床应用价值.方法回顾性分析1997年12月-2002年12月间47例符合要求的肝门部胆管癌患者的术前影像学资料,并按照T-分期系统的标准进行分期.分析不同T-分期肿瘤切除率、切缘阴性率及术后生存率的差异,并分析不同影像学方法的诊断符合率.结果 T1期20例,T2期23例,T3期4例;各分期的切除率分别为70%、48% 和0%,差异显著(P=0.013).随着分期的增高,切缘阴性率显著下降(P=0.018).T1、T2和T3期的1年累积生存率分别为60%、39% 和 0%;3年累积生存率分别为35%、 9%和 0%;各分期的生存率有显著性差异(P=0.010).MRCP+多普勒彩超联合检查的确诊率明显高于MRCP+B超及CT或SCT+多普勒彩超(P=0.007).结论 T-分期系统有较好的术前评价作用,可用作判断肝门部胆管癌的可切除性及预后.术前联合MRCP和多普勒彩超检查有助于确定肿瘤范围及T-分期.
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肝门部胆管癌的外科治疗和预后相关因素分析
目的 探讨肝门部胆管癌的外科治疗策略及预后相关因素.方法 对1990年1月至2005年12月144例行手术切除治疗的肝门部胆管癌患者的临床资料进行回顾性分析.144例患者中,男性102例,女性42例;年龄36～74岁,平均63岁.根治性切除(R0组)86例(59.7%),镜下切缘阳性(R1组)34例(23.6%),肉眼切缘阳性(R2组)24例(16.7%).R0组和R1组的120例患者中,Bismuth-Corlette分型Ⅰ型28例(23.3%),Ⅱ型49例(40.8%),ⅢA型10例(8.3%),ⅢB型19例(15.8%),Ⅳ型14例(11.7%);TNM分期Ⅰ期19例(15.8%),Ⅱ期80例(66.7%),Ⅲ期16例(13.3%),Ⅳ期5例(4.2%);组织病理学分级:高分化(G1)41例(34.2%),中低分化(G2、G3、G4)79例(65.8%);无淋巴结转移者(N0)62例(51.7%),有淋巴结转移者(N1、N2)58例(48.3%);T1分期42例,T2～3分期78例;无血管侵犯者86例,有血管侵犯者34例.R0组和R1组120例患者均施行伴部分肝切除+区域淋巴结清扫术.结果 中位生存期:R0组46.8个月,R1组18.3个月,R2组11.2个月.生存率:R0组和R1组的120例患者术后1、3、5年总生存率分别为60.2%、36.1%、29.4%,R0组预后好于R1组(P<0.01),R1组预后好于R2组(P=0.031);高分化癌患者预后较好(P=0.003);有淋巴结转移患者预后极差(P<0.01);T1期患者的预后好于T2～3分期患者(P=0.030).有血管侵犯者预后较差(P=0.047).结论 肝门部胆管癌的病理类型、临床分期以及是否行根治性切除是影响预后的主要因素.联合不同范围的肝切除及淋巴结清扫术对提高肝门部胆管癌的根治率和生存率有重要的意义.
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肝门部胆管癌切除术中的血管切除重建
目的 探讨血管切除重建在肝门部胆管癌切除术中的价值.方法 2000年1月至2009年9月收治的肝门部胆管癌手术切除患者中,17例合并血管切除或重建,其中男性10例,女性7例,年龄30～72岁,平均53岁.病程4～30 d,平均(21±8)d.门静脉部分切除端端吻合6例,门静脉壁楔形切除、缝合修补3例,肝动脉结扎切除1例,肝动脉切除端端吻合2例,门静脉动脉化1例,1例同时行门静脉壁楔形切除+肝动脉结扎切除,2例同时行门静脉部分切除端端吻合+肝动脉部分切除端端吻合,1例同时行门静脉部分切除端端吻合+肝右动脉、胃十二指肠动脉端端吻合.对患者的临床资料进行分析.结果 住院死亡4例,病死率4/17,3例为术后出现肾功能不全后继发多器官功能衰竭,1例死于感染性休克.未死亡的13例患者中,6例恢复过程顺利,无并发症;7例发生并发症:3例胆瘘,1例呼吸衰竭,1例因U管阻塞发生胆管炎,1例腹腔内感染、门静脉血栓形成,1例远期门静脉狭窄、肝脓肿.中位生存期18个月,4例至今尚存活.结论 肝门部胆管癌切除联合血管切除重建有利于提高切除率但术后风险仍高,术后应警惕并发症的发生;肝动脉切除重建可能有利于降低术后风险.
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γ-氨基丁酸抑制胆管癌细胞株QBC939生长的分子机制实验研究
目的 探讨γ-氨基丁酸(GABA)抑制胆管癌细胞株QBC939增殖及凋亡的分子机制.方法 分别以GABA、GABA+荷包牡丹碱(A受体拮抗剂)、GABA+ phaclofen(B受体拮抗剂)孵育胆管癌细胞株QBC939 48 h,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞的增殖活性,Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞的凋亡,Western blot法检测信号转导和转录活化因子3(STAT3)、磷酸化STAT3(p-STAT3)蛋白的表达.构建人胆管癌裸鼠皮下种植瘤模型,随机分为对照组和GABA治疗组,用药5周后观察裸鼠体重和肿瘤体积,采用免疫组化及Western blot法检测种植瘤p-STAT3蛋白的表达.结果 MTT法及流式细胞术检测结果显示phaclofen能有效拮抗GABA所导致的增殖抑制(15.30％±0.80％比2.66％±0.74％,t =23.15,P=0.00)和凋亡效应(23.15％ ±0.21％比4.30％±0.69％,t=52.40,P=0.00),而荷包牡丹碱无此效应.Western blot法检测结果显示,STAT3、p-STAT3蛋白在QBC939中均表达,GABA可明显下调p-STAT3蛋白的表达(0.77 ±0.00比0.45 ±0.01,t=63.14,P=0.00)且此效应可被phaclofen部分拮抗(0.45 ±0.01比0.76 ±0.01,t=56.25,P=0.00)；与对照组比较,治疗组的种植瘤体积明显缩小[(0.62±0.03) cm3比(0.34±0.03) cm3,t=13.45,P=0.00],p-STAT3蛋白的表达亦下降.结论 GABA抑制胆管癌细胞株QBC939的生长是通过GABAB受体介导的,下调p-STAT3蛋白的表达可能是其抗肿瘤的作用机制之一.
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中下段胆管癌切除后切缘阳性的意义及预后因素分析
目的 分析中下段胆管癌切除术后切缘阳性的意义,研究影响中下段胆管癌切除术后的预后因素.方法 回顾性分析1990年1月至2006年12月收治的79例中下段且日管癌切除患者的临床病理资料.其中男性53例、女性26例,年龄30～79岁,平均61岁.中段胆管癌34例,下段胆管癌45例.行胰十二指肠切除术46例,行根治性胆总管癌切除术25例,行根治性胆总管癌切除联合肝部分切除术6例,行根治性胆总管癌切除联合门静脉部分切除术2例.5例于术后1个月内死亡,对其余74例患者的15项临床病理特征进行单因素及多因素分析.结果 74例患者总的5年生存率为30.7%,中位生存期为36个月.术后病理榆查为镜下切缘阳性(R1切除)16例(20.3%),其中肝脏端胍管切缘阳性6例,远端胆管切缘阳性3例,双侧胆管切缘阳性2例,环周切缘阳性5例.接受R0和Rl切除的患者的5年生存率分别为34.4%和15.5%.10例(17.2%)R0切除的胆管癌出现局部复发,10例(62.5%)R1切除出现复发,差异有统计学意义(X2=13.024,P<0.01).单因素分析显示术前血红蛋白水平、分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期及手术切缘为影响预后的因素.多因素分析显示淋巴结转移状况和切缘癌残留是影响预后的独立因素.结论 中下段胆管癌根治术中冰冻病理检查切缘达R0切除是提高长期生存的重要策略,辅助治疗的效果尚待进一步研究.
