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美国博士研究生课程"现代药物设计与研发"的教学与管理
美国伯明翰阿拉巴马大学(University of Alabama at Birmingham,UAB)医学院药理与毒理系的博士研究生课程--"现代药物设计与研发"是UAB整合生物医学研究生培训计划(integrative biomedical sciences graduate program,IBS)中的一门课程,课程英文全称是Modern Drug Design and Development,课程编号为IBS 708.
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均匀设计法优选白芷炮制工艺研究
目的 应用均匀设计法优选白芷炮制佳工艺,为白芷炮制工艺研究提供实验依据.方法 以欧前胡素(C16H14O4)含量为评价指标,采用U7(76)均匀设计法对软化温度、软化时间、真空时间3个因素进行考察,确定白芷佳炮制条件.结果 白芷佳炮制工艺为:软化温度60℃、软化时间60 min、真空时间4 min,切片,60℃烘干.结论 本研究为白芷炮制工艺提供了依据,并制定了较规范的炮制工艺及技术参数.
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加强高职高专药理学实验改革培养应用型人才
高职高专药学专业是培养具备药学学科相关的基本理论、基本知识和实验技能,能在药品生产、检验、流通和使用第一线岗位从事鉴定、药物设计、一般药物制剂及临床合理用药等工作的高等技术应用型专门人才.
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植物大环寡肽的生物学活性与药用价值
植物大环寡肽是一类含有独特环胱氨酸结的植物源环形多肽,具有抗HIV、抗菌、细胞毒性等多个生物学活性.本文介绍大环寡肽的结构、种类、生物活性、潜在药用价值,和应用前景等几方面的研究进展.
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基于TEM β-内酰胺酶突变与变构关系分析的抗生素耐药机制
目的 基于一系列计算生物信息学方法,探索TEM β-内酰胺酶突变导致的构象变构与抗生素耐药性的关系.方法 首先,采用直接耦合分析方法,预测TEM结构中决定其构象的直接和间接的强耦合残基对;其次,采用分子动力学模拟和蛋白质构象阻挫分析方法分析耐药性突变残基参与的耦合残基对在蛋白质构象变化中的作用;后,采用蛋白质成药性结合位点预测方法Fd-DCA,预测TEM表面潜在的成药性变构位点.结果 通过共耦合分析方法发现238-环结构域与Ω-环结构域内部或结构域之间,以及TEM-52的突变残基E104K、G238S和M182T之间存在强的耦合关系,分子动力学证实这些耦合关系在蛋白质结构与功能维持中具有极为重要的作用.后,在TEM表面发现了一个成药性变构位点,该位点与Ω-环结构域也强烈的耦合,说明可以通过针对该位点设计药物,间接控制TEM的构象结构,从而减小其对抗生素的识别能力,为抵御TEM引起的耐药研究带来新的研究思路.结论 耐药性残基突变会通过打破原有的耦合关系,从而大幅度的影响蛋白质构象稳定性,增加TEM结构的柔性,帮助TEM更加容易识别和水解抗生素药物,产生耐药性.
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分子对接软件在药物设计中的应用
近10年来,随着X-射线晶体学和高通量测序等技术的不断发展,越来越多的蛋白晶体结构得到确证,其相应的基因信息也随之公布.蛋白质等生物大分子结构和功能信息的“井喷”,产生了愈来愈多的药物靶标,加之计算科学的蓬勃发展亦极大地促进了分子对接和虚拟筛选技术在药物设计领域的应用推广.如今,计算技术已成为药物设计领域的重要手段之一,通过计算机模拟的分子对接运算,研究人员能快速准确地描述药物与靶标间的相互作用,从而缩短了药物研发周期.本文简要介绍了分子对接化学机理、分子表征方法以及3种分子对接机制.同时着重介绍了一些在药物设计中广泛使用的分子对接软件,包括AutoDock、SLIDE、DOCK以及AutoDock Vina.这些软件分别采用不同的搜索算法以及打分函数,但其功能较为相似且囊括了分子对接领域的近研究进展.为了使分子对接过程更为方便快捷,研究者们不断更新计算技术,推出各种图形分析工具.后,以G蛋白偶联受体和蛋白激酶为例,简要说明分子对接及虚拟筛选领域的部分研究成果.
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致流值测定公式的探讨
致流值(Yield Value)是高浓度的混悬液、软膏和凝胶等物质的重要性质,它说明混悬液的粘稠性、流变性,可指导处方设计和工艺选择.实验证明本文所推导的公式适合呈现致流值的情况.
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抗肿瘤吡咯三嗪类激酶抑制剂的合成
目的:设计与合成具有分子靶向性、低毒高效新型血管生成抑制剂类抗肿瘤药物吡咯三嗪.方法:以羟胺磺酸和2-吡咯甲醛为原料合成2,4-二氯吡咯[2.1-f][1.2.4]三嗪,然后进一步胺化、催化氢化得到11个吡咯三嗪类衍生物.结果:合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征,确证结构与目标产物一致.结论:合成了11个抗肿瘤吡咯三嗪类激酶抑制剂,该合成方法可靠、质量可控,能用于抗肿瘤吡咯三嗪类激酶抑制剂的合成.
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基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用
药物设计包括药物分子设计和药物合成设计,它是新药研究的中心环节.药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程.近年来,生命科学和计算机科学的进展,使药物设计趋于定向化和合理化.
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软药设计的研究进展
药品专利法在我国的实施,给我国的新药开发带来机遇和挑战,促使我国药品生产由仿制向创制转轨.根据我国国情,开发那些结构类型已知,疗效优于现有同类产品的药物为主攻方向[1].根据代谢酶与药物分子结合的规律性和选择性对原有药物进行结构改造而制备的软药,降低了药物的毒副作用,增强了疗效,为当代新药开发的一个热点.20世纪80年代以来,计算机技术以及信息技术的发展为药物设计及指导化合物的结构改造提供了方便.
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ALCHEMY2000-新一代化学模拟及分析工具
Alchemy 2000是美国tripos公司开发的用于生命科学与有机高分子科学的分子设计与模拟的功能强大的应用软件.国外分子设计工具大多运行在高档的图形工作站上,随着微机应用研究领域的开拓,Alchemy 2000是少有的几个可在微机平台上使用的应用系统.本文就Alchemy 2000的强大功能及应用情况作一扼要介绍.期望本文能为那些从事化学、药物分子设计与模拟,蛋白质分子设计与模拟的科技工作者提供一定的参考信息.
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计算机在药剂学领域应用文献的计量分析
随着国际互联网的迅速发展和计算机技术在医学领域的迅速应用,我国医院信息系统建设取得了显著成绩.自20世纪70年代末我国将计算机应用于病案管理,其发展相当迅速,经历了由单机病案首页管理向网络管理、再由网络管理向全病案光盘管理的发展过程,计算机技术、光盘技术、网络技术和通信技术的发展为病案管理和医院管理现代化提供了广阔的发展前景[1].计算机在药剂学领域的应用起步较晚,1987年开始有文献报道[2],至近5年来才迅速应用于药品管理、药剂科联网业务及日常工作、药物筛选、药物信息检索、处方电脑化、药械管理、微机划价、药品管理网络、药事管理、药品质控与监督管理.近些年来随着生物信息学的兴起,基于网络信息资源及计算机技术、信息技术的生物信息学在药物研究开发领域的应用(开展药物设计、进行药物合成、实现药品的生产与销售)起着越来越重要的作用[3].利用文献计量学方法,对国内1981年以来发表的相关文献从时空分布、论文合作度、机构发文及核心机构、期刊分布及核心期刊等方面进行统计分析,管窥计算机在药剂学应用的现状和取得的进展,以期对药学工作者和药剂科管理提供参考.
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国内外药物设计文献计量学研究分析
作者对国内、外近8年药物设计相关文献进行比较研究分析,结果提示:我国药物设计研究高频相关的主题有抗肿瘤药、中草药、制药工艺学、遗传学等,其中抗肿瘤药、遗传学等发展较快;新近关注的主题是基因组、遗传工程、抗HⅣ药等.国内外研究的主要主题基本一致,但在水平上有较大差距.
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Lipinski五规则的研究进展
Lipinski规则是药物分子设计和药物筛选常用的规则之一.从口服和非口服药物两个方面举例说明它的效用,同时指出它在非口服药物中的局限性和口服药物中发展的前景,旨在为能够正确认识和恰当使用该原则提供参考.
关键词: 类药性 药物设计 Lipinski规则 口服药物 非口服药物 -
基于系统发育与模拟mRNA结构设计的靶向蛋白激酶C-α的反义药物
目的:系统发育比较分析与二级结构模拟结合用于反义药物优化设计.方法:靶向自由能低的完全保守区域设计反义脱氧寡核苷酸(ODN).体外评价ODN对人A549细胞和鼠B16-BL6细胞的增殖抑制效应.细胞原位杂交与RT-PCR方法检测靶mRNA表达.用裸鼠荷A549肿瘤和小鼠荷B16肿瘤模型评价ODN的体内活性.结果:3个ODN体外对A549细胞的IC50值显著低于阳性对照ISIS3521.效果佳的ODN APl261可剂量依赖地抑制PKC-α mRNA的表达.APl261在0.005-0.5 mg@kg-1@d-1的剂量范围内可抑制A549和B16肿瘤的体内生长.相同剂量下APl261对A549肿瘤体内生长的抑制率显著高于ISIS3521,而ISIS3521对鼠B16肿瘤的体内外生长无影响.结论:APl261可能成为有效的抗癌药物或佐剂,系统发育比较分析与二级结构模拟相结合有助于反义药物设计.
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用理论方法建立memapsin2蛋白酶的三维结构模型
目的:通过理论方法建立M2蛋白酶的三维结构模型.方法:基于模板进行多重序列联配和结构联配建立M2蛋白酶的初始结构模型,对初始模型进行分子力学和分子动力学优化,用多种评价方法对所得结构进行合理评价.结果:得到了M2蛋白酶的三维结构模型,合理性评价结果表明该结构模型正确,M2蛋白酶的催化活性位点与天冬氨酸蛋白酶相似,区别在于与活性位点相邻的结构域的构象不同.结构保守区α碳原子叠合结果说明M2蛋白酶与其他天冬氨酸蛋白酶具有相同的生物进化来源.结论:M2蛋白酶的结构模型可以为进一步的分子生物学实验提供有益的参考,也可以此模型为基础进行数据库筛选和药物分子设计.
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生物信息学在阿尔茨海默病发病机制和药物设计中的应用
阿尔茨海默病是一种常见的神经变性疾病,临床主要表现为进行性记忆损害和认知功能障碍.然而,阿尔茨海默病的发病分子机制复杂不清,是多种基因和细胞信号传导通路相互作用的结果,且临床上缺乏有效的治疗药物,成为神经科学领域临床治疗的难点.目前,生物信息学在医学中的应用越来越广泛,采用生物信息学分析阿尔茨海默病发病相关基因芯片数据,构建相关基因和细胞信号传导通路的网络图,可系统性分析阿尔茨海默病发病机理,筛选关键信号通路、关键基因、关键酶,可为治疗阿尔茨海默病的药物设计和再利用提供新的视角,将为其治疗提供新的理论依据.
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基于结构的p53突变体Y220C小分子稳定剂的药物设计
p53-Y220C突变体的稳定剂的发现与结构优化是抗癌药物研发的热点之一,通过阅读p53-Y220C突变体稳定剂药物开发相关文献,对其所运用的SBDD策略及氟原子-蛋白相互作用在药物设计领域的应用等做了深层次的探讨.
关键词: 药物设计 p53-Y220C突变体 -
基于Discovery Studio分子模拟药物设计软件的拉伸分子动力学
Discovery Studio是BIOVIA公司研发的一款药物发现计算模拟平台.在Discovery Studio 2017中新增拉伸分子动力学模块,拉伸分子动力学模块的功能包括研究配体(药物分子)与受体的结合方式、蛋白质的去折叠构象变化、拉伸配体(药物分子)通过通道蛋白等.本文介绍Discovery Studio 2017的拉伸分子动力学功能.
关键词: Discovery Studio 分子模拟 药物设计 拉伸分子动力学