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脆性组氨酸三联体基因在肺癌发病中的研究进展
肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,细胞癌基因的激活和抑癌基因的失活是近年来在肿瘤研究中的热点,抑癌基因的失活被认为是重要的致癌因素.脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)定位于染色体3p14.2上,该基因在人类约60%的上皮性肿瘤中表达降低或缺失,对其研究可能为肿瘤的发生机制提供新线索.现就FHIT基因与肺癌发病的有关研究进展综述如下.
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PTEN和FHIT基因与卵巢癌关系的研究进展
卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,也是妇科肿瘤中死亡率高的恶性肿瘤.卵巢癌具有缺乏早期症状及典型的临床表现,易转移,预后差等特点,多数患者就诊时已届晚期.而且卵巢癌发生发展的分子生物学机制仍不清楚.
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FHIT基因改变与人宫颈癌的发生
在多种肿瘤组织及细胞系中均发现有FHIT基因外显子和等位基因的缺失,在癌组织中突变的FHIT基因产物缺乏、无表达或无活性.现有的文献显示FHIT基因在宫颈癌组织及宫颈上皮内瘤中的存在、表达状况与正常宫颈上皮组织中有差异.
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FHIT基因与肺癌
新的研究表明,FHIT基因的异常在肺癌发生的生物学机制中起着重要作用,从而为肺癌的早期诊断、治疗以及预后判断提供了新的思路与途径.
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MMP10、FHIT基因在食管癌中的表达及临床意义
目的:探讨基质金属蛋白酶10(MMP10)、脆性组氨酸三联体(FHIT)基因在食管癌中的异常表达及二者对其发生、发展的作用.方法:应用免疫组化法对54例食管癌组织及癌旁正常组织MMP10、FHIT基因的表达水平进行检测,并研究与病史及临床病理指标的关系.结果:MMP10在食管癌组织阳性表达率为35.19%(19/54),而食管癌旁正常组织为阴性表达.FHIT基因在食管癌组织中缺失率为72.22%(39/54),明显高于食管癌旁正常组织中缺失率12.96%(7/54),二者差异有统计学意义(P＜0.01).MMP10在食管癌中的表达与食管癌组织分化程度呈负相关(r=-0.697),与P-TNM分期呈正相关(r=0.85),淋巴结转移组明显高表达(P＞0.05).FHIT基因缺失与食管癌患者的性别、病史长短、吸烟、饮酒、P-TNM分期及淋巴结转移无明显关系(P＞0.05).而与食管癌组织分化程度有关(P＜0.05).结论:MMP10在食管癌组织中有较高的阳性表达率,而FHIT基因存在较高的缺失率,且二者与食管癌临床病理指标有关,提示MMP10、FHIT基因在食管癌的发生、发展中起重要作用.
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染色体脆性位点抑癌基因FHIT真核表达质粒的构建
目的 构建人染色体脆性位点抑癌基因FHIT真核表达质粒.方法 以通过全基因合成的FHIT cDNA为模版,用PCR技术扩增,扩增片段用BamH I/Xho I双酶切后克隆到真核表达载体pcDNA 3.1中,用DNA测序法鉴定重组质粒.结果 质粒DNA测序显示与文献报道的人FHIT cDNA序列一致.结论 成功构建出含人FHIT基因的真核表达质粒.
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乳腺癌FHIT基因微卫星不稳定性及其蛋白表达的研究
目的 分析乳腺癌脆性三联组氨酸基因(FHIT)微卫星不稳定性发生情况及与FHIT蛋白表达缺失的关系,以探讨乳腺癌发生的机制.方法 选取FHIT基因的D3S1234、D3S1300位点,采用PCR、聚丙烯酰胺凝胶电泳、银染法,对66例乳腺癌患者肿瘤组织进行微卫星不稳定性(MSI)检测,用免疫组化方法检测FHIT蛋白的表达情况.结果 30.3%(20/66)的乳腺癌组织至少在一个位点出现MSI;59.1%(39/66)的肿瘤组织发生FHIT蛋白表达缺失或明显下降,17例MSI(+)病例发生FHIT蛋白低水平表达或缺失,MSI(+)与FHIT蛋白表达缺失有相关性(P＜0.05).FHIT蛋白表达缺失与肿瘤组织学分级有相关性(P＜0.05).结论 FHIT基因位点的微卫星不稳定性是FHIT蛋白表达下调的可能的分子机制之一,FHIT基因在乳腺癌的发生发展中起重要作用.
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FHIT基因和p21基因异常表达与外阴癌和外阴尖锐湿疣的关系
目的 探讨FHIT基因和p21基因的异常表达与外阴癌、外阴尖锐湿疣及正常外阴组织的关系.方法 选取病理科存档的石蜡标本,其中外阴鳞癌38例,外阴尖锐湿疣52例,正常外阴组织16例.采用免疫组化(SP)法检测外阴癌、尖锐湿疣和正常组织组中FHIT基因和p21基因的表达情况.结果 FHIT基因在外阴癌、外阴尖锐湿疣、正常外阴组织中的阳性表达率比较,差异有统计学意义(P<0.05).p21基因表达阳性表达率正常外阴组织为68.75％),外阴癌为68.42％,外阴尖锐湿疣为19.23％;p21基因在外阴尖锐湿疣中的阳性表达率低于外阴癌与正常外阴组织,差异有统计学意义(P<0.05);正常外阴组织与外阴癌中p21基因阳性表达率比较,差异未见统计学意义(P>0.05).结论 FHIT基因和p21基因的异常表达与外阴鳞癌、外阴尖锐湿疣的发生发展有相关性,外阴尖锐湿疣可能为外阴癌的癌前病变.FHIT基因与p21基因的异常表达未见明显相关性.
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宫颈癌中FHIT基因CpG岛甲基化检测意义
目的 探讨宫颈癌患者中脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT) CpG岛甲基化状态及其在宫颈癌诊断中价值.方法 采用甲基化特异性PCR技术检测45例宫颈癌组织及血浆中、10例正常宫颈组织中FHIT基因CpG岛甲基化状态.结果 FHIT基因在宫颈癌组织及血浆中CpG岛甲基化率分别为55.6％和35.6％,正常宫颈组织中未检测出FHIT基因CpG岛甲基化,宫颈癌组织及血浆中CpG岛甲基化改变与正常对照比较差异有统计学意义(P＜0.05)；癌组织中FHIT基因甲基化发生率与年龄、病理分级、临床分期间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 FHIT基因CpG岛甲基化检测在宫颈癌早期诊断中有一定价值.
关键词： 宫颈癌 甲基化 FHIT基因 甲基化特异性聚合酶链反应 -
乳腺癌组织FHIT基因位点杂合性缺失及其蛋白表达的研究
目的:探讨FHIT基因与乳腺癌发生发展的关系.方法:运用PCR-变性聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染法对FHIT基因位点上5个微卫星位点进行LOH的检测.同时采用免疫组织化学方法检测了40例肿瘤组织中Fhit蛋白的表达情况.结果:37.5%的原发性乳腺癌存在LOH,45%的肿瘤样本发生Fhit表达的缺失或明显下降,两者之间无显著性差异(P＝0.000).结论:FHIT基因位点的LOH及Fhit蛋白表达的缺失及下降是乳腺癌早期的和频发的事件,FHIT基因在乳腺癌的发生发展中起重要的作用.
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反式BPDE诱发的转化细胞与成瘤细胞FHIT基因变化研究
目的:探讨苯并(a)芘[B(a)P]代谢产物反式二氢二醇环氧苯并芘[anti-7.8,-dihydrodiol-9,10-epoxidebenzo(a)pyrene,BPDE]引起的细胞FHIT基因突变情况.方法:PCR、RT-PCR、多聚酶链聚合反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP).结果:PCR-SSCP结果提示反式BPDE诱发的恶性转化细胞及其裸鼠成瘤细胞FHIT基因的Exon1-9出现了异常的小片断.结论:反式BPDE可作用于细胞染色体3p14.2的脆性部位FRA3B,引起FHIT基因的重排或缺失,导致FHIT基因功能失活.推测FHIT基因可能是反式BPDE致癌作用的靶分子之一.
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FHIT基因与肝癌
1996年Ohta等利用外显子捕捉法在人类染色体3p14.2处确定了一个新的基因.该基因编码的蛋白质与具有组氨酸三联体结构的HIT(histidine triad)蛋白高度同源,又因为该基因跨越脆性位点,故命名为脆性组氨酸三联体(fragile histdinetraid,FHIT).近年来大量研究表明FHIT基因在人类许多恶性肿瘤组织以及多种恶性肿瘤细胞系中存在异常,尤其是在和环境中致癌因素关系密切的恶性肿瘤中异常率较高.
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结直肠癌中FHIT、c-met基因表达与增殖的关系及其预后研究
目的研究FHIT基因、c-met基因和增殖细胞核抗原(PCNA)在结直肠癌中的表达及其关系.方法采用枸橼酸-微波-Sp免疫组织化学方法检测52例蜡块标本中FHIT基因、c-met基因及PCNA的表达.结果c-met基因在大肠癌组织中的表达显著高于正常黏膜中的表达,在组织学分级中由高到低依次增高,且组间相比,差异有显著性(P＜0.05).FHIT基因在正常黏膜中的表达显著高于癌组织中的表达(P＜0.05).FHIT基因、c-met基因与淋巴结转移有关,PCNA与淋巴结转移无关.PCNA表达与c-met表达呈正相关(rs=0.384),与FHIT表达无相关性(rs=0.165),FHIT与c-met表达呈负相关(rs=-0.535).结论FHIT基因、c-met基因表达与结直肠癌发生及发展有关,二者可共同作为结直肠癌预后的判断指标.
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p53基因和FHIT基因联合检测在肺癌早期诊断中的意义
目的 探讨P53基因突变和FHIT基因缺失在肺癌的筛查和早期诊断中的应用价值.方法 收集利用自荧光支气管镜(AFB)活检的27例正常支气管黏膜、74例非典型增生、23例原位癌、161例浸润癌及32例良性病变新鲜标本,应用聚合酶链式反应(PCR)及DNA测序技术检测P53基因突变,应用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)及DNA测序技术检测FHIT基因表达缺失.结果 在正常黏膜、非典型增生、原位癌、浸润癌及良性病变中P53基因突变率分别为:0、27.0%、52.2%、67.7%、0.FHIT基因缺失率分别为:0、55.4%、65.2%、66.5%、9.4%.两基因联合检测阳性率分别为:0、56.8%、86.9%、90.7%、9.4%.非典型增生与原位癌组织中P53基因突变差异有统计学意义(P＜0.05),非典型增生、原位癌、浸润癌组织FHIT基因缺失差异无统计学意义(P＞0.05),组织病理学分类不同的浸润癌组织P53基因突变率和FHIT基因缺失率差异有统计学意义(P＜0.05).结论 P53基因突变和FHIT基因缺失在肺癌及非典型增生组织中是频发事件,在肺癌的发生发展中起重要作用,两基因联合检测可提高肺癌诊断的敏感性及特异性,对肺癌的早期诊断有重要意义.
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FHIT基因在食管鳞癌发生中的作用
目的研究食管鳞癌不同病变阶段脆性组氨酸三聚体(FHIT)基因mRNA水平和各主要外显子的变化, 以探讨FHIT基因在食管鳞癌发生与演进中的意义.方法采用巢式RT-PCR扩增FHIT基因全长cDNA和开放阅读框架(ORF)序列,并应用PCR扩增FHIT基因3～9外显子.结果在食管正常组织中FHIT基因出现极低频率的异常,而在相应癌组织和癌旁组织中FHIT基因异常出现的频率显著增高(P<0.01或0.05);正常组织中ORF无异常,而相应癌组织和癌旁组织中都出现较高频率的异常(P<0.01或0.05);癌组织和癌前组织中出现较高频率的外显子丢失,与正常组织相比有显著性差异(P<0.01或0.05),而且主要以ORF区外显子丢失为主.结论 FHIT基因改变(缺失)可能是食管鳞癌发生的一个重要的早期分子事件,并与食管鳞癌的发生与演进有密切关系.
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FHIT基因在结肠癌发生中的作用
目的研究结肠癌不同发展阶段中脆性组氨酸三聚体基因(FHIT基因)和各主要外显子的改变情况,探讨FHIT基因在结肠癌发生中的作用.方法运用巢式RT-PCR扩增FHIT基因全长和开放阅读框架及PCR扩增FHIT基因3-9外显子.结果(1)FHIT基因全长cDNAPCR扩增结果显示:在正常组织中FHIT基因出现极低频率的异常,而在相应癌组织和癌旁组织中FHIT基因异常出现的频率显著增高(P＜0.01,P＜0.05);(2)FHIT基因ORF PCR扩增结果显示:正常组织中ORF无异常,而相应癌组织和癌旁组织中都出现较高频率的异常(P＜0.01,P＜0.05);(3)FHIT基因3-9外显子PCR扩增结果显示:癌组织和癌旁组织中出现较高频率的外显子丢失,与正常组织相比有显著性差异(P＜0.01,P＜0.05),而且主要以ORF区外显子丢失为主.结论FHIT基因改变可能与结肠癌的发生有关,是肿瘤发生的一个重要的早期分子事件.
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脆性组氨酸三聚体基因异常转录与结肠癌的关系
目的研究脆性组氨酸三聚体(FHIT)基因异常转录与结肠癌的相关性.方法利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和单链构象多态性(SSCP)技术检测32例结肠癌及癌旁组织、10例正常结肠组织中FHIT的转录和突变情况.结果 21例(65.6%)结肠癌组织标本,8例(25%)癌旁组织标本中检测到异常转录本,正常结肠组织未检测到异常转录.结论 FHIT基因异常转录可能是导致结肠癌形成的一个重要因素.
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大肠癌 FHIT 和 CHFR基因甲基化状态分析
目的：分析大肠癌组织中FHIT和CHFR基因启动子区甲基化水平及其临床意义。方法：采用甲基化特异性聚合酶链反应（methylation specific PCR，MSP）技术检测46例大肠癌及癌旁正常组织的FHIT和CHFR基因启动子区甲基化状态。结果：大肠癌组织的FHIT和 CHFR 基因甲基化率分别为54．35％、49．15％，高于癌旁组织13．04％、8．69％，组间差异均有统计学意义（P＜0．05），FHIT和CHFR基因甲基化状态与分化程度、淋巴结转移有显著相关性（P＜0．05），与年龄、性别、肿瘤部位、Dukes分期无相关性（P＞0．05）。结论：FHIT和CHFR基因启动子区的甲基化可能与大肠癌的发生、发展及预后相关。
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大肠癌DAPK、FHIT基因启动子区的甲基化水平研究
目的:评价DAPK、FHIT基因启动子区甲基化状态在大肠癌发生发展中的作用和临床意义.方法:采用甲基化特异性聚合酶链反应(methylation-specific PCR,MSP)检测23例大肠癌及相应癌旁正常组织的DAPK、FHIT基因启动子区甲基化状态.结果:大肠癌组织的DAPK、FHIT基因甲基化率分别为60.86％(14/23)、52.17％ (12/23),高于癌旁正常组织的13.04％(3/23)、8.69％(2/23),组间差异均有统计学意义(P＜0.05),DAPK、FHIT基因甲基化状态与分化程度、淋巴结转移有显著相关性(P＜0.05),与性别、年龄、肿瘤部位、Dukes分期无相关性(P＞0.05).结论:DAPK基因和FHIT基因启动子区的高甲基化可能与大肠癌的发生、发展、预后有关.
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膀胱移行细胞癌中FHIT基因启动子甲基化及其蛋白的表达
目的:探讨膀胱移行细胞癌(BTCC)FHIT基因启动子甲基化状态及其与FHIT蛋白表达的关系.方法:采用甲基化特异性PCR(MS-PCR)方法及免疫组织化学SP法检测62例BTCC组织和10例正常膀胱组织中FHIT基因启动子甲基化状态及FHIT蛋白表达.结果:BTCC组织、正常膀胱组织FHIT基因启动子甲基化频率分别为19.4%(12/62),0(0/10).FHIT蛋白在正常膀胱组织、BTCC中阳性表达率分别为100.0%(10/10)和46.77%(29/62),肿瘤不同分级中随恶性程度的增高,表达减少,Ⅰ级与Ⅲ级比较.差异有统计学意义(P<0.05),不同临床分期中随分期的增高,表达减少,Tis～T1与T2～T4比较,差异无统计学意义(P>0.05).FHIT基因的启动子甲基化和蛋白阳性表达有相关(P<0.05).结论:FHIT基因的启动子甲基化可能是基因失活重要机制之一,FHIT基因启动子甲基化及表达在BTCC的发生、发展中起重要作用.
