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人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因多态性与相关疾病易感性
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是体内重要的药物代谢Ⅱ相酶,具有明显的基因多态性.评价基因多态性对疾病易感性影响的重要性,建立基因多态性数据库并进行致病基因-疾病易感性的种群研究具有深远意义.本文拟就人UGT基因多态性及相关疾病易感性进行简述.
关键词： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 基因多态性 疾病易感性 -
新生期应用糖皮质激素与脑发育:短期应用可否引发终生后果?
人工合成的糖皮质激素在临床上被广泛用于防治新生儿慢性肺炎,但该疗法有可能产生长期的副作用.动物实验证明,新生期应用糖皮质激素后会增加成年动物对自身免疫病的易感性.下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变和(或)高级神经中枢的改变可能是疾病易感性发生变化的基础.
关键词： 新生期 糖皮质激素 副作用 下丘脑-垂体-肾上腺轴 疾病易感性 -
侵袭性牙周炎的表观遗传学研究
目的 探讨侵袭性牙周炎的表观遗传学特征及相关基因表达特征.方法 收集重度侵袭性牙周炎女性患者36例及35名无牙周炎女性对照者的牙龈组织,采用标准酚-氯仿抽提法和蛋白酶K消化法提取DNA.用甲基化敏感的限制性内切酶PCR法测定TIMP1基因的甲基化修饰情况,分析对照组与患者组基因表达的差异.结果 重度女性侵袭性牙周炎患组中两条X染色体上TIMP1基因都处于去甲基化状态的比例高于对照组,差异有统计学意义.结论 TIMP1基因表观遗传学特征改变可能与侵袭性牙周炎的易感性有关.
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ficolins基因多态性与临床疾病易感性的研究进展
ficolins是天然免疫中的一种模式识别分子,早被作为转化生长因子β1结合蛋白从猪子宫内膜中分离而来.ficolins与甘露聚糖结合植物凝集素功能相似,能结合病原微生物的糖类配基,通过补体途径和调理吞噬作用消灭病原体,在天然免疫中发挥重要作用.迄今为止,已发现M-ficolin,L-ficolin和H-ficolin 3种人类ficolin蛋白,分别由FCN1,FCN2和FCN3基因编码.随着研究的深入,越来越多的学者开始关注FCN基因多态性与疾病易感性之间的关系.大量研究发现,FCN基因多态性与疾病的易感性、严重性及疾病的发生发展密切相关.本文就FCN基因多态性与相关疾病易感性间的关系进行简述.
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惊厥易感大鼠听源性惊厥后脑内c-fos蛋白表达
目的:探讨遗传性癫痫易感大鼠P77PMC听源性惊厥的神经回路.方法:P77PMC大鼠以标准化听刺激(120 dB,持续60 s)诱发Ⅴ级听源性惊厥,分别在惊厥后0.5、1、2、4、24 h断头、取脑切片,行Fos免疫组化染色观察.结果:惊厥后脑内Fos样免疫染色强度呈明显的时间依赖和区域特点.多数核团在惊厥后0.5～1 h开始出现Fos表达,2～4 h达高峰,24 h明显回落,不同核团其时程也存在差异,Fos表达先出现在下丘平面尾侧听通道核团、中央灰质、前庭神经核,继而出现在下丘、脑桥网状结构、皮层下结构、边缘系统、额顶新皮层区、梨状皮质.脑干听通道核团及脑桥网状结构、额顶新皮层区、梨状皮质Fos样免疫染色强.结论:P77PMC大鼠听源性惊厥可引起脑内Fos区域性、快速、一过性表达升高.脑干听通道、脑桥网状结构、额顶新皮层区、梨状皮质可能是其惊厥神经回路的重要组成部分.
关键词： 原癌基因蛋白质c-fos类/代谢 惊厥 疾病易感性 听觉 -
Fcγ受体ⅢA基因多态性与牙周炎易感性关系
目的:了解FcγRⅢA-158V/F基因多态性与不同类型牙周炎易感性的关系.方法:采集北京地区轻度、中度和重度慢性牙周炎(chronic periodontitis,CP)患者共131例、侵袭性牙周炎(aggressive periodontitis,AgP)患者30例及健康对照(healthy control,H)47例的颊黏膜拭子,以Chelex-100法从中提取DNA,采用PCR-RFLP技术检测FcγRⅢA-158V/F基因多态性在上述受试者中的分布.结果:FcγRⅢA-158V/F在CP组与H组间、AgP组与H组间分布差异均无统计学意义.但FcγRⅢA-158V/F在CP组与AgP组间的分布差异有统计学意义(16.7%vs0.8%P＜0.05),AgP组F/F基因型高于CP组(16.7%vs 4.3%),差异有统计学意义(P＜0.05).结论:提示FcγRⅢA-158F/F基因型有可能对牙周炎的临床表型产生影响.
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低出生体重儿和早产儿乳牙釉质发育缺陷及其易感因素的临床分析研究
目的:研究低出生体重儿和早产儿乳牙釉质发育缺陷的患病率及乳牙釉质发育缺陷的易感因素.方法:选择176名3～8岁的低出生体重儿和早产儿作为实验组,对照组为79名同龄的足月正常出生体重儿,比较2组乳牙釉质发育缺陷的患病状况,并用逐步回归的分析方法分析乳牙釉质发育缺陷的易感因素.结果:实验组不同类型釉质发育缺陷的患病率显著高于对照组,乳牙釉质发育缺陷的易感因素从强到弱依次为胎龄、出生后使用喉镜和气管插管、多胎、出生体重、新生儿窒息、低钙血症、产程延长.结论:低出生体重儿和早产儿好发乳牙釉质发育缺陷,出生时及出生后各种全身及局部因素均不同程度影响造釉细胞的正常生理功能,且这些因素还有协同作用.
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遗传性癫疒间易感大鼠P77PMC海马苔藓状纤维发芽的研究
目的：研究遗传性癫易感大鼠模型——P77PMC大鼠在反复惊厥过程中海马的可塑性变化，探讨此模型的癫发生、发展的病理生理机制。方法：采用Timm硫化银染色法分析P77PMC大鼠在反复听源性惊厥不足10次以及惊厥20次、30次和50次时海马苔藓状纤维（mossy fiber, MF）发芽现象。结果：在全身性强直阵挛性惊厥发作次数少于30次的P77PMC大鼠以及对照的Wistar大鼠海马内均未见到MF发芽表现；而在经历50次Ⅳ～Ⅴ级听源性惊厥发作的一组P77PMC大鼠海马内观察到了MF发芽的现象，在海马齿状回内分子层内见到Timm染色呈棕黑色颗粒异常分布的MF末梢。结论：不仅边缘脑性惊厥可导致海马MF发芽，而且在遗传性听源性惊厥这种脑干起源但迅速泛化为全身性惊厥发作的癫动物模型也有海马内MF突触重组的表现；听源性惊厥易感大鼠在经历足够多次的惊厥发作后可发生海马MF发芽，即单纯惊厥的反复发作就可导致海马内MF发生突触重组。
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GRHL2基因多态性与噪声性听力损失易感性的关系
目的：探讨粒状头样2（grainyhead-like 2，GRHL2）基因多态性与噪声性听力损失（noise-induced hearing loss，NIHL）易感性的关系。方法：使用病例对照研究方法，对某钢铁厂3790名噪声暴露作业人员进行流行病学调查和听力学测试，通过相关标准和匹配条件，共确定286例病例作为病例组和286例作为对照组。根据《工作场所物理因素测量噪声》（GBZ ／T189．8－2007）检测噪声暴露强度，抽取病例组和对照组人群空腹外周静脉血2 mL，用于基因组 DNA 抽提，通过中高通量 SNP 分型检测技术检测 GRHL2基因的5个单核苷酸位点的多态性（single nu-cleotide polymorphisms，SNP）。分别采用 t 检验和卡方检验比较病例组和对照组之间计量资料和计数资料的差异，采用多元 Logistic 回归分析 GRHL2基因的5个 SNP 与 NIHL 的关系，利用 Haploview 软件和 Phase 软件进行基因单体型的构建和分析。结果：5个位点基因型频率分布符合 Hardy-Weinberg 平衡。在共显性模型下，调整累积噪声暴露量（cumulative noise exposure，CNE）、身高、吸烟、饮酒和血压状况后，与携带 rs3735715位点 GG 基因型个体相比，GA 基因型发生 NIHL 的危险性降低，OR ＝0．644（95％ CI：0．442～0．939，P ＝0．022）；通过对 CNE 进行分层分析发现，在 CNE≥98 dB（A）组，rs3735715位点与 NIHL 的患病风险仍有关，与携带 GG 型人群相比，OR 值为0．509（95％ CI：0．281～0．923，P ＝0．030）。单体型分析显示，四位点构成的单体型在病例组与对照组之间分布差异无统计学意义。结论：GRHL2基因单核苷酸多态性可能与 NIHL 易感性有关。
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肿瘤的遗传方式及基本研究策略
肿瘤与遗传是一个古老而复杂志的话题。当回答“肿瘤是否遗传”这一问题时，人们在认识上始终存在一些混淆。
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针对胃癌多基因变异特性鉴定肿瘤易感基因
目的:针对胃癌发生、发展过程中多基因变异的特性,鉴定几类与肿瘤相关的基因在胃癌中的改变,进一步探讨其与肿瘤易感性的关系.方法:选择c-met原癌基因、错配修复基因hMLH1、E-cadherin基因以及HLA-Ⅱ类区的(DQA1、DR2、DR3、DR4、DR7、DR9)6个基因位点,采用PCR系列技术对32例肠型胃癌标本和4个胃癌细胞系进行检测以确定上述基因在肠型胃癌中的变异情况.结果:在c-met基因第17、18和19外显子未检测到点突变.对错配修复基因hMLH1的D3S1298和D3S1561两个位点进行微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)和杂和性缺失(loss of heterozygosity, LOH)检测,其中在D3S1298位点检测到6例MSI,2例LOH,D3S1561位点有2例检测到MSI.在E-cadherin基因附近选择两个微卫星位点D16S3083和D16S3095进行MSI和LDH检测,D16S3083位点有4例检测到MSI,2例有LOH,D16S3095位点未检测到MSI和LOH.HLA-Ⅱ类基因区6个基因位点基因型在个体中存在着明显多态性,PCR-SSCP结果显示DR4基因位点有较高频率的变异(9/20),明显高于其它几个基因位点.结论:c-met原癌基因在胃癌中的变化方式不是以点突变为主, hMLH1、E-cadherin基因在肠型胃癌中有明显改变,HLA-Ⅱ类基因区DR4基因的变异可能与胃癌发生的易感性有关.
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基因组研究与转化医学
人类基因组全序列测定已经完成,之后的任务是识别人体内所有基因的结构与功能,解读包括非编码序列在内的人类遗传物质的全部信息;检测人类基因组序列多态性,认识遗传变异及其与疾病易感性的关系.
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细胞色素P4502D6遗传多态性的研究进展
细胞色素P450(CYP450)是外源性物质在体内生物转化第一相时主要的代谢酶,迄今为止,已发现人体肝脏有20多个CYP450亚族,但参与肝脏代谢药物的主要是P450家族的7种同工酶,CYP2D6便是其中之一.研究发现,CYP2D6参与异喹胍、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药物等50多种临床常用药物的代谢,是具有遗传多态性的酶系.目前,已知CYP2D6有43个等位基因,共有67个点突变,23个碱基发生9种缺失与插入[1],而CYP2D6基因一旦发生变异,经CYP2D6所催化的药物代谢即发生变化.因此,P450基因多态性是构成药物代谢个体差异和种族差异的基础,测定CYP2D6基因型,将有助于阐明某些药物代谢个体差异的分子机制,发现临床遗传性药物代谢异常,有助于促进合理用药.本文对CYP2D6多态性的分子机制作了详细综述,并论述了其对药物代谢及疾病易感性的影响.
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营养与病毒感染性疾病动物模型
当前新现病毒性疾病的研究大的"瓶颈"在于没有胜任动物模型.建立在非人灵长类动物基础上的模型,虽然可以部分复制人类疾病特征,但其经济性欠佳且与动物权益的保护有所冲突;而啮齿类动物对新现病毒的易感性往往较低,也不能很好地复制人类疾病.本文对营养、免疫及疾病易感性关系研究的进展进行文献回顾,以发现解决当前难题的线索.
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中德前沿探索圆桌会议聚焦个性化医学
以“个性化医学-从风险因素到疾病易感性”为主题的中德前沿探索圆桌会议于2014年5月15日在沪举行。全国人大常委会副委员长陈竺在大会上作《个性化医学与中国医疗改革》主旨演讲。
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脂氧酶12编码区遗传变异与肝癌发病风险的关系
目的 探讨脂氧酶12(LOX12)基因编码区Arg261 Gln单核苷酸多态与肝癌发病风险的相关关系.方法 采用病例对照研究策略,以PCR-限制性片段长度多态性(RFLP)方法,检测2008年1月至2012年12月在河北联合大学附属医院经病理确诊的280例肝癌患者(肝癌组)和560名健康对照个体(对照组)的LOX12基因的Arg261 Gln位点的基因型,以比值比(OR)及其95％可信区间(CI)比较各基因型与肝癌发病风险的相关关系.结果 肝癌组LOX12 261Gln等位基因频率显著高于对照组(0.563比0.437).对照组中LOX12 Arg/Arg、Arg/Gln和Gln/Gln 3种基因型分别占24.3％(136/560)、52.9％ (296/560)和22.8％(128/560),而肝癌组这3种基因型分别占19.1％(53/278)、49.3％(137/278)和31.6％ (88/278),Logistic回归分析表明,与261 Arg/Arg基因型携带者相比,261Gln/Gln基因型携带者发生肝癌的风险显著增加(OR=1.83,95％CI:1.18 ～2.84,P=0.007).吸烟分层分析显示,Arg261 Gln变异对肝癌的致病作用只存在于吸烟人群中,携带261 Gln/Gln基因型个体发生肝癌的风险比261Arg/Arg基因型携带者显著高(OR=2.23,95％ CI:1.16～4.26,P=0.020).结论 LOX12编码区Arg261 Gln遗传变异是肝癌易感性的重要遗传因素.
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围绝经期女性静息状态下丘脑功能连接与性激素和抑郁症状的相关性
目的 探索静息状态围绝经期女性下丘脑的功能连接及其与性激素和抑郁症状的相关性.方法 本研究纳入2012年10月至2013年6月在广州中山大学附属第三医院精神科广告招募的围绝经期女性志愿者66名,以Zung抑郁自评量表(ZSDS)评估其抑郁症状,以化学发光免疫法检测其雌二醇、睾酮、孕酮水平;采集3.0T静息状态功能磁共振成像数据,以下丘脑为种子区,计算基于体素的下丘脑功能连接z值图;经统计参数图(SPM)单样本t检验生成下丘脑功能连接图;用SPM多重回归分析性激素相关的下丘脑功能连接脑区,然后用Pearson相关分析性激素相关脑区平均z值与ZSDS评分的相关性.结果 围绝经期女性下丘脑功能连接脑区主要为外侧额叶下回,内侧前额叶,背外侧前额叶,眶额叶皮质,膝下皮质,前扣带回,后扣带回,楔形回和楔前叶,海马区,角回(FDR校正q＜0.05).其中,睾酮与右侧角回-下丘脑连接强度正相关,与右侧膝下皮质-下丘脑和双侧内侧额上回-下丘脑连接强度负相关(PAlphasim＜0.05),同时右侧膝下皮质平均z值与ZSDS总分(r=0.279,P=0.023)、核心症状分(r=0.278,P=0.024)及躯体症状分(r=0.357,P=0.003)正相关.结论 围绝经期女性静息状态下丘脑和抑郁相关网络及默认网络存在广泛功能连接,而血浆雄激素水平对部分脑区与下丘脑的功能连接强度具有调整作用,并可能降低围绝经期女性对抑郁的易感性.
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MTHFR基因C677T和A1298C多态与贲门癌的遗传易感性
目的探讨代谢叶酸的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因单核苷酸多态与贲门癌风险的关系.方法以聚合酶链反应和限制性片段长度多态方法,分析了205个贲门癌病人和性别、年龄配对的360个正常对照的MTHFR基因C677T和A1298C基因型及其对贲门癌风险的相关性.结果在正常对照中,MTHFR 677 CC、CT、TT基因型频率分别为35.0%、47.8%和17.2%,而在贲门癌病人中分别为20.5%、50.7%和28.8%(χ2=17.63, P=0.000 2).多因素分析发现,携带677CT或677TT基因型的个体发生贲门癌的风险比677CC基因型分别高1.76倍(95%可信区限1.13～2.76)和2.97 倍(95%可信区限1.75～5.05).MTHFR A1298C基因型在病例和对照中的分布差异无显著性意义 (χ2=0.08, P=0.96),但1298变异基因型与677变异基因型之间有协同作用.携带MTHFR 677CT/1298CC基因型个体发生贲门癌的风险是携带MTHFR 677CC/1298AA基因型个体的17倍(95%可信区限1.26～无穷大).结论 MTHFR单核苷酸多态是中国人贲门癌的遗传易感性因素.
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预测慢性阻塞性肺病患者子代肺功能的相关因素研究
目的探讨肺功能异常和慢性阻塞性肺病(COPD)是否具有家族聚集倾向及其可能机制.方法测定59例COPD患者的117例子女和28例非COPD患者的55例子女的肺功能,并调查他们的吸烟习惯、职业性粉尘接触史、临床表现等.对所有子代成员的第1秒用力呼气容积(FEV1)(ml)进行多元线性逐步回归分析;对所有子代成员的FEV1是否小于70%预计值(pred)进行Logistic回归分析.结果身高、男性性别与子代FEV1(ml)呈正相关;高龄、有临床症状、有职业性粉尘接触史、烟草消耗量、亲代中有COPD患者与子代FEV1(ml)呈负相关.在控制其他危险因素后,COPD患者子女的FEV1(ml)预计将比非COPD患者子女的FEV1(ml)低26.15 ml.COPD亲代的病情越严重,预计其子代的FEV1(ml)越低.男性性别(OR=0.012)与子代FEV1＜70% pred呈负相关;亲代中有COPD患者(OR=1.987),大量吸烟(OR=4.402)、有临床症状(OR=54.428)与子代FEV1＜70% pred呈正相关.结论亲代中有COPD患者是子女FEV1(ml)降低和FEV1＜70% pred的独立危险因素,这说明COPD和肺功能受损具有家族聚集倾向.
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家族性胃癌发病特征及预后的调查分析
目的 筛查家族性胃癌(FGC)并研究其发病特征和预后.方法 横断面调查和采集广东地区5家医院2000-2007年住院治疗的3640例胃癌患者临床病理和家系资料,根据Amsterdam标准筛选FGC家系,分析FGC家系结构和肿瘤发病特点,比较FGC与散发性胃癌(SGC)肿瘤临床病理特征与患者预后的差异.多因素生存分析采用Cox回归(Backward Wald)模型.结果 共筛选到112个FGC家系,占3.1％ (112/3640).FGC家系一、二级亲属中共有肿瘤182例,以胃癌常见(154例,84.6％),其次是食管癌(8例,4.4％)和肺癌(6例,3.3％).先证者按照性别分组比较,其亲属肿瘤构成比差异无统计学意义(P=0.644)；一级亲属中患者男106例、女44例,男女比例为2.4:1.FGC患者平均发病年龄54岁,SGC为64岁,其肿瘤临床病理特征两组差异均无统计学意义(均P＞0.05).FGC组与SGC组患者5年总体生存率比较,差异无统计学意义(56.0％比48.8％,P =0.287).多因素分析发现FGC不是胃癌预后的独立因素(HR=1.101,P=0.807).结论 FGC家系中胃癌多见,先证者一级亲属中男性是高危人群.FGC较SGC发病年龄早,但临床病理特征及预后无显著差异,家系调查和遗传性检测才能诊断FGC.
