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脑脊液特种蛋白测定的临床应用新进展
脑脊液实验室检查用于各种中枢神经系统疾病的诊断已有1000a的历史,但至今脑脊液常规检查,如细胞计数与分类、糖与蛋白定量、革兰染色、细菌培养仍然是主要检查内容[1].近年来随着人们对各种中枢神经系统疾病的认识不断深入,相应地对这些疾病有评估及诊断价值的实验室研究也越来越多,同时中枢神经系统感染疾病中脑脊液蛋白成分的变化往往反映感染的性质和类型.现对脑脊液蛋白质测定及临床应用新进展综述如下.
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阿尔茨海默病的体液生物标记物研究进展
阿尔茨海默病（ AD）由德国精神病和神经病理学家Alois Alzheimer于1906年早提出，是一种受年龄和遗传等多种因素影响的慢性神经退行性疾病。在各种易患因素中，年龄是AD重要的影响因素，在65岁以上人群中，AD的发生率约为5％，而95岁以上人群中则高达40％～50％［1］。 AD以渐进性遗忘及相继其他认知功能障碍、行为异常、神经心理改变为特征；发病隐匿，呈进行性不可逆性进展。病理学上以神经炎性斑（NPs）又称老年斑（SPs）、神经原纤维缠结（NFTs）和脑血管淀粉样变性（ CAA）为典型病理特征［2］。脑组织内淀粉样蛋白质片段异常增加或聚集是导致神经元死亡的主要原因。由于起病隐匿，早期诊断一直是困扰AD的瓶颈。随着对轻度认知功能损害（ MCI ）和生物标记物的研究深入，2011年美国国家衰老研究所（ NIA ）和阿尔茨海默病学会（ AA）发布了新的AD诊断标准，NIA－AA诊断标准提出了全新的理念，将AD视为一个连续的疾病过程，分为AD所致痴呆（ dementia due to AD）、AD所致轻度认知损害（ MCI due to AD）以及临床前AD（preclinical AD）。新的AD诊断标准引入了生物标记物，为AD的临床诊断提供辅助依据。 AD生物标记物包括体液（脑脊液和血液）生物标记物、风险基因标记物和脑成像标记物等。本文就AD体液生物标记物的研究进展综述如下。
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能量限制对APP/PS1双转基因大鼠脑内Aβ的影响
目的 探讨能量限制(CR)对APP/PS1双转基因大鼠脑内Aβ的影响,并探讨其可能的机制.方法 将24只5月龄APP/PS1双转基因痴呆大鼠随机分为对照组、CR-1组、CR-2组,分别给予自由进食、正常进食量的80%及70%饲养4w,通过Morris水迷宫测试认知能力及免疫组织化学染色观察脑内Aβ阳性细胞数.结果 在Morris水迷宫测试在定位航行实验第5天,CR-2组大鼠的逃避潜伏期较对照组明显缩短(P<0.05),穿越平台次数明显增多(P<0.05);而CR-1组较对照组无显著差异(P>0.05).CR-2组海马区的Aβ阳性细胞数低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而CR-1组较对照组差异无统计学意义(P>0.05).结论 70%的CR可以改善APP/PS1双转基因大鼠的认知能力,其机制可能与减少大鼠脑内Aβ的沉积有关.
关键词： 能量限制 淀粉样前体蛋白/早老素1双转基因 β-淀粉样蛋白 -
E2及β-AP 联合检测在脑梗死中的临床意义
目的：探讨雌激素（E2）及β-淀粉样蛋白（β-AP）水平与脑梗死相关性及联合评定意义，为脑梗死的诊断提供依据。方法选取2012年1月-2013年12月该院初诊为脑梗死的100例女性患者为观察组，另选取100例身体生理指标正常的同龄女性为对照组，放射免疫法检测2组患者血清 E2水平，血清和脑脊液β-AP 水平并进行比较，分析 E2与β-AP 水平的相关性。结果观察组患者的血清 E2水平低于对照组，差异有统计学意义（P ﹤0.05）。2组患者血清β-AP 水平比较差异无统计学意义（P ﹥0.05）。观察组脑脊液β-AP 水平高于对照组脑脊液中β-AP 水平，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）。观察组脑梗死患者血清中 E2水平与脑脊液中β-AP 水平表达呈负相关（ r =0.439，P ﹤0.05）。结论脑梗死发病时血清 E2降低及脑脊液β-AP 水平升高，因此对血清中 E2及脑脊液β-AP 水平联合检测对脑梗死病情及预后发展起到积极的作用，有效降低脑梗死患者的病死率和致残率。
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抗脑衰胶囊对 Aβ25-35诱导的神经元损伤作用的影响
目的：探讨抗脑衰胶囊对 Aβ25-35诱导的皮质神经元损伤作用的影响。方法采用 Aβ25-35（10μmol/ L）处理原代培养的大鼠皮质神经元损伤模型，加入抗脑衰胶囊含药血清共培养24h，倒置显微镜下观察神经元的形态变化，应用 MTT 法测定神经元存活率。结果与模型组相比，抗脑衰胶囊含药血清共培养组神经元的生存状态明显改善，神经元存活率明显提高。结论抗脑衰胶囊可显著对抗 Aβ25-35对神经元的神经毒性作用，提高细胞存活率。
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天麻素治疗老年痴呆症的研究进展
天麻素为兰科植物天麻提取物,具有抗炎、抗氧化、抗衰老等作用.近年来对天麻及其有效活性成分的药理作用进行了大量研究,天麻在治疗以神经系统为主的多种疾病方面效果明显,本文就天麻素治疗老年痴呆症的研究进展做一综述.
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血脑屏障RAGE/LRP1转运体及神经血管单元与阿尔茨海默病关系的研究进展
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是介于外周和中枢神经系统之间的一道生理屏障,对维持中枢神经系统的稳态起着重要作用.研究表明,血脑屏障与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生发展密切相关.该文重点论述血脑屏障晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)/低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)受体转运系统及以血脑屏障为核心组分的神经血管单元(neurovascular unit,NVU)介导的中枢β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)水平调控与AD发病机制的关系,为AD防治提供新思路.
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复方丹参片早期干预对APP/PS1转基因小鼠学习记忆的影响
目的:探讨复方丹参片早期干预对APP/PS1转基因小鼠学习记忆的影响及作用机制.方法:4月龄野生型小鼠和APP/PS1转基因小鼠分别灌胃给予溶剂或药物8周后,采用新物体识别实验和跳台实验评价复方丹参片对小鼠行为学表现的影响;应用ELISA检测小鼠海马β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)Aβ40、Aβ42的含量;采用Real time PCR和Western blot分别检测胰岛素分解酶(insulin degrading enzyme,IDE)/脑啡肽酶(neprilysin,NEP) mRNA和蛋白水平的变化.结果:新物体识别实验结果显示,复方丹参片720 mg· kg-1显著性增加APP/PS1转基因小鼠对新物体的识别指数.跳台实验结果显示,复方丹参片720、360 mg· kg-1显著性减少APP/PS1转基因小鼠学习次数,此外,复方丹参片720 mg·kg-1明显增加小鼠在平台的停留时间.ELISA结果显示,复方丹参片720、360 mg·kg-1显著性降低APP/PS1转基因小鼠海马Aβ40、Aβ42水平.Real-time PCR结果显示,复方丹参片720 mg·kg-1显著性上调APP/PS1转基因小鼠海马IDE和NEP mRNA的表达.Western blot结果显示,复方丹参片720 mg·kg-1显著性增加小鼠海马IDE蛋白表达.结论:复方丹参片可改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力,可能与减少海马Aβ水平和增加IDE的表达有关.
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蛇床子素对痴呆模型小鼠行为学的保护作用
目的:研究蛇床子素(Osthole,Ost)对老年性痴呆、血管性痴呆模型小鼠行为学的保护作用及其作用机制.方法:采用一次性侧脑室注射β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ25-35)及脑缺血再灌注(短暂性夹闭小鼠双侧颈总动脉)两种方法,分别制备拟老年性痴呆和拟血管性痴呆小鼠模型.治疗组每天腹腔注射(ip)蛇床子素(15,7.5 mg·kg-1),连续10d.通过Morris水迷宫、探索运动等行为学实验,观察小鼠空间学习记忆和空间探索能力的变化,并测定小鼠脑组织一氧化氮(nitric oxide,NO)含量和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)活性.结果:蛇床子素(15,7.5 mg·kg-1,ip)可明显改善两种痴呆模型小鼠的行为障碍(P＜0.01,P＜0.05),并可不同程度的降低小鼠脑组织的NO含量和NOS活性(P＜0.01).结论:蛇床子素(15,7.5 mg·kg-1,ip)可改善侧脑室注射Aβ25-35致老年性痴呆、脑缺血再灌注致血管性痴呆模型小鼠的空间学习记忆和探索能力障碍,其作用机制可能与降低脑组织NO水平有关.
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淫羊藿次苷Ⅱ抗慢性脑低灌注诱导的大鼠学习记忆减退及机制研究
目的:观察淫羊藿次苷Ⅱ(IcarisidⅡ,ICSⅡ)对慢性脑低灌注诱导的大鼠学习记忆减退模型的作用,并探索其可能的作用机制.方法:成年雄性Sprague Dawley(SD)大鼠随机分为6组:假手术组、假手术给ICS II高剂量组、模型组、ICSⅡ低剂量组、ICSⅡ中剂量组、ICSⅡ高剂量组,每组13只.模型组大鼠经双侧颈总动脉结扎诱导慢性脑低灌注,制备大鼠学习记忆减退模型,假手术组同法操作,但不结扎双侧颈总动脉.手术后第十天开始给药,ICSⅡ低、中、高剂量组每日分别灌胃ICSⅡ4、8、16 mg·kg-1,假手术组和模型组灌胃等体积生理盐水,连续给药28 d.制模后第33 d Morris水迷宫检测大鼠学习记忆功能,连续5 d.水迷宫检测结束后,取材,HE、Nissl染色观察海马神经元的形态及存活情况;ELISA检测海马磷酸二酯酶抑制剂4(phosphodiesteras 4,PDEG4)、PDE 5蛋白水平;Western blot检测海马Aβ1-40、Aβ1-42蛋白水平,APP、BACE1、ADAM10、IDE、TGF-β1、PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ、BDNF、TrkB蛋白表达,Smad2、Akt、CREB磷酸化水平.结果:模型组较假手术组大鼠的平均逃避潜伏期明显延长,目标象限停留时间百分比和目标象距离百分比明显降低;海马区神经元排列紊乱,细胞变性,尼氏体数量明显减少;海马PDE 4、PDE 5、Aβ1-40、Aβ1-42蛋白水平及APP、BACE1、TGF-β1蛋白表达明显增高,ADAM10、IDE、PPAR-α、PPAR-γ、BDNF、TrkB蛋白表达明显降低,PPAR-β无明显变化,Smad2磷酸化水平明显增加,Akt、CREB磷酸化水平明显减少.然而,ICSⅡ中、高剂量组较模型组大鼠的平均逃避潜伏期明显缩短,目标象限停留时间百分比和目标象距离百分比明显增高;海马神经元排列较整齐,细胞少有变性,尼氏体数量增加;海马PDE 4、PDE 5、Aβ1-40、Aβ1-42蛋白水平及APP、BACE1、TGF-β1蛋白表达明显降低,ADAM10、IDE、PPAR-α、PPAR-γ、BDNF、TrkB蛋白表达明显增高,PPAR-β无明显变化,Smad2磷酸化水平明显减少,Akt、CREB磷酸化水平明显增加.假手术给ICSⅡ高剂量组较假手术组大鼠上述指标没有明显差异.结论:ICSⅡ明显减轻慢性脑低灌注大鼠模型的空间学习记忆减退及海马神经元的形态学损伤,其机制可能与下调APP、BACE1的蛋白表达和上调ADAM10、IDE的蛋白表达从而抑制Aβ产生和促进Aβ代谢,阻遏TGF-β1的过度表达和Smad2磷酸化,激活PPAR-α和PPAR-γ,上调BDNF、TrkB蛋白表达和抑制Akt、CREB磷酸化有关.
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丹酚酸B神经保护作用的机制与研究进展
综述了丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）对β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）、tau蛋白毒性及两者引起的PC-12细胞和SH-SY5Y细胞凋亡的作用，及其对神经发生、血管生成的影响。Sal B能抑制Aβ的原纤维成形、聚集，降低Aβ毒性并减少其引起的细胞凋亡；抑制tau蛋白的过度磷酸化；促进神经发生和血管生成。基于Sal B对神经系统的保护作用，故其可能作为治疗神经退行性疾病的潜在药物。
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阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白毒性作用的研究现状
阿尔茨海默病(alzheimer's disease,AD)是老年期痴呆症中常见的一种进行性神经变性疾病,在65岁以上老年人中的发病率为7%-10%,80岁以上老年人中发病率大约为40%[1].
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急性一氧化碳中毒对大鼠脑血管α-肌动蛋白和β-淀粉样蛋白的影响
目的：通过对一氧化碳中毒大鼠脑内小血管壁结构变化的研究，探讨一氧化碳中毒后脑组织的血管壁结构的变化规律，可能为阐明迟发性脑病的发病机制提供线索。方法免疫组化和图像分析法，动态观察一氧化碳中毒大鼠脑内小血管壁α-肌动蛋白和β-淀粉样蛋白。结果与对照组相比，急性一氧化碳中毒大鼠的小血管壁中α-肌动蛋白、β-淀粉样蛋白均有显著改变（ P ＜0?．05）。结论α-肌动蛋白、β-淀粉样蛋白在一氧化碳中毒大鼠脑组织的血管壁结构变化中起着重要的作用。
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阿尔茨海默病与2型糖尿病大鼠血清和脑组织β淀粉样蛋白水平表达及两病相关性研究
目的 探讨阿尔茨海默病(AD)与2型糖尿病(T2DM)大鼠血清与脑组织β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的表达及AD与T2DM的相互关系.方法 健康雄性SD大鼠60只,随机分为正常对照组、AD模型组、T2DM模型组,每组20只.双侧海马一次性注射聚集态Aβ25-35制作AD模型,高脂、高热卡饲料喂养+用小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法复制T2DM大鼠模型,并与正常对照组同步实验.造模成功后2周分离大鼠血清与脑组织,3组分别测定Aβ水平,空腹胰岛素(FINS)水平.结果 AD组与T2DM组血清与脑组织Aβ水平显著高于正常对照组(P＜0.05);AD组空腹胰岛素(FINS)水平显著低于正常对照组(P＜0.05);AD组中Aβ水平与FINS水平呈负相关(P＜0.05).结论 AD与T2DM的Aβ水平明显增高,FINS水平明显降低,Aβ表达与FINS表达具有相关性,表明T2DM与AD具有一定关系.
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Aβ25～35诱导大鼠AD模型及HSP70的表达
目的:探讨β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ25～35毒性作用能否诱导大鼠AD模型,以及热休克蛋白70(heat shock proteins,HSP70)在海马神经元损伤中的表达.方法:将48只大鼠,随机分为3组(每组16只):AD模型组、溶媒体组、假手术组,前两组在双侧海马分别注射2μ1(10μg2)Aβ25～35、2μl生理盐水,假手术组不注射任何溶液;于手术后1、7、14及21d采用免疫组织化学、积分光密度分析等手段对各组大鼠脑HSP70的表达进行研究.结果:AD模型组手术7d后大鼠记忆明显减退(P＜0.05),且HSP70在海马神经元内表达ld时高,7d锐减,14d和21d则逐渐减少.结论:Aβ25～35可诱导大鼠AD模型,并对热休克蛋白70在海马神经元损伤中的表达产生显著影响,HSP70的表达是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)大鼠脑内神经元存活的重要标志.
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甲状腺功能异常患者血清中β-淀粉样蛋白分析
目的:了解甲状腺功能异常患者血清中的β-淀粉样蛋白分泌情况.方法: 采用放射免疫方法测定40例甲状腺功能异常患者和29例甲状腺功能正常者血清中的β-淀粉样蛋白.结果: 对照组与甲状腺功能异常组血清β-淀粉样蛋白有差异显著性(P＜0.01),异常组明显高于对照组.结论: 甲状腺疾病患者是否为阿尔滋海默病发病的高危人群,值得探讨.
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Aβ对小胶质细胞合成一氧化氮的影响
β-淀粉样蛋白(Aβ)刺激小胶质细胞分泌的炎症因子诱导神经元细胞中可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的过量表达,产生过量过氧化亚硝酸盐,致使神经元损伤.对此过程进行深入研究,可进一步揭示阿尔茨海默病(AD)发病机制以及为AD的临床治疗提供理论依据.
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银杏叶提取物片对轻中度血管性痴呆β-Ap、VEGF的影响
目的 观察银杏叶提取物片对血管性痴呆(VD)病人血清β淀粉样蛋白(β-Ap)、血管内皮生长因子(VEGF)的影响.方法 将50例VD患者随机分为治疗组与对照组,每组各25例,比较治疗前后两组血清β-Ap、VEGF的含量变化,以及简易精神状态检查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)积分变化.结果 两组治疗后β-Ap含量较治疗前下降(P＜0.05),VEGF含量较治疗前升高(P＜0.05);但组间治疗后比较治疗组优于对照组(P＜0.05).治疗组治疗后MMSE评分明显升高,ADL评分明显降低,差异有统计学意义(P＜0.01).两组治疗后MMSE评分差异无统计学意义,但治疗前后差值有统计学意义(P＜0.05);两组治疗后ADL评分及治疗前后差值差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 银杏叶提取物片能改善VD病人的认知功能,降低β-Ap含量,增加VEGF含量.从而减轻缺血缺氧性损害,改善脑血流,促进病人康复.
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芪归健脑方对阿尔茨海默病病人血清β-淀粉样蛋白和认知能力的影响
目的 探讨芪归健脑方对阿尔茨海默病(AD)病人血清β-淀粉样蛋白(Aβ)含量和认知能力的影响.方法 选取60例住院的阿尔茨海默病病人,将病人分为比拉西坦(脑复康)组和芪归健脑方组,每组30例.芪归健脑方组病人服用芪归健脑方剂进行治疗,每次1 9,每日2次.脑复康组服用脑复康,每次800 mg,每日3次.治疗时间为6个月,分别在治疗前和治疗后检测病人血清β-淀粉样蛋白含量,病人的智力障碍情况利用简易智力状态量表评价.结果 与治疗前相比,治疗后芪归健脑方组和脑复康组的血清β-淀粉样蛋白含量均显著降低,简易智力状态量表得分显著提高(P＜0.05),芪归健脑方组和脑复康组治疗后相比差异无统计学意义(P＞0.05),但芪归健脑方组优于脑复康组.结论 芪归健脑方能提高阿尔茨海默病病人认知能力,这可能与芪归健脑方能降低阿尔茨海默病病人血清β-淀粉样蛋白的含量有关.
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补肾填精活血方治疗血管性痴呆的临床研究
目的 观察补肾填精活血方治疗血管性痴呆(VD)的临床疗效及其对血浆同型半胱氨酸(Hcy)、β-淀粉样蛋白(Aβ)的影响.方法将符合标准的 80例 VD患者按随机分配原则分为治疗组和对照组,各40例.在常规治疗基础上,治疗组加用补肾填精活血汤治疗,对照组加用尼莫地平治疗,比较两组治疗后中医证候积分、血浆Hcy和Aβ水平变化.结果 治疗后两组中医证候积分分别为14.25分±2.13分与16.01分±2.46分,均较治疗前有下降(P＜0.01),且治疗组中医证候积分较对照组更低(P＜0.01).治疗后治疗组Hcy、Aβ水平较对照组降低(P＜0.01).结论 补肾填精活血方对VD患者中医证候评分改善明显,且不良反应少,可能与其能使患者Hcy、Aβ下降有关.
