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基于代谢网络变化的中药整体效应评价方法研究
由于中医的"整体观"和中药复方的复杂非线形特征,采用常规药理指标对中药复方的效应进行评价存在着局限性,而现代医学越来越多地采用系统生物学方法对疾病和药物效应进行研究,使得两个医学体系在整体观和方法学上逐渐走向沟通、互补和融合,为中药复方整体效应评价方法的创新提供了契机.通过研究本文提出了采用系统生物学的策略和方法,基于疾病和药物干预下的系统代谢网络的整体性和动态性的变化评价中药整体效应,从而揭示中医"证"的内涵,解释中药复方对疾病的治疗作用,以及指导中药的安全用药.
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高血压病肝阳上亢证代谢网络构建及特征分析
目的：以代谢标记物关联构建高血压病肝阳上亢证的代谢网络，从整体角度揭示高血压病的生物学本质。方法：根据临床高血压病肝阳上亢证的诊断标准，选择典型病例，以健康志愿者和高血压病阴阳两虚证为对照，采用代谢组学方法发现生物标记物，利用KEGG数据库发现标记物的代谢途径，关联代谢途径，形成代谢网络，根据代谢节点分析网络的关键靶点。结果：与健康志愿者比较，高血压肝阳上亢证病患者机体代谢网络发生显著变化，去甲肾上腺素、己糖和花生四烯酸为关键网络节点。结论：从代谢组学出发构建代谢网络的方法具有研究中医证候复杂体系变化的优势，为阐明高血压病肝阳上亢证的生物学本质提供科学依据。
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融合基因表达差异的生物代谢变化预测
目的 当前存在许多基于约束的优化建模方法利用全基因组的代谢网络来预测生物代谢流量分布,而几乎所有的这些建模方法都需要代谢物的摄取和分泌速率以及生物先验知识的信息,比如假设生物量或者ATP产量大.但是由于多细胞生物代谢物的摄取和分泌速率的测量很困难,并且多细胞高等生物的不同组织通常有不同的代谢目标,所以很难确定一个合理的代谢目标来建模研究高等生物的代谢.本文利用基因表达的差异信息和代谢网络,能够预测单细胞或多细胞生物代谢流量的变化,不需要生物的先验知识和代谢物分泌或摄取速率的信息.方法 模型假设在两点状态下,如果编码酶的基因表达量存在显著变化,则酶催化的反应的代谢流量也应该存在显著变化.利用微阵列基因组学数据和生物全基因组的代谢网络,通过使生物代谢流量的变化与基因表达的变化尽可能一致来建立优化模型,预测生物显著差异的代谢流量分布.结果 模型利用在有氧恒化器中以不同稀释速率生长的大肠杆菌的基因表达数据,预测的代谢流量与实验中实际测量的代谢流量一致.结论 本文提出的基于约束的建模方法可以简单准确地定性预测低等生物的代谢流量变化,为研究高等生物的代谢变化提供了有效途径.
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微生物代谢网络模块性与鲁棒性分析
目的 模块性和鲁棒性是微生物代谢网络的2个重要性质,但对于模块性和网络的结点度分布间的关系、网络鲁棒性和物种环境间的关系等问题仍不清楚.方法 基于KEGG的代谢数据库,构建了已有全基因组序列的1015种微生物代谢网络,利用现有方法计算了代谢网络的模块性和鲁棒性,分析了网络模块性和结点度分布、鲁棒性和物种环境间的关系.结果 微生物代谢网络的模块度显著高于度序列相同的模拟随机网络,而其紧密度低于这些随机网络.生活环境变化性大的物种的环境鲁棒性也较高,环境鲁棒性好的物种在自身环境下的网络鲁棒性相对较差.结论 代谢网络的高模块性不能完全由度序列分布情况来解释,物种代谢网络的鲁棒性和其生活环境密切相关.
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基于代谢网络拓扑结构的基元模块发现方法
目的 为提取出物种代谢网络具有的基本结构模块即基元模块,提出一种基于拓扑结构的发现代谢网络基元模块方法.方法 首先利用网络模块化方法将不同物种的代谢网络划分为模块集合,然后通过合并相似的模块以及分解较大的代表模块等操作,终获得基元模块集合.同时,利用超几何假设检验的方法以确定模块所具有的代谢功能,并在此基础上验证发现基元模块方法的合理性.结果 对KEGG数据库中的1452个物种代谢网络经上述方法处理后,终得到11446个基元模块,并且这些基元模块能够很好地表示代谢网络.结论 提出了一种基于代谢网络拓扑结构的发现基元模块的方法,该方法能够有效提取出组成物种代谢网络的基元模块.
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VFA:一种可视化代谢网络建模工具
数学建模是代谢工程研究的关键方法 之一.目前的代谢网络建模工具在构建代谢通量分析模型时,不能同时建立通量平衡分析(FBA)模型和<'13>C代谢通量分析(<'13>C-MFA)模型,而且大都采用私有格式描述代谢模型,不利于信息共享.为了解决上述问题,作者基于Cytoscape插件开发了一种可视化代谢通量建模工具VFA,它摆脱了繁琐、易出错的文本建模方式,提供友好的图形化用户界面、方便的可视化建模功能,并能够同时对代谢网络进行FBA和<'13>C-MFA建模.VFA的代谢模型描述格式扩展自系统生物学标记语言(SBML),且与后者完全兼容,有利于平台间的模型交换和共享.
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面向生物医学文献挖掘的一种改进的贝叶斯算法
随着生物医学文献的指数性增长,运用数据挖掘的方法从生物医学文献中发现新的知识变得越来越重要,其中一个关键的问题就是文献检索.通过分析文本属性对文献检索性能的影响,提出一种改进的贝叶斯算法,引入文档长度因子,并对文档特征向量进行降维,后利用代谢相关的文献库进行实验.实验结果与分析表明,相对于一般的贝叶斯方法,改进的算法提高了文献的查全率和查准率,同时降低了算法执行的复杂性.
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第四届湘雅国际糖尿病免疫学论坛——免疫与代谢网络:探索糖尿病发病与干预的新途径胃肠分溶新技术准确定位分标本
中华中医药学会脾胃病分会主任委员组方合理,标本兼治糖尿病性腹泻,一般发生于糖尿病日久者.中医认为,本症系糖尿病日久,脾气受损,加之进食生冷油腻,情绪波动、寒邪外袭等因素进一步损伤脾气,致使脾气虚弱或虚寒,甚则伤及脾肾之阳,而致腹泻.因此,糖尿
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多囊卵巢综合征与炎症因子
目前认为,多囊卵巢综合征(PCOS)是以性腺轴失调为主的一个复杂的、全身性的神经-内分泌-代谢网络失调症候群,其发病机制至今仍然不十分清楚.炎症学说是当今国内外的一个研究热点,动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症、恶性肿瘤等多种疾病现均被认为与炎症有关.为探讨炎症与PCOS的关系,我们从蛋白质和基因水平荟萃了炎症因子在PCOS发病和进展过程中的作用,现综述如下.
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代谢组学的研究现状及其在方剂量效关系中的应用
代谢组学能够准确、灵敏地反映生物体系的整体功能状态,同时克服了传统中医依赖医生个人经验进行诊疗的不确定性.方剂剂量的变化对其疗效乃至功用的改变都将在代谢组图谱的不同变化趋势中得到体现,从而能够对方剂的量效关系及其物质基础给出全新的解释,获得深入系统的认识.本文综述了代谢组学在中医药现代研究中的应用进展,并针对目前方剂量效关系研究中,方剂的疗效评价只能定性不能定量,导致量效关系不明的困境,提出以代谢组学技术作为方剂的整体疗效评价方法,通过追踪代谢组在病理发展过程中以及药物干预下的变化,开展方剂量效关系研究的新思路.
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基于胆汁酸代谢网络分析异甘草素通过氧化/化学应激防御通路Nrf2/ARE的保肝作用
目的 本实验通过HPLC-MS/MS测定小鼠肝脏中16种胆汁酸浓度,从而运用胆汁酸代谢网络分析异甘草素(isoliquiritigenin,Iso)在氧化/化学应激防御通路Nrf2/ARE中的保肝作用.方法 课题组前期通过荧光素酶报告基因法筛选甘草提取物中Nrf2/ARE信号靶向分子的实验,发现异甘草素显著激活了Nrf2驱动的报告基因表达,可以用于氧化/化学应激防御通路Nrf2/ARE的肝脏保护研究.使用SIMPCA-P软件对肝脏中胆汁酸含量测定结果进行主成分分析、偏小二乘法-判别分析.结果野生型小鼠组(Nrf2+)、Nrf2基因敲除小鼠组(Nrf2-/-)、异甘草素干预的野生型小鼠组(Iso Nrf2+/+)均与异甘草素干预的Nrf2基因敲除小鼠组(Iso Nrf2-/-)区分明显,且(Iso Nrf2-/-)组间较分散,提示Iso通过Nrf2/ARE通路产生抗氧化应激产物,促使体内胆汁酸外排,降低肝细胞和血液中胆汁酸水平,从而保护肝脏.再运用SPSS19.0统计学软件以Hotelling T2检验方法分析数据,结果 显示,4组相互比较间有统计学意义的胆汁酸为:熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、去氧胆酸(DCA)、牛磺胆酸(TCA),表明这6个胆汁酸可作为评价Iso诱导Nrf2后产生保护肝脏作用的生物标识物.结论 本实验为进一步深入探讨甘草保肝作用及解毒机制提供了参考.
关键词： 胆汁酸 代谢网络 核因子E2相关因子2 异甘草素 主成分分析 偏最小二乘法-判别分析 -
多囊卵巢综合症的辨证论治
多囊卵巢综合症(PCOS)是以性腺轴失调为主的全身性神经一内分泌-代谢网络失控的特异性疾病,其中涉及中枢与周围乃至卵巢局部的因素,涉及卵巢轴与肾上腺轴的关系,主要与神经系统、内分泌系统及代谢系统失调的有关.其临床表现为卵巢多囊性改变,HA和LH/FSH比值升高,月经异常、肥胖及不孕等,并伴有随年龄增长而日益明显的胰岛素抵抗,高脂血症、糖尿病、高血压、冠心病等代谢并发症.
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补肾祛痰、软坚通络法治疗多囊卵巢综合征60例
多囊卵巢综合征(PCOS)是以性腺轴失调为主的全身性神经-内分泌-代谢网络失控的特异性疾病[1],其中涉及中枢与周围乃至卵巢局部的因素,涉及卵巢轴与肾上腺轴的关系.临床表现以双侧卵巢呈多囊改变、不孕、多毛、痤疮、肥胖、月经紊乱、性激素异常等症候群,是妇科的常见病、疑难病.近些年,由于诊断技术的不断发展,临床确诊率呈上升趋势,而现代医学对此病的治疗颇感棘手.笔者自1998年起,以中医理论为指导,用补肾祛痰、软坚通络法为治疗原则,通过60例的临床观察,疗效满意.报道如下.
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FXR-FGF19肠肝轴：一种新的肝属性
肝实质细胞死亡或者部分肝叶切除后，触发肝脏异常强大的再生能力，当肝脏受到内外源性毒素的损伤时，这种再生能力可以保护肝脏，从而保持全身代谢稳定［1］。多年来，发现了很多参与肝脏再生的起始和终止的化学物质，Nelson Fausto将这些相互关联的通路分三类，细胞因子、生长因子和代谢网络［2］。关于这些化学物质的知识，大部分来自于动物模型中进行部分肝叶切除、肝细胞移植、肝脏移植的实验。研究发现肝细胞具有几乎不受限制的克隆潜能及增殖能力，也发现肝脏再生能力与部分肝叶切除情况下切除的肝脏质量成正比，移植肝脏的体积大小调整（如增大或者缩小）与受试者体积的大小相关，这些发现预示着有一种密切控制成人肝脏生长和终止的机制存在，也就是肝属性（hepatostat），或者特殊的维持适当肝脏体积大小的感受器［1］。考虑到肝脏在全身代谢中的基本功能，肝属性可能至少部分功能包含在代谢网络中，在这一前提下，胆汁酸日益被认为是肝脏再生调节的关键因素，并成为调节肝属性的引人注目的因素。在啮齿类动物和人类，部分肝脏切除后短时间内全身及肝脏内胆汁酸水平增高，胆汁酸肠肝循环的调整明显影响着肝脏的再生［4］。早期的实验也显示喂养富含胆汁酸的食物可以诱发肝细胞增殖及肝脏生长［4-5］。对比而言，胆汁酸水平需要被精细的调整以免其过度增高和产生肝脏毒性作用。正如初在肝叶切除的无法尼酯 X 受体（FXR）的小鼠中证明的那样，FXR 是胆汁酸代谢级联反应的中心转录感受器［6］。肠细胞和肝脏高度表达 FXR［7］。在肠道内主要FXR 靶基因是纤维母细胞生长因子15（FGF15，人类为FGF19），一旦受到胆汁酸刺激 FGF15由肠因子（enterokine）分泌并进入门静脉血液。FGF15／19到达肝脏后，活化了位于肝细胞基底膜侧的二聚体 FGFR4／β-KLOTHO，其抑制胆固醇7-α羟化酶（CYP7A1）胞内通路，CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶［8］。通过肠内 FXR／FGF15的活化降低胆汁酸的合成，即使当 FXR 从肝脏脱离时，也可以保护肝脏免于胆汁淤积性损伤［9］。事实上 FGF15／19以一种复杂的机制抑制肝细胞CYP7A1表达。如 FXR，FGF15／19也依赖于转录抑制因子小异二聚体伴侣分子［SHP］发挥作用，但是 FGF15／19没有改变SHP 蛋白水平或者它在 CYP7A1启动子上的位置，提示有其他因素与 SHP 复合体相互作用［10］。通过感应转录因子FoxM1b，FXR 在肝脏中似乎直接促进肝细胞增殖［6］。对比而言，当 FGF15结合到 FGFR4／β-KLOTHO 复合体时，可以减少胆汁酸的负荷和肝叶部分切除后的损伤，推断其通过上调FoxM1b 而不是其他增殖基因促进肝脏再生，提示 FoxM1b 也可以通过 FXR 被活化［11，12］。总之，这些发现指出胆汁酸-法尼酯 X 受体-纤维母细胞生长因子15轴（BA-FXR-FGF15 axis）在调节肝脏生长过程中的重要作用。有趣的是当肝脏急性胆汁淤积时，或者在某些胆汁淤积的情况下，FXR 的表达被下调［11-13］，这一结果可能表明进化防止肝脏过度生长的适应性机制。Naugler 等人应用人源化肝脏的实验性小鼠模型，为胆汁酸在肝属性调节中作为关键因素提供了有力的事实论据。
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通量平衡分析的进展与应用
代谢网络是系统生物学的一个热门话题,代谢网络包含生物体内编码酶的基因以及所有已知的代谢反应.通量平衡分析是分析代谢网络中代谢物通量的数学方法,通过计算代谢网络中代谢物的通量,可以预测生物体的生长速度或某个特定代谢物的生成速率.文章综述了通量平衡分析算法的原理、建模步骤,分枝菌酸通路的通量平衡分析实例,常用的通量平衡分析软件,并从安装要求、可用性、功能、模型交换、网络可视化5个方面比较了应用通量平衡分析算法工具的特性,以指导用户选择合适的软件工具.
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KEGG数据库的进展及其在生物信息学中的应用
KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)数据库作为整合了基因、酶、化合物及代谢网络信息的综合性数据库,在生物信息学研究中提供了非常重要的平台.首先,人工获得实验数据并将其组织为计算格式,构建成一个系统功能知识体系:包括KEGG通路图,BRITE等级分类以及KEGG modules.其次,建立并完善跨物种注释步骤KO,把基因组同分子网络联系起来.文章主要介绍KEGG数据库的新进展以及KEGG在生物信息学中的应用.KEGG特有的图形代谢通路以及KO注释,对于重构代谢网络以及跨物种的代谢网络分析提供了很好的信息,KEGG数据库在生物合成以及药物设计方面将会得到越来越广泛的应用.
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基因组水平上重构代谢网络的研究进展
代谢网络是目前研究多的生物网络,在代谢功能研究,生物代谢过程控制,疾病诊断分析和药物靶标设计等方面有重要理论和实践意义.基因水平上的代谢网络以基因组序列为基础,通过构建了基因-蛋白质-反应的关系重构生物体内代谢过程.这为理解生物体内代谢过程提供了一个高效的平台.文章综合近年来研究者在代谢网络重构的研究成果,介绍了代谢网络的重构步骤和重构工具,并探讨了重构代谢网络研究中存在的难题和研究前景.
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代谢组学在肿瘤研究中的应用进展
代谢组学是近年来新发展起来的一门学科,它能用反映整体的代谢物图直接认识生理和生化状态,可以监测体内代谢网络的运行状态、诊断疾病、评价疗效、预测人体未来的健康发展趋势,实现个性化的诊断和治疗.肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一,其发病率和死亡率都较高.近年来代谢组学在肿瘤的发病机理、诊断、预后估计、鉴肿瘤标志物等方面发挥了重要作用.
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2型糖尿病高密度脂蛋白影响血管内皮细胞代谢网络的分子机制研究
2型糖尿病（T2DM）作为代谢性疾病，严重威胁着人体健康。血管病变是T2DM的重要并发症，是T2DM致残和致死的首要原因。高密度脂蛋白（ HDL）及其主要成分载脂蛋白A－I对血管内皮具有多重保护功能，与T2DM血管病变风险呈负相关，但在T2DM状态下这种保护功能受损。 T2DM HDL保护功能受损影响血管内皮细胞代谢，可能导致血管并发症，其分子机制不明。在本研究中，我们基于NMR的代谢组学技术，通过提取临床T2DM患者及非糖尿病患者HDL，作用于人脐静脉内皮细胞，分析细胞代谢模式；通过多变量分析技术，系统研究T2DM状态下HDL对血管内皮的代谢模式和代谢网络的影响，并筛选特征性代谢物，确定关键代谢通路，阐明T2DM HDL功能受损影响血管内皮代谢网络的分子机制。经研究发现，HDL对内皮细胞的调控主要体现在甘油脂质代谢、胆碱代谢、氨基酸循环、肌酸代谢及支链氨基酸代谢等通路上，其中以甘油脂质代谢和胆碱代谢的变化为显著；2型糖尿病HDL功能受损对这5条代谢通路均有较大的影响。该研究将为揭示T2DM血管病变的发病机理提供理论依据，也为防治血管病变提供潜在的药靶，具有重大的科学意义和潜在的应用价值。
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帕金森病的脑部葡萄糖代谢特征分析
目的 观察帕金森病(Parkinson's disease,PD)的18F-脱氧葡萄糖(18F-labeled 2-deoxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET/CT)显像特征,并分析利用其代谢变化特点进行辅助诊断的方法.方法收集经临床确诊的PD患者15例,对其分别进行18F-FDG PET/CT显像;利用SPM分析软件分析PD患者组的代谢模式,并统计各位患者各自的代谢改变特点.健康对照组10名,分析方法同患者组.结果 与对照组相比,PD组表现为豆状核、脑干、小脑的相对高代谢,以及额叶运动前区及顶叶的相对低代谢 (P ＜ 0.01).对个体数据分析发现:15例患者中13位表现为小脑相对高代谢,8例表现为脑干相对高代谢,8例表现为壳核相对高代谢,10例表现为苍白球相对高代谢,以上区域均为观察到相对低代谢表现 (P ＜ 0.01);同时12例表现为顶叶相对低代谢改变,11例表现为运动前区相对低代谢改变 (P ＜ 0.01),上述两个区域均未观察到相对高代谢改变.结论 与正常人群相比,帕金森患者脑部代谢改变主要表现为小脑、纹状体区代谢相对增高,同时伴有顶叶和运动前区代谢相对减低.
