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高雄激素致多囊卵巢综合征发病机制的研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是高雄激素性不排卵性不孕的常见原因,在育龄女性中的发生率高达10％.其主要表现为稀发排卵、高雄激素血症或临床高雄激素症状及卵巢呈多囊样改变等.因其临床表现的异质性,迄今为止发病机制尚未完全阐明.然而,高雄激素暴露在PCOS发病过程中所起的关键作用已在世界范围内得到公认,并且近年来的研究强调了胎儿期编程学说和表观遗传学的重要性.综述雄激素在卵巢中的生理功能及其在PCOS发病中可能机制的研究进展.
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LV-calb2和LV-siRNA-calb2慢病毒载体的构建及其在睾丸间质细胞的表达
目的：构建钙视网膜蛋白（CALB2）基因超表达及小干扰RNA（siRNA）慢病毒载体，观察CALB2对睾丸间质细胞雄激素合成的调节作用。方法：合成超表达及干涉的质粒，转入制备好的细菌感受态细胞，聚合酶链反应（PCR）鉴定阳性重组子后测序验证，确认构建成功的超表达及干涉慢病毒载体。用上述慢病毒载体分别感染MLTC-1及R2C间质细胞，观察感染效率，而后用放射免疫法检测睾酮和孕酮的合成。结果：PCR和基因测序证实LV-calb2和LV-siRNA-calb2慢病毒载体构建成功，并可高效感染MLTC-1及R2C细胞。超表达CALB2后，MLTC-1细胞睾酮生成显著增加（P＜0.001）；干涉CALB2表达后，R2C间质细胞孕酮生成显著减少（P＜0.05）。结论：成功构建了calb2基因超表达及干涉慢病毒载体，并可体外转染睾丸间质细胞系。初步结果表明，CALB2可促进间质细胞类固醇激素生成。
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多囊卵巢综合征患者血清irisin水平测定及其意义
目的:Irisin能够提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗.本研究测定多囊卵巢综合征(polycysticovary syndrome,PCOS)患者血清irisin水平,初步探讨其临床意义.方法:选择2014年7月—2016年2月于湖北医药学院附属东风医院(我院)中医科就诊的80例PCOS患者(PCOS组)和同期于我院体检中心体检的60例月经周期规律的健康体检者(对照组)作为研究对象.2组研究对象均接受体格检查以及血脂、性激素各项指标及血清irisin水平检测,对以上指标进行组间比较及相关性分析.此外,根据体质量指数(BMI)将PCOS患者分为肥胖组和非肥胖组,并进一步比较2组间上述指标的差异.结果:①PCOS组irisin、睾酮(T)、黄体生成激素(LH)、总胆固醇(TC)水平以及BMI、腰臀比(WHR)高于对照组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、雌二醇(E2)水平低于对照组,差异有统计学意义(均P＜0.05);在剔除其他指标影响后,PCOS患者血清irisin水平与雄激素水平、BMI呈正相关(r=-0.476,P＜ 0.001;r=0.329,P=0.041).②PCOS肥胖组三酰甘油(TG)水平高于PCOS非肥胖组,差异有统计学意义(P=0.028);PCOS肥胖组irisin水平虽略高于PCOS非肥胖组,但差异无统计学意义(P=0.087).结论:PCOS患者血清irisin水平较正常女性显著升高,且与雄激素、BMI呈正相关;提示irisin可能与PCOS发生相关.
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雄激素与女性生殖
雄激素是男性体内含量多、重要的一种类固醇激素.在女性体内,雄激素也是不可或缺的.女性体内雄激素来源于卵巢和肾上腺,具有生物活性的雄激素包括睾酮(T)和双氢睾酮(DHT),肾上腺雄激素在外周组织转化为睾酮.一方面睾酮在女性体内经过芳香化酶的作用合成雌激素,另一方面睾酮和DHT结合雄激素受体(AR)进入细胞核内调控靶基因的转录.AR除了分布于卵巢外,还在大脑、肌肉、骨骼、皮肤、肾脏、肝脏等外周非生殖器官表达.在卵泡发生和成熟中,雄激素也起重要作用.过多雄激素,常与多囊卵巢综合征相关.结合女性体内雄激素的靶器官,综述雄激素在女性卵巢和外周非靶器官的作用,及其与女性生殖相关的事件如乳腺癌的关系.
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睾丸雄激素合成的调节机制及其研究进展
睾丸能产生精子和合成雄激素,前者在生精小管完成,后者由睾丸间质细胞(Leydig cell)完成.雄激素在促进男性性分化、青春期发育、维持第二性征和性成熟、维持男性生育等方面发挥重要作用.间质细胞合成雄激素功能受下丘脑-垂体-睾丸轴调控,经典的分子信号通路是黄体生成激素-黄体生成激素受体-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(LH-LHR-cAMP-PKA)途径;实际上,雄激素合成还受睾丸内旁分泌、自分泌甚至细胞内分泌形式的局部调节,如泌乳素、胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、转化生长因子α(TGF-α)、TGF-β等;除cAMP外,Ca2+也是第二信使,钙调蛋白参与调节雄激素合成.
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SET在小鼠睾丸组织中的表达
目的:检测不同年龄段小鼠睾丸组织中SET蛋白和mRNA的表达,讨论其在精子发生及睾酮生成方面的潜在功能.方法:实验中用1周龄的ICR雄性小鼠作为幼年期组(相当于人类幼年期,n=12),4周龄的ICR雄性小鼠作为性发育期组(相当于人类的青春期前,n=12),12周龄的ICR雄性小鼠作为成年期组(相当于人类成年期,n=12),12个月龄的ICR雄性小鼠作为中老年组(相当于人类的中老年,n=12).免疫组织化学法观察SET在各年龄段小鼠的定位表达;实时逆转录聚合酶链反应(real-time RT-PCR)和蛋白质印迹(Western Blot)分别检测睾丸中SET mRNA和蛋白水平表达.结果:SET蛋白表达定位于生精小管中的精原细胞、精母细胞,在性发育期组和成年期组的单倍体和四倍体生殖细胞中高表达;成年期组和中老年组的睾丸间质细胞中也有SET的表达;支持细胞中很少量表达.性发育期组SET mRNA与幼年期组相比表达量升高(P=0.020),而成年期组小鼠睾丸中SET蛋白的表达水平高.结论:SET主要表达于精原细胞和精母细胞,少量表达于支持细胞,表明SET可能与精子发生有关.SET还表达于睾丸间质细胞,与睾酮生成有关.
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SET蛋白及其对雄激素合成的调节作用
SET蛋白在多种组织细胞中表达,包括中枢神经系统、肾上腺以及性腺的类固醇合成细胞.SET蛋白是细胞内多任务因子,参与多种生物过程,包括细胞周期、细胞凋亡、核DNA复制、基因转录以及表观遗传调节、肿瘤生成和转移等,在睾丸和卵巢中参与调节雄激素合成.SET蛋白负性调节PP2A的活性,但并不改变PP2A的表达量;通过增强CYP17A1和3β-HSD的转录促进雄激素的合成.CKⅡ和SET相互结合,使SET磷酸化,增强了SET对PP2A的抑制作用;hnRNPA2通过RNP1序列与SET结合,增强SET对PP2A的抑制作用,调节雄激素合成.
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雄激素受体与生殖系统肿瘤
雄激素通过与雄激素受体(AR)结合,对细胞生长和分化具有重要调控作用.AR是属于细胞核受体超家族的配体依赖性的反式作用子,存在两种亚型:AR-α和AR-β,并广泛分布于正常和病变组织,其中生殖系统肿瘤被认为是雄激素及其受体作用的重要靶组织.AR在生殖系统肿瘤的发生发展及临床诊治方面的作用,引起了学者们越来越多的关注.近研究表明AR通过各种途径参与生殖系统肿瘤的发生发展过程,以AR作为治疗靶点可能是生殖系统肿瘤治疗的一种新方法.综述雄激素及其受体在生殖系统肿瘤发生发展、指导临床治疗以及预后评估等方面的作用.
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男性骨质疏松及其与性激素的关系
随着人口老龄化,男性骨质疏松的发病率也在逐年上升,可以引起骨折等严重后果.骨组织对性激素很敏感,性激素对男性骨骼生长发育起到了必不可少的作用.随着男性年龄的增长,体内血清游离睾酮和游离雌二醇的浓度都下降,但雌激素对于维持男性骨量发挥着更重要的作用.选择性雄激素受体调节剂能减少雄激素替代治疗带来的不良反应;选择性雌激素受体调节剂在骨组织中有类似于雌激素对骨的保护作用,已用于绝经后女性的骨质疏松治疗,也有望用于男性骨质疏松的治疗.
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不同发育阶段大鼠睾丸中Calretinin的表达
目的:Calretinin(CALB2)是一种钙结合蛋白.前期研究表明,CALB2可表达于人睾丸组织,推测其参与睾丸功能的调节.本研究观察不同发育阶段大鼠睾丸中CALB2的表达水平,探讨其在调节雄激素生成中的作用.方法:3～4周龄SD雄性大鼠作为性发育前组(相当于人类的青春期前,n=35),16周龄SD鼠作为性成熟组(相当于人类的成年期,n=16),12个月以上的作为老年组(相当于人类男子的中老年,n=10).放射免疫法测定各组血清睾酮浓度;免疫组织化学法观察CALB2的定位表达;定量聚合酶链反应(qPCR)和蛋白质印迹法(Western Blot)分别检测睾丸中CALB2 mRNA和蛋白水平的表达.结果:CALB2表达定位于睾丸的间质细胞,细胞内定位于细胞质中.性发育前组大鼠血清睾酮水平低,性成熟组高,差异有统计学意义(P＜0.05).性成熟组大鼠睾丸CALB2的表达水平较性发育前组和老年组均升高(P＜0.05).结论:睾丸组织中,CALB2表达于间质细胞的细胞质;在不同发育阶段,睾丸间质细胞CALB2表达水平与血清睾酮水平呈正相关,表明CALB2参与调节雄激素生成.
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间质细胞增殖的睾丸内局部调节因子
睾丸间质细胞是男性体内合成雄激素的主要组织细胞.胎儿期睾丸间质细胞从间质前体细胞分化形成,出生后出现由间质干细胞分化形成的第二代睾丸间质细胞,青春期的间质细胞则是由多能间质前体细胞分化而来,经历前体睾丸间质细胞、不成熟睾丸间质细胞、成熟睾丸间质细胞3个不连续的成熟阶段.胎儿期及出生后间质细胞的分化、增殖、发育受多种因素的调节,包括性别决定基因Y、神经细胞黏附分子、转化生长因子、抗苗勒管激素(AMH)等调节;出生后的睾丸间质细胞增殖、发育、成熟除受黄体生成激素调节外,受睾丸局部的雄激素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)及自身合成的钙视网膜结合蛋白(calretinin)等因子的调节.
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硫酸镍对雄性大鼠生殖系统损伤的研究
目的探讨硫酸镍对雄性大鼠生殖系统损伤的机制,为镍毒性的防治提供依据.方法硫酸镍1.25、2.50、5.00 mg/kg腹腔注射染毒,每日1次,连续2周.采用原子吸收光谱法测定睾丸组织Ni含量;放射免疫法检测血清中睾酮(T)、卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的含量;酶法检测睾丸组织一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活力.结果硫酸镍可导致睾丸组织Ni含量[(0.22±0.03)、(0.34±0.04)、(0.41±0.02)μg/g]增高;T、FSH和LH的含量降低;抑制睾丸组织NOS活力[(33.65±2.93)、(26.53±9.52)、(10.20±2.74)U/g]的同时引起NO含量[(0.26±0.03)、(0.18±0.05)、(0.15±0.02)mmol/g]下降,与对照组比较,差异有显著性(P＜0.01).结论硫酸镍对雄性大鼠生殖系统的损伤可能与其导致T、FSH和LH的含量降低以及抑制睾丸组织NOS活力而使NO含量减少有关.
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雄激素过多在多囊卵巢综合征发生发展中的作用
目前多囊卵巢综合征(PCOS)的病因仍不十分明确,尚未发现其确切致病基因,不少研究表明雄激素过多与PCOS的发生密切相关,可能是促进其发生发展的重要因素.现普遍认为高雄激素血症是PCOS发病的根本原因之一,表现为特异性症状和并发症.然而,卵巢多小卵泡、不排卵和胰岛素抵抗的生育期妇女雄激素水平较高,使症状与并发症恶化,这就导致高雄激素血症的恶性循环.就高雄激素血症导致PCOS进行综述.
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卵巢癌激素治疗进展
卵巢癌是病死率较高的妇科恶性肿瘤,其发病机制尚不清楚,尽管已有持续排卵假说、炎症假说、间质假说、促性腺激素假说、雄激素/孕激素假说,但无一能阐明所有卵巢癌的问题.卵巢癌的早期诊断困难,约70%的患者就诊时已是晚期,且75%在I期治疗后复发、预后差.对于复发性卵巢癌的补救化疗效果非常有限.流行病学研究及体内体外试验均已证明下丘脑-垂体-卵巢轴释放的类固醇激素可发挥刺激或抑制卵巢癌进展的作用.激素治疗对复发性卵巢癌有一定疗效且不良反应轻微.综述激素(促性腺激素释放激素、促性腺激素、雄激素、孕激素、雌激素)及其受体与卵巢癌的关系及复发性卵巢癌的激素治疗现状.
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多囊卵巢综合征的基因多态性研究进展
多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女的常见疾病,具有高雄激素、高胰岛素和胰岛素抵抗等特征.PCOS是妇科内分泌疾病中具争议的疾病之一,其家族遗传特性已被证明,但目前可能参与其发病的基因尚未完全阐明,并且没有广为接受的PCOS基础致病基因.PCOS的异质性使研究更加困难,目前研究的基因主要是影响雄激素生物合成、转运、作用和调节的基因,与胰岛素抵抗和相关异常有关的基因以及与慢性炎症相关的基因.
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卵泡膜细胞与卵巢功能的调控
卵泡膜细胞作为卵巢中组成卵泡的3种主要细胞之一,在卵巢的各项功能如甾体合成、卵泡发育和卵泡闭锁中都发挥了一定的作用.卵泡膜细胞起源于卵巢中类似成纤维细胞样的基质细胞,其可分泌雄激素,与卵泡刺激素(FSH)相互作用促进颗粒细胞增殖,促进卵泡的发育.有研究认为应当把卵泡膜细胞在基底膜外开始分化作为卵泡生长的起点.某些卵泡膜细胞源性生长因子可促进有丝分裂,阻止颗粒细胞凋亡,在卵泡闭锁过程中发挥重要的调控作用.故探讨卵泡膜细胞在卵巢功能调控中的作用有临床实际意义.
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雄激素在女性生殖内分泌疾病发生及治疗中的作用
雄激素在女性生殖系统健康的维持中发挥重要作用,过量或缺乏雄激素都可能导致女性发生生殖内分泌疾病.高雄激素血症是多囊卵巢综合征(PCOS)的重要特征和致病因素之一,可能通过影响表观遗传学、下丘脑神经内分泌、卵泡发育、卵巢功能和代谢发挥致病作用.雄激素在复发性自然流产中的作用机制主要是影响子宫内膜容受性和胚胎植入.早发性卵巢功能不全的妇女常表现为睾酮水平低,雄激素缺乏可能与颗粒细胞凋亡以及卵巢功能降低有关.降低雄激素的相关治疗是PCOS临床治疗的重要部分,而雄激素补充治疗可用于早发性卵巢功能不全妇女,但其疗效和长期用药的安全性尚需进一步研究.
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完全型雄激素不敏感综合征4例诊治分析
目的：认识完全型雄激素不敏感综合征（CAIS），阐述腹腔镜手术在其诊治中的作用。方法：回顾性研究2009年9月—2012年10月天津市中心妇产科医院普通妇科收治并行手术治疗的4例CAIS患者，根据其病史、临床表现、激素水平测定[睾酮，雌二醇（E2），黄体生成激素（LH），卵泡刺激素（FSH），孕酮，泌乳素（PRL）等]和术中所见、手术方式及病理结果，结合文献进行比较分析。结果：所有患者的染色体核型均为46，XY。激素水平测定，与正常男性相比，3例睾酮正常，1例明显低于正常；4例LH均升高；1例FSH正常，3例高于正常，其中1例明显高于正常；4例E2、孕酮、PRL均正常。1例行腹腔镜下双侧睾丸切除术，1例行腹腔镜下双侧睾丸切除术+会阴阴道成形术，1例行经外阴双侧睾丸切除术，1例行腹腔镜辅助下经腹股沟睾丸切除术。4例切除性腺后病理证实均为发育不良的睾丸组织。结论：CAIS的早期诊断非常重要，治疗宜按女性社会性别对待，切除睾丸后继续以雌激素替代治疗，腹腔镜手术在诊治CAIS中具有独特优势。
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雄激素对前列腺癌细胞系泌乳素相关蛋白表达的影响
目的:探讨泌乳素相关蛋白(PIP)在前列腺癌不同细胞系中的表达情况,以及雄激素对其表达的影响.方法:应用不同浓度(0、0.1、1、10、100 nmol/L)双氢睾酮(Dihydrotestosterone,DHT)或睾酮(Testosterone,T)及不同时间(6、24和48 h)对前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3、DU145)及人乳腺癌细胞系T47D进行处理,通过RT-PCR及实时荧光定量PCR法检测PIP及雄激素受体(AR) mRNA表达情况.通过Western blot法检测各细胞系(LNCaP、PC-3、DU145、T47D)中PIP蛋白表达情况.结果:雄激素依赖性前列腺癌细胞系LNCaP中有PIP mRNA及蛋白表达,PIPmRNA的表达随DHT或T浓度增加而增加,且于10 nmol/L浓度DHT或T时达到大峰值.而AR mRNA的表达差异无统计学意义.雄激素非依赖性前列腺癌细胞系PC-3与DU145中无PIP mRNA及蛋白表达,并且AR表达较少或无AR表达.结论:PIP在前列腺癌发生发展机制中,以及鉴别前列腺癌是否具有雄激素依赖性方面有一定作用.
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男性UAP患者血清雄激素与中性粒细胞表达 CD11b/CD18及其与细胞因子的关系
目的:探讨男性不稳定型心绞痛患者血清雄激素与中性粒细胞表达CD11b/CD18及其与细胞因子之间的关系.方法:选择80例男性不稳定型心绞痛患者(UAP组),60例冠状动脉造影阴性对象作对照(对照组),放射免疫法测定血清性激素,酶联免疫吸附法检测外周血白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ),流式细胞仪检测中性粒细胞表达CD11b/CD18.结果:校正2组血压、体质量指数及血脂差异,UAP组血清游离睾酮显著低于对照组(P＜0.01);IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ和中性粒细胞CD11b/CD18表达高于对照组(均P＜0.01);2组血清总睾酮、去氢表雄酮、去氢表雄酮硫酸酯、雌二醇及总睾酮与雌二醇比值差别无统计学意义.UAP组游离睾酮与IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ和中性粒细胞表达CD11b/CD18呈负相关(均P＜0.01);多元逐步回归分析表明,UAP组游离睾酮与中性粒细胞表达CD11b/CD18独立负相关.结论:不稳定型心绞痛患者血清游离睾酮水平降低,可能与中性粒细胞表达CD11b/CD18上调和血清致炎细胞因子水平增高有关.
