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甲状腺未分化癌治疗现状和展望
甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是甲状腺癌中恶性程度高的病理类型,虽然发病率低,但对患者生命威胁极大,一旦明确诊断,常仅有几个月的生存期.本病目前尚无有效治疗方法,其治疗仍存在诸多争议之处.
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甲状腺破骨细胞样巨细胞未分化癌1例报告与文献复习
0 引言甲状腺破骨细胞样巨细胞未分化癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma with Osteoclast-like Giant Cells)是罕见的甲状腺未分化癌亚型.我院收治1例,结合文献复习报告如下.
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甲状腺未分化癌治疗研究进展:免疫疗法与分子靶向治疗
甲状腺未分化癌(ATC)是恶性程度高的内分泌系统肿瘤之一,目前尚无有效的治疗手段.针对肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞的分子靶向药物是治疗ATC的潜在有效策略.ATC的分子靶向治疗研究主要以抑制肿瘤血管新生及肿瘤细胞增殖为主,其中酪氨酸激酶抑制药作为极具潜力的靶向药物,已经在Ⅱ期临床试验中进行过测试或正在进行评估.另一方面,靶向ATC肿瘤免疫微环境的药物主要集中于靶向切断肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的联系、针对肿瘤新抗原或特异性抗原设计的疫苗以及免疫检查点抑制剂.这些策略为ATC的治疗提供了新思路,本文对以上领域的研究进展进行综述,以期为ATC的治疗提供线索.
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索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响
目的:研究索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株8505C的增殖、迁移和侵袭的影响,探讨FAK信号通路在甲状腺未分化癌细胞株8505C的迁移和侵袭中的作用.方法:分别采用MTT法、划痕法和transwell法测定索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株8505C增殖、迁移和侵袭的影响,采用RT-PCR法测定索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株8505C中FAKmRNA水平表达的影响.结果:索拉非尼对甲状腺癌细胞株8505C的增殖、迁移和侵袭、8505C的FAKmRNA表达具有抑制作用,并且随浓度升高其抑制作用均增强.结论:索拉非尼对甲状腺未分化癌的增殖、迁移和侵袭具有显著的抑制作用,其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关.
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甲状腺未分化癌的预后影响因素分析
目的 探讨甲状腺未分化癌的预后影响因素.方法 回顾性分析2009 年2 月～2010 年12 月我院收治的甲状腺未分化癌患者126 例,将搜集的资料建立数据库,分别进行单因素分析(即Log Rank 法)和多因素分析(COX 比例模型法).结果 126 例患者中的1、2 和5 年生存率分别为43.8%、31.2%和27.5%,中位生存时间为8 个月.单因素分析结果 显示,初诊时年龄<50 岁、接受术后放疗且肿物大直径<6 cm 的患者实施综合治疗预后效果相对较好;多因素分析显示白细胞计数<10×109 个/L、原发灶大直径等是决定甲状腺未分化癌预后效果的危险因素.结论 影响甲状腺未分化癌患者预后效果的独立因素为白细胞计数及原发灶大直径等,且大多数甲状腺未分化癌患者预后较差,肿瘤病灶局限于患者腺体内是影响甲状腺未分化癌预后的重要因素.
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甲状腺未分化癌治疗策略进展
甲状腺未分化癌占甲状腺癌的1％~2％，死亡率高。就诊时肿瘤常已周围侵犯或远处转移而难以手术， R0/R1手术可以提高生存率。IMRT 放疗技术可以提高放疗剂量并保护正常组织。目前无标准化疗方案，放化疗联合应用可以延长部分患者生存。靶向治疗将成为未来研究的方向。深入精确分析 ATC 基因组、优化组合靶向治疗方法可以形成个体化精准医疗来提高生存。现对甲状腺未分化癌治疗策略作一综述。
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手霉素对甲状腺癌KAT-18细胞的作用及其机制
目的：探讨手霉素对甲状腺未分化癌KAT-18细胞株的作用及其机制。方法：使用SRB细胞毒性测定法评价KAT-18细胞的活性，使用 Annexin v 和一氧化氮（NO）染料标记细胞，应用流式细胞术检测细胞内NO生成和细胞凋亡，二氢乙啶（DHE）方法测定细胞内超氧阴离子。应用化学发光法测定超氧歧化酶（SOD）活性，Mn-SOD的表达采用免疫印迹技术检测。谷胱甘肽（GSH）含量采用荧光法测定。结果：手霉素有效杀伤KAT-18细胞，随着手霉素剂量的增加，细胞活性逐渐下降。手霉素诱导产生NO和超氧阴离子，降低GSH ，但不影响Mn-SOD的蛋白表达和6 h的SOD活性，但24 h的SOD活性代偿性增加。手霉素诱导的凋亡与NO和超氧阴离子增加及GSH下降有关。用N-乙酰基-L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine， NAC）抑制NO和超氧阴离子产生，提高GSH可减少手霉素诱导KAT-18细胞凋亡，从而逃避细胞被手霉素杀伤。结论：手霉素通过细胞内NO和超氧阴离子的产生诱导甲状腺癌细胞凋亡，杀伤甲状腺癌细胞。
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有关甲状腺癌肿瘤标志物的探讨
甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤,传统上分为甲状腺分化性癌、甲状腺未分化癌和甲状腺髓样癌,分化性癌又分为乳头状癌和滤泡型腺癌[1],甲状腺未分化癌比较少见且预后极差,甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞),属于神经内分泌肿瘤中的一种,在多发性2型内分泌瘤中约25%的患者伴有甲状腺髓样癌[2].
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局部放疗对甲状腺未分化癌浸润控制的效果分析
目的 观察局部放疗对于甲状腺未分化癌浸润控制及对患者预后的影响.方法 回顾性分析1995年6月至2010年6月在我院接受治疗的33例甲状腺未分化癌患者的临床资料,所有患者均采取手术治疗,术后将其随机分为实验组(A组)16例和对照组(B组)17例.A组患者除采取手术(姑息切除术、联合根治切除术)治疗外,术后还进行对应的放疗,而B组患者则仅进行单纯的手术切除(姑息切除术、联合根治切除术)治疗.术后一年内观察对比两组的甲状腺未分化癌的侵袭和转移情况,并比较两组患者1年、2年、＞2年的生存率.结果 术后一年内的观察中,A组患者甲状腺未分化癌的侵袭和转移范围远小于B组,并且A组患者对应的1年、2年、＞2年的生存率也高于B组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 局部放疗对甲状腺未分化癌能有效的控制其浸润,采用手术联合放疗的方式治疗甲状腺未分化癌患者能提高总体的治疗效果,值得临床推广.
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金属镉促进甲状腺未分化癌FRO细胞增殖的作用及机制
目的 探讨金属镉对甲状腺未分化癌FRO细胞增殖的影响及其作用机制.方法 Western blot法检测FRO、MCF-7和MAD-MB-231细胞中G蛋白偶联受体1(G protein-coupled estrogen receptor,GPER1)表达水平.不同浓度(0、0.25、0.50、0.75、1.00 mmol/L)镉(CdC12)处理FRO、MCF-7及MAD-MB-231细胞48 h后,MTF法检测细胞增殖率.0.5 mmol/L镉分别处理FRO细胞0、5、10、15、30 min,Western blot法检测ERK1/2和Akt的磷酸化水平.GPER1抑制剂G15处理FRO细胞后,设计合成针对GPER1的小干扰RNA(GPER-siRNA)并转染FRO细胞,采用Western blot再次检测ERK1/2和Akt磷酸化水平.分别用GPER1抑制剂G15、ERK1/2抑制剂(PD98059)和PI3 K-Akt抑制剂(LY294002)、GPER-siRNA处理FRO细胞,MTT法检测细胞增殖率.结果 GPER1在MAD-MB-231细胞中表达水平明显低于MCF-7、FRO细胞.不同浓度CdC12处理FRO、MCF-7及MAD-MB-231细胞48 h后,低浓度CdCl2促进FRO、MCF-7细胞增殖,对MAD-MB-231细胞增殖无显著影响;高浓度CdC12对细胞均具有抑制作用.0.5 mmol/L CdC12处理FRO细胞不同时间后,ERK1/2与Akt的磷酸化水平在15 min达大值.GPER1抑制剂G15处理FRO细胞,ERK1/2与Akt的磷酸化水平显著降低(P＜0.05).GPER1的小干扰RNA干扰后,ERK1/2与Akt的磷酸化水平明显降低(P＜0.05).G15、PD、LY和GPER-siRNA处理FRO细胞,细胞增殖率均显著下降.结论 金属镉通过GPER1-ERK/Akt信号通路促进FRO细胞的增殖.
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健择对裸鼠未分化甲状腺癌的治疗作用
目的 通过建立甲状腺未分化癌裸鼠体内实验模型,检验健择对裸鼠甲状腺未分化癌的治疗作用.方法 选取3～4周龄雌性无胸腺清洁级裸鼠84只,体质量13～17 g,单细胞悬液裸鼠皮下注射的方法建立滤泡状癌(WRO)、乳头状癌(NPA)、未分化癌(ARO)3种甲状腺癌异体移植模型.待肿瘤体积达到50 mm3后分为4组给予治疗:①健择组;②放疗组;③健择+放疗组;④盐水对照组.比较各组治疗前和治疗后肿瘤体积变化,观察健择组和健择+放疗组裸鼠组织器官的副损伤程度.结果 成功建立甲状腺癌异体移植模型.健择组3种甲状腺癌裸鼠治疗前后肿瘤体积差异显著[(85.40±20.01)vs(52.08±14.24)mm3,(84.78 ±22.07)vs(51.96±14.35)mm3,(121.22±40.34)vs(85.13±21.35)mm3,P＜0.01];放疗组3种甲状腺癌裸鼠治疗前后肿瘤体积无显著差异(P＞0.05);健择+放疗组3种甲状腺癌裸鼠治疗前后肿瘤体积差异显著[(92.22±25.98) vs(49.14±13.90)mm3,(110.16±39.57)vs(58.93±15.21) mm3,(124.72±37.37)vs(55.08±13.27)mm3,P＜0.01];健择组与健择+放疗组治疗前后肿瘤体积在未分化癌组有统计学意义(F=10.96,P＜0.01).健择+放疗组裸鼠食管、肺脏出现纤维化,健择组未见纤维化出现.结论 单细胞悬液裸鼠皮下接种法可建立稳定的甲状腺癌动物模型;健择对裸鼠甲状腺未分化癌有治疗作用,辅以放射治疗可提高疗效但易导致脏器纤维化副损伤.
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25例甲状腺未分化癌的临床病理分析
甲状腺未分化癌是高度恶性的肿瘤,约占甲状腺癌的7%～8%,通过对25例甲状腺未分化癌进行临床病理分析,以提高对此病的认识及诊断与鉴别诊断水平.
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甲状腺未分化癌人源单链抗体库的构建及筛选
目的 构建天然人源甲状腺未分化癌噬菌体单链抗体库并初步筛选出抗甲状腺未分化癌抗体.方法 从甲状腺未分化癌患者癌周淋巴结组织中提取总RNA,采用RT-PCR技术扩增抗体可变区基因VH和VL基因片段,并分别与相应Linker连接,再通过重叠延伸PCR技术将其拼接组装成scFv基因片段,并引入酶切位点SfiⅠ和NotⅠ.将双酶切后的scFv重组基因片段与噬菌粒栽体pCANTAB-5E连接,产物经化学转化转入大肠杆菌TG1,超感染噬菌体,构建噬菌体单链抗体库.以甲状腺未分化癌细胞(ARO细胞株)为抗原对该抗体库进行4轮“吸附-洗脱-扩增”的筛选,并行ELISA鉴定抗体特异性.结果 成功获得约为750 bp的scFv基因.用pUC19标准质粒测定转化效率达到108 cfu/μg,双酶切鉴定scFv基因的阳性插入率为86.4％(19/22).筛选过程中,甲状腺未分化癌单链抗体得到富集,收获率不断提高,第4轮为第1轮的77倍.ELISA结果显示筛选出的抗体能与甲状腺ARO细胞株特异性结合.结论 成功构建了人源甲状腺未分化癌噬菌体单链抗体库,并从中筛选出具有甲状腺未分化癌细胞特异性的人源噬菌体单链抗体,为进一步放免研究打下基础.
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甲状腺未分化癌人源单链抗体制备及初步鉴定
目的 从大容量甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)人源单链抗体(single chain variable fragments,scFv)库中筛选特异性抗ATC单链抗体并进行生物特性鉴定.方法 对该抗体库进行4轮筛选后,挑取抗ATC阳性克隆感染E.coliHB2151;并用异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside,IPTG)诱导该scFv抗体可溶性表达,ELISA法检测其可溶性表达;经HiTrapTM Anti E-tag亲和柱层析纯化抗体;细胞ELISA鉴定可溶性抗体与细胞结合的特异性,分别设置TT细胞、ARO细胞、人肝癌Hep G2细胞及PBS空白对照组,用酶标仪检测各组在450 nm处的吸光度.SDS-PAGE法及Western blot检测抗体的表达和相对分子质量;流式细胞术观察细胞凋亡情况.结果 经4轮筛选后抗体实现了显著富集,并得到了纯化抗体.ELISA结果表明筛选出的抗体与甲状腺未分化癌细胞能够特异性结合.SDS-PAGE和Western blot检测结果显示ATC抗体的相对分子质量约为2.9×104.流式细胞术结果显示ARO细胞经scFv特异性作用后细胞明显凋亡.结论 成功获得抗ATC特异性人源单链抗体,鉴定结果显示抗体活性较好.
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白细胞计数与甲状腺未分化癌预后负相关原因初探
目的探讨甲状腺未分化癌(ATC)患者白细胞(WBC)计数与预后负相关的原因.方法回顾性分析云南省肿瘤医院20 a间收治的42例ATC患者的临床及随访资料,采用免疫组化的方法检测存档ATC蜡块中CSF1、EPO、IL-6和IL-11表达水平,探索其表达水平与ATC患者预后及WBC计数的关系.结果42例ATC组织中CSF1、EPO、IL-6和IL-11阳性率分别为69.0％、69.0％、83.3％和71.4％;CSF1和IL-11表达水平与ATC患者预后负相关、与WBC计数正相关(P＜0.05),而EPO和IL-6与患者预后及WBC计数均无相关性(P＞0.05).结论WBC计数是ATC患者负相关因素,可能与ATC细胞分泌CSF1和IL-11有关,其机制值得进一步深入研究.
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二甲双胍对甲状腺未分化癌细胞增殖和能量代谢的影响
目的:探讨二甲双胍对甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)细胞增殖及能量代谢的影响,并检测糖酵解途径相关蛋白GLUT1、PKM2、LDHA表达的变化.方法:体外培养人ATC细胞和人正常甲状腺细胞,分为对照组和不同浓度二甲双胍(1、5、10mmol/L)处理组,并分别培养24h、48h.四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增殖,Seahorse能量代谢分析仪检测细胞糖酵解及线粒体呼吸的变化.Western blot检测各组细胞GLUT1、PKM2和LDHA蛋白表达变化.结果:与对照组相比,二甲双胍可抑制ATC细胞增殖,且呈剂量-时间依赖性(P＜0.05).二甲双胍可改变ATC细胞能量代谢模式,随二甲双胍处理浓度增加和时间延长,糖酵解和线粒体呼吸水平均可出现抑制,呈剂量-时间依赖性(P＜0.05).GLUT1、PKM2和LDHA在ATC细胞中过表达,而二甲双胍对ATC细胞中GLUT1、PKM2和LDHA蛋白的表达无明显影响.结论:二甲双胍可抑制ATC细胞增殖和能量代谢,但其机制仍有待于进一步研究.
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甲状腺未分化癌的影像学特点分析
目的:探讨甲状腺未分化癌的超声及CT特点.方法:选取2009年1月至2016年12月于我院行手术治疗且经术后病理证实的14例甲状腺未分化癌患者,回顾性分析其超声及CT特点.结果:女性患者多于男性(57.1％vs42.9％);患者年龄较大,平均(69.4±11.4)岁;肿物多为单发,直径较大,平均(5.7±2.2)cm.12例患者术前于我院行超声检查,8例患者术前行CT检查(7例行平扫+增强扫描、1例仅行平扫扫描).肿物多表现为形态不规则、边界模糊、实性,可伴粗大钙化、坏死,且多伴有周围侵犯.超声下肿物回声多不均匀,呈中低混合回声或低回声,纵横比多小于1,且血流丰富.肿物实性部分平扫CT值平均(48.5±10.0)HU;动脉期轻中度强化,CT值平均(70.7±17.5)HU;静脉期进一步强化,CT值平均(87.1±15.3)HU;且均为不均匀强化.结论:甲状腺未分化癌多见于老年女性,多为单发实性、体积较大、形态不整、边界不清、伴周围侵犯,可伴粗大钙化、坏死;超声下呈不均匀低回声或中低回声、血流丰富、纵横比小于1;CT增强扫描呈不均匀强化,动脉期轻中度强化,静脉期进一步强化.
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甲状腺未分化癌的 CT 特点
目的：总结甲状腺未分化癌的 CT 特点。方法回顾性分析12例经手术或活检病理证实的甲状腺未分化癌的 CT 表现。结果单发病灶11例(91.7%)，表现为低密度肿物伴条带状、絮状或斑片状高密度区。11例(91.7%)为轻~中度强化。8例(66.7%)可见粗大钙化灶，其中4例为不完整环状或蛋壳状钙化。11例(91.7%)侵犯周围结构：气管6例(50%)，食管4例(33.3%)，带状肌7例(58.3%)，喉2例(16.7%)，血管6例(50%)。5例(41.7%)出现颈内静脉瘤栓。10例(83.3%)病理证实淋巴结转移，强化形式为3种类型：较均匀轻度强化4例(40%)、轻度强化伴内部小片状低密度区7例(70%)、轻度环形强化伴内部无强化低密度区7例(70%)。结论甲状腺未分化癌的 CT 特点包括低密度肿物，内部或边缘絮状或斑片状高密度区，粗大钙化灶，轻度强化。常见侵犯周围结构及淋巴结坏死。
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人甲状腺未分化癌鸡胚尿囊膜移植瘤模型的建立及生物学性状
目的 建立人甲状腺未分化癌鸡胚尿囊膜(chick embryo chorioallantoic membrane,CAM)移植瘤模型,观察移植瘤的生长情况、组织形态及其与人甲状腺未分化癌组织形态的比较.方法收集本院2007～2011年11例甲状腺未分化癌患者的肿瘤组织,进行HE染色并分析;将一定量的甲状腺未分化癌细胞株FRO接种于CAM上,观察鸡胚的存活情况和移植瘤的生长情况、形态学特征及生物学特征,并取移植瘤组织进行HE染色.结果 20μL含有6×106的甲状腺未分化癌细胞株FRO可在鸡胚尿囊膜上生长且不影响鸡胚的活力,移植瘤形态学特征与人甲状腺未分化癌组织的形态学特征相似.结论 成功建立了人甲状腺未分化癌鸡胚尿囊膜移植瘤模型,为甲状腺未分化癌的进一步研究提供动物模型.
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5例甲状腺未分化癌细针穿刺细胞病理学分析
目的：探讨细针穿刺细胞学检查对甲状腺未分化癌（UTC）的细胞学诊断效果。方法：对我院2013年2月至2016年2月收治的5例甲状腺未分化癌患者临床资料进行回顾性分析。5例患者均在B超引导下进行细针穿刺，常规细胞学涂片及薄层液基细胞学（LCT）涂片，同时结合细胞块免疫细胞化学检查进行分析，与手术后组织学结果比较。结果：其中1例行手术切除，组织病理学检查：肿瘤细胞广泛浸润间质及甲状腺周围组织，并累犯神经。免疫组织化学检测结果，肿瘤细胞p53、Vimentin、CK及TTF-1均呈阳性表达。4例患者只行细针穿刺细胞学涂片及细胞块免疫细胞化学检测分析做出诊断，未行手术切除；5例患者中，2例EMA (点片状+)，2例EMA(+)，1例EMA(-)；2例TG（+），1例TG(部分+)，2例TG（-）。其中1例同时行同侧颈部淋巴结穿刺涂片，查到癌细胞，符合甲状腺未分化癌转移。结论：甲状腺细针穿刺细胞学结合细胞块进行免疫细胞化学检测，并联合B超检查及LCT检测是甲状腺未分化癌早期诊断、早期治疗，并取得较好预后的有效方法。
