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Wnt信号转导途径与髓母细胞瘤
髓母细胞瘤是多发于儿童小脑的恶性肿瘤,其预后很差.Wnt信号转导途径对多种生物发育、细胞的增殖和分化起着重要的作用,如异常表达或激活该途径会导致各种疾病甚至肿瘤发生.在经典Wnt途径中β-连环蛋白是其关键成员.Wnt蛋白与跨膜受体Fz蛋白结合后,破坏多蛋白降解复合物,积累的β-连环蛋白进入胞核与转录因子Tcf/Lef形成复合体,从而激活下游靶基因.目前研究表明Wnt信号转导途径与髓母细胞瘤的致癌作用密切相关.
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T细胞因子-4及其剪接异构体与肿瘤
T细胞因子(TCF-4)是Wnt信号转导通路中的核内信号分子,胞质区的β-连接素入核与之结合,可激活Wnt转导通路靶基因的转录,影响一系列基因的表达,在多种胚胎的发育及肿瘤演进的过程中,起重要的作用.TCF-4在转录过程中发生选择性剪接,形成多种mRNA剪接异构体,其剪接主要发生在羧基末端,形成长短不等的开放阅读框架,进而对下游基因产生多种转录调节机制,并对Wnt信号在各系统肿瘤中的作用进行调控.TCF-4及其剪接异构体的过度表达和异常调控与肿瘤的发生发展密切相关.
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Wnt/β-catenin信号转导通路与结直肠癌
Wnt/β-catenin信号通路在调控细胞的生长、运动和分化,以及在胚胎发育和肿瘤发生及侵袭转移过程中起重要作用.结直肠癌是一种高发病率高死亡率的恶性肿瘤,近年来的研究进一步阐明Wnt/β-catenin信号转导通路在结直肠癌中所起的作用,并且在实验性临床治疗上取得了一定的进展,多种小分子复合物的发现和基因治疗的尝试给结直肠癌的治疗带来新希望.
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Wnt/β-catenin信号转导途径与造血调控
Wnt基因及其激活的经典Wnt/β-catenin信号转导途径不仅参与胚胎发育,在造血干/祖细胞(HSC/HPC)及T和B淋巴细胞的发育、维持和自我更新中也具有重要的调控作用.
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Notch,Wnt信号通路及其与阿尔采末病的关系
Notch,Wnt通路是两条古老的信号转导通路,在胚胎发育期间决定了许多细胞的命运,成年后仅在少量组织共同表达,功能尚不清楚.notch,wnt基因为原癌基因,共存于成年大脑特定部位.近来研究发现Notch,Wnt通路异常与神经系统退行性病变有关.
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Wnt信号传导通路在阿尔茨海默病防治中的作用
Wnt是动物发育的重要信号分子,在胚胎诱导、细胞增殖、分化凋亡及极性化中扮演了重要的角色.近来研究表明Wnt信号分子与神经变性疾病,如阿尔茨海默病(AD)的发生、发展过程密切相关.一旦Ap在神经细胞内大量积聚,可导致Wnt信号通路的异常减弱,继而引起GSK3β活性增加,β-catenin过度降解,神经细胞变性凋亡.因此,通过调控Wnt信号通路的关键分子,利用该通路中特异信号分子及其下游效应物,从而对AD起到防治作用的策略也越来越受到人们的关注.
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Wnt/β-Catenin信号通路细胞核外调控与恶性脑肿瘤
Wnt/β-Catenin(Wnt/β连结蛋白)信号通路已被证实参与脑肿瘤细胞和神经干细胞的信号表达,Wnt/β-Catenin信号通路抑制因子和部分胞浆组成成分能抑制细胞的增殖、分化、自我更新从而导致细胞凋亡和抑制肿瘤的生长.Wnt/β-Catenin信号的抑制作用为脑肿瘤的治疗方法 和脑肿瘤干细胞的研究提供了一种新的途径.
关键词： 脑肿瘤 Wnt β-Catenin(β-Cat) 抑制因子 -
滁菊总黄酮调控类风湿性关节炎模型大鼠滑膜组织Wnt通路SFRP4表达
目的：研究中药滁菊中主要活性成分总黄酮对类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，AR)模型大鼠滑膜组织Wnt通路分泌型卷曲蛋白4(secreted frizzled-related protein 4，SFRP4)基因及SFRP4下游基因β-catenin和C-myc表达的调控作用。方法：采用大鼠关节炎评分法和足爪肿胀评分法评价滁菊总黄酮(Chuju total lfavonoids，CJTF)对AR模型大鼠的治疗作用；RT-PCR和Western印迹分别检测CJTF灌胃治疗对模型大鼠滑膜组织Wnt通路中SFRP4，β-catenin和C-myc基因mRNA和蛋白表达的调控作用。结果：经CJTF灌胃治疗后，模型大鼠关节炎评分、足爪肿胀评分均明显下降。模型大鼠滑膜组织中SFRP4基因mRNA和蛋白表达明显上调，而其下游基因β-catenin和C-myc基因mRNA和蛋白表达明显下调。结论：CJTF对AR模型大鼠有明显的治疗作用，其机制与以SFRP4为靶点，抑制AR模型大鼠滑膜组织Wnt通路的激活有关。
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Wnt-frizzled信号通路与心血管疾病关系的研究进展
Wnt蛋白是一组富含半胱氨酸的糖基化蛋白,属分泌型生长因子,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及控制细胞的定位等过程.wnt基因初是在小鼠乳腺中作为原癌基因(pro-oncogenes)克隆出来的.Wnt-frizzled通路的功能障碍与肿瘤的扩散及阿尔茨海默病发病有关,而且在无脊椎和脊椎动物发育过程中也起到关键作用.Wnt蛋白在体轴的形成以及中枢神经系统和肢体的发育中作用明显,此外还影响着心脏的发生,这在脊椎动物的心脏发育过程有该通路蛋白的表达中得到证实[1].
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Wnt信号通路与抗纤维化策略
Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路,参与人体各种生理病理过程.Wnt途径的异常与多种纤维增生紊乱性疾病相关,Wnt拮抗剂可以拮抗该途径.Wnt拮抗剂根据作用方式分为sFRP(Secreted frizzled related protein)和DKK(Dickkopf)两类家族.另外,显性负性作用以及转化生长因子(TGF)-β等均能调控Wnt信号途径,因此深入研究Wnt信号通路及其调控方式,可为将来抗纤维化治疗提供可行性的途径.
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β-catenin与恶性肿瘤
β-catenin作为Wnt信号转导途径中重要的组成成分,主要参与基因表达和介导细胞的黏附.其水平受Wnt信号转导途径中许多蛋白的调节.而其突变或稳定性增加可能与某些恶性肿瘤的发病有关.
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Vps4A对肝癌细胞SMMC-7721的Wnt途径的影响
目的 探讨Vps4A对肝癌细胞SMMC-7721中Wnt途径的影响.方法 构建过表达Vps4A的SMMC-7721细胞稳定株,通过RT-qPCR的方法检测19个WNT基因的转录水平的变化,进一步通过Western blot及检测相关下游基因Notch2的变化进行确定.结果 在SMMC-7721中,经典Wnt亚型Wnt 10a和Wnt10b的mRNA水平较高,而在过表达Vps4A之后,其蛋白及mRNA水平均显著下降.同时,在过表达Vps4A细胞株中,与经典Wnt通路相关的下游靶基因Notch2在转录及表达水平同样明显下调.结论 Vps4A选择性抑制肝癌细胞SMMC-7721的经典Wrnt/Notch2途径.
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百里醌对肝缺血-再灌注损伤的作用研究
目的：探讨百里醌对肝缺血-再灌注损伤（IRI）的作用及其机制。方法30只 C57小鼠随机均分为假手术（Sham）组、IRI 组和百里醌（Thy）组（每组各10只）。术前1 h，Thy 组给予百里醌（40 ml／kg）腹腔注射，Sham 组和 IRI 组给予无水乙醇（40 ml／kg）腹腔注射。IRI 组和 Thy 组建立小鼠肝 IRI 模型。再灌注4 h后收集血清和肝脏标本。光学显微镜下观察肝组织病理学改变，并予病理损伤评分；采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测肝组织肿瘤坏死因子（TNF）-α、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1和白细胞介素（IL）-6的信使核糖核酸（mRNA）表达水平；采用酶链免疫吸附试验（ELISA）检测血清中 TNF-α、MCP-1和 IL-6的蛋白表达水平；采用硫代巴比妥酸（TBA）法检测肝组织丙二醛（MDA）的含量；采用 ELISA 法测定肝组织过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）活性；采用肝组织免疫印迹法（Western blot）检测 Wnt、β-catenin、p53的蛋白表达水平。结果与 Sham 组比较，IRI 组肝组织损伤严重，损伤评分明显增加（P ＜0.05），肝组织和血清中的 TNF-α、MCP-1、IL-6和肝组织 MDA、Wnt、β-catenin、p53的表达均明显增多（P ＜0.05～0.001），而肝组织 CAT、GPx 与 SOD 活性均明显降低（均为 P ＜0.001）。与 IRI 组比较， Thy 组肝组织损伤较轻，损伤评分明显减少（P ＜0.05），肝组织和血清中的 TNF-α、MCP-1、IL-6和肝组织MDA、Wnt、β-catenin、p53的表达均明显减少（均为 P ＜0.05），而肝组织 CAT、GPx 与 SOD 活性均明显增高（均为 P ＜0.05）。结论百里醌通过减轻炎症反应和氧化应激而减轻肝 IRI，其作用机制与抑制 Wnt／β-catenin／p53信号通路激活有关。
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膳食纤维、肿瘤干细胞和Wnt信号活性的连续谱:结肠直肠癌预防和治疗的可能性
Wnt信号转导参与了人类结肠直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发生.尽管Wnt信号转导活性与细胞增殖间的关系已经明了,但也有研究表明,高水平的Wnt活性与细胞凋亡间存在关系.我们分析了10种人类CRC细胞系,结果发现组蛋白去乙酰酶抑制剂(inhibitors of histone deacetylass, HDACis),例如丁酸盐,可通过过度诱导Wnt信号转导而促使CRC细胞凋亡;因此,通过HDACis过度活化Wnt信号转导可作为结肠直肠癌新的预防和治疗措施.我们的研究结果可以解释膳食纤维及其产物丁酸盐对于CRC保护作用的研究结果和丁酸盐的抗肿瘤作用为何相互矛盾.我们认为,体外研究中观察到的Wnt活性水平和CRC细胞凋亡水平的变化表明体内存在CRC细胞亚型,它们对于丁酸盐的反应程度不同.Wnt活性与肠道干细胞的更新和CRC干细胞的转移潜能相关,本文在此基础上讨论HDACis介导的Wnt信号转导调节作为CRC干细胞治疗方法的可能性,认为对Wnt阳性的CRC干细胞进行靶向治疗可作为CRC的基因疗法.
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高糖激活WNT信号通路促进血管平滑肌细胞钙化
目的：探讨高糖导致血管钙化机制是否与WNT信号通路有关。方法采用体外血管钙化模型，高糖诱导血管平滑肌细胞钙化，检测WNT信号分子和骨相关蛋白Cbfa1，Osx，OCN，BMP2的表达以及细胞钙化程度。观察WNT信号抑制剂Dkk1对高糖诱导的血管平滑肌细胞钙化和Cbfa1，Osx，OCN，BMP2表达的影响。结果高糖能上调血管平滑肌细胞WNT信号通路分子包括Wnt3a，Wnt7a，Fzd4，Wisp1 mRNA的表达（1.86±0.15,1.68±0.13,2.10±0.17,2.30±0.20, P<0.05），促进WNT信号通路关键分子β-catenin的磷酸化（2.70±0.22, P<0.05），激活WNT信号通路。使用WNT信号抑制剂Dkk1能减轻血管平滑肌细胞钙化，下调骨相关蛋白Cbfa1，Osx，OCN，BMP2 mRNA的表达[（51±9）%，（58±11）%，（56±10）%，（62±10）%，P<0.01）]。结论 WNT信号通路参与了高糖诱导的血管平滑肌细胞钙化。
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Wnt2、Wnt3a和β-catenin在硬皮病患者皮损中的作用
目的 探讨Wnt/β-catenin信号通路异常活化在硬皮病(SD)发病机制中的作用及其与SD临床分型的关系.方法 采用免疫组织化学SP法检测45例SD患者[系统性硬化症(SSc)25例,局限性硬皮病(LSc)20例]皮损中Wnt2、Wnt3a及β-catenin的量与分布,以20例健康成人皮肤作为正常对照(NC).结果 Wnt2、Wnt3a分别定位于SD患者皮损真、表皮胞浆和胞核,β-catenin定位于真皮类成纤维细胞、外分泌腺上皮细胞及浸润淋巴细胞的胞核及NC、部分SD表皮细胞的胞膜；SD皮损中Wnt2胞浆着色、Wnt3a及β-catenin核着色均显著高于NC (P＜0.01),而β-catenin膜着色则明显低于NC (P＜0.01)；Wnt2、Wnt3a分别与β-catenin核着色呈正相关(r=0.663,0.654,P＜0.01),而与β-catenin膜着色呈负相关(r=-0.532,-0.529,P＜0.01)；SSc上述3种蛋白的着色与LSc间的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 SD皮损中存在的异常活化的Wnt/β-catenin信号在其发病机制中可能起重要作用；LSc和SSc分居于SD病谱的两端而非两种独立疾病.
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Wnt信号通路在骨髓间充质干细胞增殖和神经分化中作用的研究进展
骨髓间充质干细胞由于其来源广泛,取材简单,便于外源基因导入,且具有高度扩增、多向分化及低免疫原性的特性,是近年来组织工程、基因治疗和细胞治疗研究中具吸引力的种子细胞.但目前对其增殖及神经分化的分子机制及信号通路调控知之甚少,寻找调节BMSCs增殖和神经分化的分子信号途径成为新的研究热点.本文概述了BMSCs的生物学特性及Wnt信号通路的组成,探讨Wnt信号通路所形成的网络系统如何调控BMSCs的增殖和神经分化.这将有助于了解BMSCs的增殖和分化机制,从而拓宽BMSCs的应用领域.
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子痫前期胎盘组织中Wnt/β-catenin信号通路相关分子的含量及其与滋养细胞凋亡的相关性
目的:研究子痫前期胎盘组织中Wnt/β-catenin信号通路相关分子的含量及其与滋养细胞凋亡的相关性.方法:选择在本院诊断为子痫前期的56例患者作为研究的子痫前期组(PE组),同期在我院分娩的70例健康孕产妇作为研究的对照组.分娩后收集胎盘并检测Wnt/β-catenin信号通路相关分子、氧化应激分子、细胞凋亡分子、细胞侵袭分子的含量.结果:PE组胎盘组织中WnT1、WnT3a、β-catenin、XIAP、MMP1、MMP2、Vimentin的含量均显著低于对照组,MDA、ox-LDL、8-iso-PG、AOPP、Caspase-3、Caspase-9、TIMP1、TIMP2、E-cadherin的含量均显著高于对照组;PE组胎盘组织中WnT1、WnT3a、β-catenin的含量与XIAP、MMP1、MMP2、Vimentin的含量呈正相关,与MDA、ox-LDL、8-iso-PG、AOPP、Caspase-3、Caspase-9、TIMP1、TIMP2、E-cadherin的含量呈负相关.结论:子痫前期胎盘组织中Wnt/β-catenin信号通路的功能显著抑制并且与氧化应激所致滋养细胞凋亡有关.
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雷公藤多苷对咪喹莫特诱导银屑病样小鼠Wnt/Frizzled信号传导通路的影响
目的:研究雷公藤多苷对咪喹莫特诱导银屑病样小鼠Wnt/Frizzled信号传导通路的影响.方法:选择BALB/c雌性小鼠作为研究对象,随机分为对照组、模型组以及干预组,模型组以及干预组建立咪喹莫特诱导银屑病样小鼠的模型,干预组在建模后给予雷公藤多苷灌胃.取银屑病皮损组织,测定Wnt/Frizzled信号分子及下游相关分子的含量.结果:模型组小鼠皮损组织中Wnt5a、Frizzled2、Friz-zled3、Frizzled5、Frizzled6、NFAT、COX-2、VEGF、MIF、IFN-γ、IL-6、IL-17、IL-21、IL-23、JAK1、STAT3、Rsa、Raf、MEK、ERK1、EKR2的含量明显高于对照组,cGMP、PKG的含量明显低于对照组,Frizzled4的含量与对照组无差异;干预组小鼠皮损组织中Wnt5a、Frizzled2、Frizzled3、Frizzled5、Friz-zled6、NFAT、COX-2、VEGF、MIF、IFN-γ、IL-6、IL-17、IL-21、IL-23、JAK1、STAT3、Rsa、Raf、MEK、ERK1、EKR2的含量明显低于模型组,cGMP、PKG的含量明显高于模型组,Frizzled4的含量与模型组无差异.结论:雷公藤多苷对咪喹莫特诱导银屑病样小鼠皮损组织中Wnt5a-Frizzled2/Frizzled3/Friz-zled5/Frizzled6所介导的信号通路具有抑制效应.
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骨肉瘤中 SDF-1/CXCR4通路功能分析及外源性给予 SDF-1对骨肉瘤细胞的调节作用
目的：：研究骨肉瘤中 SDF-1/CXCR4通路功能及外源性给予 SDF-1对骨肉瘤细胞的调节作用。方法：收集骨肉瘤组织和瘤旁组织,测定 SDF-1、CXCR4、Wnt、β-catenin、TCF、LEF 的 mRNA 含量；培养骨肉瘤 MG63细胞株,用 SDF-1处理、转染 CXCR4-siRNA,测定细胞迁移率、侵袭数目以及 Wnt、β-catenin、TCF、LEF、c-myc、cyclinD1、MMP2、MMP9、VEGF 的 mRNA 含量。结果：骨肉瘤组织中 SDF-1、CXCR4、Wnt、β-catenin、TCF、LEF 的 mRNA 含量均明显高于瘤旁组织；SDF-1处理组细胞的迁移率、侵袭数目以及 Wnt、β-catenin、TCF、LEF、c-myc、cyclinD1、MMP2、MMP9、VEGF 的 mRNA 含量高于对照组；SDF-1+CXCR4干扰组细胞的迁移率、侵袭数目以及 Wnt、β-catenin、TCF、LEF、c-myc、cy-clinD1、MMP2、MMP9、VEGF 的 mRNA 含量低于 SDF-1处理组。结论：骨肉瘤中 SDF-1/CXCR4通路功能增强,外源性给予 SDF-1能够通过 CXCR4促进骨肉瘤细胞迁移、侵袭并激活 Wnt/β-catenin 通路。
关键词： 骨肉瘤 基质细胞衍生因子-1 趋化因子受体-4 Wnt β-catenin
