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HPLC分离测定四逆汤中3种双酯型生物碱及其6种水解产物
四逆汤为中医的经典名方,由附子(制)、干姜及炙甘草(蜜炙)组成,具有温中祛寒、回阳救逆的功效.现代药理研究表明该药具有强心,抗休克,增加冠脉血流量的作用[1].该方的君药为附子,其主要成分为乌头类生物碱(包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱),此类生物碱属于双酯类生物碱,毒性极大.酯类生物碱分子中的酯键是产生毒性的关键部位,在水中加热易水解,首先生成苯甲酰乌头原碱,进一步反应产生乌头原碱,两类水解产物毒性极小,但仍有药理活性[2].因此,能有行之有效的方法准确检测出该药中的各种活性成分是十分重要的,对确保临床用药的安全性有效性以及四逆汤这一经典药方的新剂型研发都有极为重大的意义.
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3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸的合成
前列腺增生症(BPH)是老年男性常见的疾病,也是导致男性排尿困难常见的病因.近年来研究发现,维持前列腺生长发育的是二氢睾酮(DHT),而不是以往所认为的睾酮(T),DHT含量升高引起了BPH[1].5α-还原酶抑制剂能通过抑制T转化为DHT而降低体内DHT水平,达到治疗BPH的目的.5α-还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症的一类新型特效药物,其中以Merck公司的非那雄胺(finasteride,Proscar)和SK&F公司的依立雄胺(epristeride)疗效为优.3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(1)为其合成中间体.本实验以孕甾酮为原料,以溴仿一步反应得到产物(1).合成路线如下.
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2-（4-甲氧苯基）-1，5-（苯并硫氮杂）-3，4-(2 H ，5 H ）-二酮（MBD）的合成研究
MBD是合成地尔硫（diltiazem,钙拮抗剂类心血管药物）的重要中间体。其合成路线如下： 表面看，其步骤简单，但包括了脱乙酰基、酸化和互变异构体转化三步反应，且产物在温度稍高、酸性太强的溶液中，易受空气氧化变色。因此，反应条件的掌握和后处理方法严重影响产品的收率及工业化生产的可行性。原文献方法的反应条件不易控制，我们重复多次实验，收率不稳（38%～63%）、后处理繁琐、乙醚用量较大、不宜用于工业化生产。 本文经多次摸索改进了实验方法：(1)将第一步反应温度控制在22～25 ℃，避免了产物因高温变色，低温析出（不利下一步酸化），又保证了反应的完全；（2）在酸化一步，摸索了佳的中和pH值（4～5），使MBD成为主产物，减少了烯醇式（Ⅲ）的含量，并避免了pH值偏低后，反应液变红色，增加杂质的问题；(3)溶剂的极性对互变异构体中两者的比例有一定影响。我们在酸化一步中加入了适量的甲醇，降低了原溶液的极性，并探索了酸化后烯醇式与酮式的转型时间
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化学中毒的临床基础
(接上期)(四)代谢转化状况外来化合物均需在肝内进行“生物转化”(biotransforma-tion)，目的在于提高其水溶性、降低透过细胞膜的能力，以加速其排出；经生物转化后，多数外来化合物毒性减弱或消失，但少数化合物代谢后可转化为另一种有毒物质(如萘可转化为二羟基萘、萘醌等)或毒性更强的物质(如四乙基铅可在肝内转化为三乙基铅等)，甚至发生所谓“致死合成”(氟乙酸可转化为氟柠檬酸而阻断整个三羧循环)[23，25]。转化一般分2步进行：Ⅰ相反应是指在微粒体酶为主的酶类催化下进行氧化、还原、水解等反应，以引入-OH、-COOH、-NH2、-SH等基团，提高水溶性并便于下一步反应；Ⅱ相反应是指在其他酶类催化下，使前步反应物中的极化基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，形成水溶性更强的化合物，以利从细胞和机体排出[23]。加强上述转化过程，无疑可使多数化合物毒性下降，排出增加。
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COX-2非选择性NSAID
环氧合酶(COX)是花生四烯酸转化为前列腺素类化合物(前列腺素和血栓素)的第一步反应的酶催化剂.该酶至少有2种同工型:组成型COX-1和诱导型COX-2.诱导型主要在病理生理学条件下表达,受细胞因子和生长因子的增量调节,其诱导作用能增加介质的产生,使炎症加重.例如类风湿性关节炎病人滑膜组织中COX免疫反应的表达增加与炎症反应加重有关.
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1H-1,2,3-三唑合成路线图解
1. 以盐酸羟胺、水合肼和2,2-二氯乙醛或乙二醛为原料的方法:2,2-二氯乙醛与盐酸羟胺通过加成反应制得2,2-二氯乙醛肟[2](80.5%),再与水合肼反应生成乙二醛单肟腙(2)(70.1%),加入三乙胺后用二氯亚砜处理得1.用盐酸羟胺和水合肼滴加40%乙二醛溶液,10～15°C一步反应得到2,收率60%[3](-8°C～0°C,收率72%).肟酰腙[4]和醋酐、醋酸钠在甲苯中制得N-酰基-1,2,3-三唑,蒸馏制得1(80%).
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相转移催化合成对氯苯氧异丁酸
对氯苯氧异丁酸(1)是合成对氯苯氧异丁酸类降血脂药物氯贝丁酯(clofibrate,安妥明)等的重要中间体。文献［1］报道用对氯苯酚、丙酮、氯仿在固体NaOH存在下缩合反应3 h制得1，收率72.3%。或用TEBA作相转移催化剂在50%的NaOH溶液中进行反应制取，收率76.4%［2］。但此法加料时温度难控制易发生冲料，且因产物常为油状物，需用甲苯纯化。作者在文献［2］的基础上，再参照文献［3］以TEBA和PEG400作相转移催化剂合成1，收率达96%，操作简便，条件温和，原料价廉易得，产品质量好，无需纯化，即可进行下一步反应，适合于工业化生产。
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乙酰辅酶A羧化酶与恶性肿瘤相关性的研究进展
乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coa carboxylase,ACC)是脂肪酸合成过程中的关键酶,它催化脂肪酸合成的第一步反应,即ACC合成丙二酰辅酶A,然后丙二酰辅酶A在脂肪酸碳链延长酶系作用下合成长链脂肪酸.目前研究发现,脂肪形成在促进癌细胞存活中起着重要的作用,脂肪酸合成的激活被认为是癌细胞的一个特性[1].因此,ACC可能成为肿瘤治疗的新靶点,本文就近年来ACC与肿瘤的相关性研究作一综述.
