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尼莫地平/川芎嗪双载药纳米粒的体内药动学和脑组织分布研究
制备尼莫地平/川芎嗪双载药纳米粒(NMD/TMP-NPs),考察其体内药动学行为和脑组织分布情况,探讨双载药纳米粒用于提高药物疗效的可能性.该试验采用复乳法制备NMD/TMP-NPs,超速离心法测其包封率和载药量,透析法测其体外释放,并以NMD混悬液、NMD/TMP混悬液、NMD-NPs混悬液、(NMD-NPs+ TMP)混悬液为对照组,考察大鼠尾静脉注射NMD/TMP-NPs混悬液后NMD的体内药动学行为和脑内分布情况.所制备纳米粒中NMD的包封率和载药量分别为(79.71±0.73)%,(1.74±0.02)%,TMP的包封率和载药量为(40.26±1.51)%,(4.38±0.16)%;制成纳米粒后,其体外释放具有缓释特点.体内药动学和组织分布主要参数:NMD混悬液、NMD/TMP混悬液、NMD-NPs混悬液、(NMD-NPs+ TMP)混悬液、NMD/TMP-NPs混悬液t1/2β分别为(1.097±0.146),(1.055±0.06),(1.950±0.140),(1.860±0.096),(2.497±0.475)h,CL分别为(0.778±0.098),(1.133±0.111),(0.247±0.023),(0.497±0.040),(0.297±0.024)h·L-1,AUC0-∞分别为(514.218±60.383),(352.916±33.691),(1 618.429±240.198),(804.110±75.804),(1 349.058±215.497) μg·h·L-1;各组脑内AUC0-t分别为0.301 9,0.624 8,1.068 6,1.313 0,1.046 5 mg·L-1.结果表明NPs延缓了NMD在体内的消除,加入TMP或制备为双载药纳米粒均可明显改善NMD体内药动学行为,并显著提高NMD脑内含量.
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脑源性神经营养因子的临床应用前景
脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是哺乳类动物脑内分布广、含量高的神经营养因子,人BDNF基因位于11q13.BDNF又是一种碱性蛋白质,由119个氨基酸残基组成.在不同物种间其氨基酸序列具有高度保守性,与神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)家族其它成员序列同源性达50%~60%[1].BDNF分布主要集中在中枢神经系统,尤以大脑皮质及海马含量高,在周围系统,如心、肺、骨骼肌也有低水平表达.
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尼莫地平/川芎嗪双载药纳米粒的制备及脑内分布研究
目的 制备尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]双载药纳米粒(nimodipine/tetramethylpyrazine-PLGA-nanoparticles,NMD/TMP-PLGA-NPs),考察其体外释药特性和脑内分布情况.方法 以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料,采用改良的自乳化溶剂挥发法制备尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物双载药纳米粒,正交设计实验优化其处方工艺;透射电子显微镜观察纳米粒形态;激光粒度仪测定其粒径和Zeta电位;高速离心法测定其包封率及载药量;透析袋法考察其体外释药特性;以尼莫地平原料药和尼莫地平聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒为对照组,考察大鼠尾静脉注射尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物双载药纳米粒后尼莫地平的脑内分布情况.结果 制备的尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物双载药纳米粒外观呈圆形或类圆形,平均粒径为(631.60±3.20) nm,PDI为(0.097±0.007),Zeta电位为(-29.25±1.87)mV,尼莫地平包封率和栽药量为(76.25±1.18)%,(1.24±0.01)%,川芎嗪包封率和载药量为(39.30±1.00)%,(6.34±0.11)%;体外释药具有缓释特征;尼莫地平组、尼莫地平聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒组和尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物双载药纳米粒组中脑内AUC0→t分别为0.268 3,0.459 6,0.881 5 μg· min· mL-1,且加入川芎嗪后尼莫地平更快达到脑内高浓度.结论 本实验成功制备了尼莫地平/川芎嗪聚乳酸-羟基乙酸共聚物双载药纳米粒,其体外释药具有明显缓释特征,加入川芎嗪制备纳米粒可显著提高尼莫地平脑内含量.
关键词: 尼莫地平 川芎嗪 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 双载药纳米粒 脑内分布 -
复方丹参滴丸对卡马西平在正常大鼠及难治性癫痫大鼠脑内分布的影响
目的 研究复方丹参滴丸(CDDP)与卡马西平(CBZ)合用对CBZ在正常和难治性癫痫(RE)大鼠脑内分布的影响.方法 将Wistar雄性大鼠随机分为正常大鼠及造模大鼠;正常大鼠分为CBZ对照组及CDDP+ CBZ组,造模大鼠分为CBZ模型组、CDDP+CBZ组及维拉帕米+CBZ组,造模大鼠采用脑立体定位技术向大鼠海马体内微量注射红藻氨酸建立RE模型,待模型成功点燃后,正常大鼠及造模大鼠中CDDP+CBZ组均给予CDDP(85 mg/kg),造模大鼠中维拉帕米+CBZ组给予维拉帕米(20 mg/kg),在连续ig给药10d后各组ig给予CBZ(100 mg/kg).在不同时间点采集大鼠脑组织样品,通过HPLC-MS/MS法测定CBZ脑药浓度.结果 单用CBZ,正常大鼠脑内CBZ浓度明显高于RE模型大鼠;连续给予CDDP 10 d后,与单独给予CBZ相比,正常大鼠及RE模型大鼠所取的脑组织中CBZ浓度均有明显升高.在RE模型大鼠中,CDDP对CBZ脑药浓度的改变与经典的P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米对CBZ脑药浓度的改变趋势基本一致.结论 CDDP可提高正常及RE模型大鼠血脑屏障(BBB)对CBZ的通透性,增加CBZ在脑内的分布.
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水通道蛋白-4与缺血性脑水肿的研究
水通道蛋白( aquaporins, AQPs)是一组分布于细胞膜上并且与跨膜水转运密切相关的膜通道蛋白家族,它能够改变细胞膜对水的通透性,在维持细胞内外水平衡的过程中起着重要作用[1]。到目前为止在哺乳动物中共发现了13种AQP,其中在脑内分布的有7种,而水通道蛋白-4( aquaporin-4, AQP4)是脑组织中表达多的水通道蛋白[2]。近年来缺血性脑损伤已经成为人类死亡和长期致残的主要原因之一[3]。缺血性损伤后形成脑水肿使颅内压增高,导致继发性脑损伤。因此,减轻脑水肿成为治疗脑缺血的主要方法。 Nielsen等[4]报道脑组织中水平衡主要通过AQP4调节,提出AQP4在脑水肿形成中扮演着至关重要的角色。此外在近新生仔猪缺血低氧模型研究中发现[5],AQP4基因敲除明显改善了新生仔猪缺血低氧后的神经功能缺损,提示AQP4可能是改善早期脑水肿的治疗方向,因此更好地了解AQP4在脑水肿中的作用对未来治疗缺血性脑水肿提供新的思路有重要作用。
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缺血性脑损伤与神经元再生
神经干细胞是近几年来神经科学领域研究的热点.脑血管疾病是人类致死、致残的主要原因.文章综述了神经干细胞在成人脑内分布,脑缺血后内元性神经干细胞再生的时间规律、新生神经元的移行和分化特点,并且介绍了缺血性脑损伤后神经元再生的可能机制.
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肝豆状核变性的影像学诊断
肝豆状核变性又称威尔逊氏病是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍型神经系统变性疾病.CT和MRI为肝豆状核变性脑部病变的检出提供了有力诊断依据,但MRI可以比CT更优于地观察脑病变解剖部位,特别是脑干及基底节的结构,并可以反映某些重金属在脑内分布的生化信息.笔者报道肝豆状核变性脑部CT、MRI表现特点与病理变化的关系.
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肾上腺髓质素的分泌与脑血管疾病的病理生理研究进展
肾上腺髓质素(Adrenomedullin,AM)是新近发现的一种血管活性肽,在脑内分布广泛.它不仅可作为神经递质或神经调质参与机体各种生理、病理活动的调节,还参与调节脑循环和血-脑屏障功能,对脑血管有较强的舒张效应,对缺血性和出血性脑血管病均有保护作用.现就AM在脑血管疾病中的研究进行综述.
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硫酸头孢噻利小鼠血浆与脑组织药动学研究
目的 采用HPLC研究硫酸头孢噻利小鼠血浆以及脑组织的药动学.方法 ICR小鼠单次静脉注射头孢噻利1 200 mg·kg-1,于给药后不同时间点采集小鼠血浆以及脑组织,HPLC分别测定其含量,采用DAS 3.1软件计算血浆以及脑组织内的药动学参数并比较分析.结果 硫酸头孢噻利血浆、脑组织中的主要药动学参数t1/2分别为0.202,0.261 h;Ke分别为3.424,2.651;Cmax分别为1 984.654,18.728 μg·mL-1; AUC0-t分别为998.075,10.119 μg·h·mL-1; MRT0-t分别为0.904,1.945 h.结论 小鼠单次尾静脉注射硫酸头孢噻利后,在脑组织内快速分布,两者t1/2相近,但在脑组织内滞留时间较长.
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运动训练对小鼠脑局灶缺血后脑源性神经营养因子mRNA表达水平的影响
脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)在脑内分布广泛,大脑皮层、海马及基底前脑是其主要分布区,在基底前脑的胆碱能神经元及其末梢发现了BDNF的受体[1-3].运动促进脑损伤后胆碱能神经元轴突的出芽再生,可能与BDNF的增多有重要关系.本研究旨在探讨运动训练是否可使小鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)后BDNF mRNA表达水平发生改变.
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增强对流输注化疗药液猫脑中分布监测方法及影响其分布的因素
目的 本研究旨在建立较为准确地监测加强对流输注(CED)化疗药液在脑内分布的方法.方法 将含有钆喷酸葡胺-伊文思蓝的药液以CED方式微量泵入15只家猫脑内靶点处,测量其药液分布体积(Vd)、输注体积(Vi)、分布体积与输注体积比(Vd/Vi)等观测指标,通过脑组织切片验证MRI监测方法的可靠性.同时研究不同输注速率(0.3 ml/h、0.2 ml/h、0.1 ml/h),佳速率下的不同输注时间(1,2,3,4,5,6h)及靶点组织特性(壳核、放射冠、脑干)对猫脑内药液分布的影响.结果 MRI和脑组织切片两种方法所测算的Vd具有较好的一致性(P>0.05),不同速率组间的Vd,Vd/Vi也无统计学差异(P>0.05);0.1 ml/h为佳输注速率;此速率下,药液Vd与输注时间呈正相关(Y=2.36X+0.066,R2=0.997),靶点Vd和Vd/Vi:脑干>放射冠>壳核.结论 MRI可较好显示在不同变量影响下药液分布范围,CED模式的药液分布方式与肿瘤细胞的生长特点相符合,有助于脑胶质瘤的治疗.
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酸敏感离子通道在脑缺血再灌注钙离子超载中的作用
脑缺血再灌注时易引起严重的再灌注损害,酸中毒是脑损害的共有特征[1],钙离子毒性又是脑损害的关键,可渗性钙离子酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)在脑内分布广泛,是H+配体门控通道,介导不依赖谷氨酸受体的钙离子毒性作用,是H+-Ca2+双离子通道,H+-Ca2+双离子偶联在脑缺血再灌注损伤中有重要作用,但是机制不明[1,2].笔者观察脑缺血再灌注后ASICs通道的作用方式和时间窗表达特点,以了解在脑缺血再灌注损伤酸中毒后Ca2+超载的作用特点.