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胰岛素通过PI3K/AKT/GSK3通路促多囊卵巢综合征患者子宫内膜病变机制的研究
目的 研究多囊卵巢综合征(PCOS)胰岛素抵抗(IR)与非抵抗患者子宫内膜的PI3 K/AKT/GSK3信号通路蛋白表达情况;探讨胰岛素在PCOS患者子宫内膜病变的作用机制.方法 以2006年3月至2010年5月北京天坛医院妇产科门诊治疗的34例PCOS患者为实验组,以同期因输卵管因素不孕行诊刮术的非PCOS患者30例为对照组.实验组患者行OGTT、INS实验及性腺6项测定,根据是否存在IR将PCOS患者分为Ⅰ组(IR组)和Ⅱ组(非IR组).对实验组和对照组患者子宫内膜石蜡标本应用免疫组化方法测定PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)、p-AKT(PPKB,磷酸化蛋白激酶B)、GSK3(糖原合成酶激3)的表达.结果 PCOS患者的PDK表达水平要明显高于对照组(P=0.000,0.003),其中PCOS Ⅰ组高(P=0.022).在p-AKT表达上,PCOS患者要明显高于对照组(P=0.011,0.000),其中以PCOS Ⅰ组高(P =0.002),而在GSK3表达上,PCOS Ⅰ组,Ⅱ组和对照组三组之间差异无统计学意义(P＞0.05).结论胰岛素信号通路PI3K、p-AKT可能是IR PCOS患者子宫内膜病变的信号转导通路.
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氯化锂对FMR1基因敲除小鼠的高架十字迷宫行为的干预作用
目的 探讨糖原合成酶激酶3( GSK3)抑制剂氯化锂对FMR1基因敲除(KO)小鼠的高架十字迷宫行为的干预作用及机制. 方法 给90只30日龄FMR1基因敲除小鼠连续5d腹腔注射不同剂量的氯化锂,用药第6天进行高架十字迷宫行为学实验,通过录像机录像,然后用Smart软件分析录像,观察能否改善KO鼠的高架十字迷宫的表型；同时通过免疫印迹技术检测KO及野生型(WT)鼠的海马和皮层中GSK3β和磷酸化GSK3β(p-GSK3β)的变化. 结果 在高架十字迷宫实验中,与WT组小鼠比较,KO组小鼠的运动性、兴奋性、探索性明显增强,且KO组小鼠在开放区域的活动时间、次数以及路程均明显高于WT组.KO鼠用氯化锂后,在开放区域的活动时间、次数以及路程均减低,差异具有统计学意义(P＜0.05).免疫印迹实验结果显示,KO鼠p-GSK3β表达比WT鼠少；用氯化锂后,KO鼠p-GSK3β表达增加.WT鼠用氯化锂后,开放区域活动时间、次数以及路程有较少改善,p-GSK3β表达也有增加.未使用氯化锂的KO鼠与WT鼠相比,总GSK3β表达无明显差异,KO鼠和WT鼠使用氯化锂后,总GSK3β无明显改变,P＞0.05. 结论 GSK3β的抑制剂氯化锂能改善KO鼠的高架十字迷宫表型,对KO鼠有治疗作用,其机制可能与氯化锂导致的p-GSK33表达增加有关.
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上皮性卵巢癌中磷酸化蛋白激酶B和磷酸化糖原合成酶激酶-3β及β-catenin蛋白的表达及意义
目的 研究磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、磷酸化糖原合成酶激酶-3β( p-GSK3β)和β-catenin在卵巢上皮性肿瘤中的表达,探讨其与卵巢上皮性肿瘤临床病理特征的关系.方法 采用免疫组织化学EnVision二步法检测10例卵巢良性上皮性肿瘤、10例卵巢交界性上皮性肿瘤及70例上皮性卵巢癌中p-AKT、p-GSK3β及β-catenin的表达,并分析它们的相关性及与临床病理特征的关系.结果 (1)卵巢癌组织中p-AKT、p-GSK3β及β-catenin的阳性表达率分别为67.1％( 47/70)、60.0％ (42/70)和71.4％ (50/70),三者在卵巢癌组的表达水平与其他两组相比,差异均有统计学意义(均P＜0.05).p-AKT与p-GSK3β、p-GSK3β与β-catenin、p-AKT与β-catenin在卵巢癌中的表达均呈正相关(r值分别为0.546、0.581、0.500;P值均＜0.05).(2)p-AKT在上皮性卵巢癌组织中的表达水平与交界性和良性肿瘤相比,差异均有统计学意义(均P ＜0.05).p-AKT与卵巢癌的分化程度密切相关(P＜0.05),而与卵巢癌的组织学分型及临床分期无统计学相关性(P＞0.05).(3)p-GSK3β和β-catenin在卵巢癌中的表达水平均高于交界性和良性肿瘤,差异有统计学意义(均P＜0.05)；且其表达与卵巢癌的分化程度及临床分期密切相关(均P ＜0.05),而与卵巢癌的组织学分型无统计学相关性(均P＞0.05).结论 在卵巢癌组织中p-AKT、p-GSK3β和β-catenin蛋白的表达具有正相关性,p-AKT结合p-GSK33并使其失活可能是导致卵巢癌中β-catenin活化的一个因素.
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糖原合成酶激酶-3β和心肌缺血再灌注
糖原合成酶激酶-3β（GKS-3β）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与生物体内多种细胞功能活动的调节。近年研究发现，GSK-3β是心肌缺血再灌注过程中心肌细胞受损并终走向死亡的交汇点，其磷酸化是心肌保护性信号通路汇集的关键。本文就 GSK-3β在心肌缺血再灌注损伤中的作用及相关机制做一综述。
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慢性脑缺血导致 tau 蛋白发生超磷酸化及可能的机制
目的研究大鼠慢性脑缺血过程中tau蛋白的磷酸化以及糖原合酶激酶-3β（ GSK-3β）和蛋白磷酸酶2A（ PP2A）的活性的变化。方法构建了大鼠三动脉结扎慢性脑缺血模型，通过免疫印迹的手段观察tau蛋白的磷酸化、GSK-3β和PP2A的活性，利用Morris水迷宫实验检测动物的学习与记忆能力，用组织学手段观察了大鼠海马神经元存活状况，同时研究了GSK-3β的抑制剂氯化锂对上述指标的影响。结果慢性脑缺血过程中，tau蛋白发生超磷酸化，GSK-3β的活性稍微降低，PP2A的活性大幅降低，动物学习与记忆能力显著下降，存活的海马神经元的数量大量减少。氯化锂能进一步抑制慢性脑缺血过程中GSK-3β的活性，增强PP2A的活性，降低tau蛋白的磷酸化，改善动物的学习与记忆能力，使海马神经元的数量显著增加。结论慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化，GSK-3β和PP2A可能在其中起重要作用。超磷酸化的tau蛋白是慢性脑缺血导致脑损伤的一个重要因素。
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MafA磷酸化在胰岛素基因表达中的作用
目的 探讨肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A (MafA)磷酸化在胰岛素基因表达中的作用.方法 在不同浓度的葡萄糖或糖原合成酶激酶3 (GSK3)抑制剂中培养Ins-1细胞24 h后,分别采用Western blotting和RT-PCR法检测MafA蛋白和胰岛素基因的表达. 结果 高糖组完全磷酸化的MafA和insulin 2 mRNA表达均降低(P＜0.05).GSK3抑制剂组完全磷酸化的MafA降低(P＜0.05),同时insulin 2 mRNA表达降低(P＜0.01),分别下降了31.45％和46.77％. 结论 MafA在葡萄糖调节胰岛素基因表达中发挥重要作用,葡萄糖毒性可能通过抑制转录因子MafA降低insulin 2基因表达.MafA经GSK3磷酸化后促进insulin 2基因转录.
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治疗2型糖尿病新靶点——糖原合成酶激酶3及其抑制剂的研究进展
糖原合成酶激酶3(GSK-3)是一种表达于多种组织的多功能丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶,涉及体内多种细胞信号转导途径.更多研究证实,GSK-3的活性异常在T2DM的发生发展中扮演重要角色,多种GSK-3抑制剂在T2DM模型上表现出显著的抗糖尿病作用,作为治疗T2DM的新靶点正成为研究热门领域.本文就GSK-3的生物学特征、与T2DM的关系以及GSK-3抑制剂的新研究进展做一综述.
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胰高血糖素样肽-1对大鼠骨骼肌细胞糖原合成的影响及其机制
目的 研究胰高血糖素样肽-1对大鼠骨骼肌细胞的影响及其机制.方法 体外培养大鼠骨骼肌细胞,采用检测细胞存活和生长的方法(MTT法)检测胰高血糖素样肽-1、胰岛素对骨骼肌细胞存活数量的影响,应用免疫组织化学法测定糖原合成酶和磷酸化糖原合成酶激酶-3α/β表达水平,Western blotting验证胰高血糖素样肽-1对磷脂酰肌醇-3-激酶通路的影响.将骨骼肌细胞分为对照组、胰高血糖素样肽-1组、LY294002组、胰高血糖素样肽-1+LY294002组,于48和72 h分别测定糖原合成酶和磷酸化糖原合成酶激酶-3α/β的表达水平.采用单因素方差分析进行多组间均数比较.结果 Western blotting检测结果显示,胰高血糖素样肽-1刺激后15、30 min、1、2、8h,大鼠骨骼肌细胞出现明显的阳性颗粒表达.与胰高血糖素样肽-1组相比,对照组、LY294002组、胰高血糖素样肽-1+ LY294002组磷酸化糖原合成酶激酶-3α/β表达水平明显降低(分别为0.93±0.11、0.52±0.05、0.65±0.07、0.54±0.21,t值分别为5.751、3.651、2.811,均P＜0.05),糖原合成酶明显降低(分别为0.84±0.14、0.28±0.05、0.34±0.22、0.57±0.08,t值分别为6.390、3.260、2.801,均P＜0.05).结论 本研究证实胰高血糖素样肽-1可通过激活大鼠骨骼肌细胞磷脂酰肌醇-3-激酶通路增加糖原合成酶活性,促进糖原合成.
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糖原合成酶激酶3β在白藜芦醇诱导的大鼠心肌线粒体保护中的作用及其机制
目的 探讨白藜芦醇是否通过抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的活性进而阻止线粒体通透性转移孔(mPTP)的开放来发挥心脏保护作用,及其可能的信号转导机制.方法 常规培养大鼠胚胎心脏组织来源的H9c2细胞株,实验随机分为对照组、白藜芦醇组、白藜芦醇+PKG抑制剂(KT5823)组和KT5823组.激光扫描共聚焦显微镜成像法测定细胞线粒体膜电位(△Ψm)的变化及细胞内一氧化氮(NO)的含量.SABC法检测白藜芦醇对H9c2细胞GSK-3β Ser9位点磷酸化的影响.Western blot法检测磷酸化GSK-3β、血管扩张刺激磷蛋白(VASP)的表达水平.结果 共聚焦显微镜测定△Ψm结果显示,白藜芦醇组[减少到(81.9±1.1)％]能够抑制△Ψm的减少,与对照组[减少到(38.6±1.9)％]比较差异有统计学意义(P＜0.05).白藜芦醇+ KT5823组△Ψm[减少到(41.8±1.2)％]明显低于白藜芦醇组(P＜0.05).Western blot结果显示白藜芦醇组的磷酸化GSK-3β及VASP蛋白表达水平[分别为(160.6±3.6)％和(157.9±1.3)％]明显高于对照组(P＜0.01).白藜芦醇+ KT5823组的磷酸化GSK-3β及VASP蛋白表达水平[分别为(91.6±5.6)％和(98.0±0.5)％]明显低于白藜芦醇组(P＜0.01).KT5823组与对照组比较差异无统计学意义.SABC结果进一步显示,白藜芦醇组GSK-3β Ser9位点的磷酸化水平明显高于对照组(P＜0.01).共聚焦显微镜测定细胞内NO的结果显示,白藜芦醇组DAF-FM的绿色荧光强度与对照组比较差异无统计学意义[分别为(71.2±5.3)％和(77.0±5.4)％].结论 白藜芦醇通过cGMP/PKG信号通路抑制GSK-3β活性,进而阻止mPTP的开放来保护心脏.NO可能未参与白藜芦醇的线粒体保护作用.
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糖原合成酶激酶3β抑制剂CHIR99021诱导人胚胎干细胞分化为限定性内胚层细胞
目的：探讨糖原合成酶激酶(GSK)3β抑制剂CHIR99021诱导人胚胎干细胞分化为限定性内胚层细胞的可行性。方法将人胚胎干细胞H1细胞置于无滋养层培养基（Essential 8）培养。采用免疫荧光法检测人胚胎干细胞多能性标志物Oct4、Nanog的表达。于细胞中加入0.33、1.00、3.00、9.00、27.00μmol/L浓度的CHIR99021培养3 d，以不加CHIR99021的细胞作对照。采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测细胞多能性相关基因OCT4、SOX2和限定性内胚层相关基因GATA4、SOX17的表达水平。实验数据比较采用单因素方差分析和LSD-t检验。结果免疫荧光法能够检测到人胚胎干细胞多能性标志物Oct4、Nanog的表达。经0.33、1.00、3.00μmol/L CHIR99021处理后的人胚胎干细胞生长状态良好，CHIR99021浓度较高时细胞生长状态较差或死亡。经1.00、3.00μmol/L CHIR99021处理后的细胞多能性相关基因OCT4表达均下调(LSD-t=-40.54，-59.12；P<0.05），SOX2表达亦明显下调(LSD-t=-20.46，-3.87；P<0.05）。经1.00、3.00μmol/L CHIR99021处理后的细胞限定性内胚层相关基因GATA4表达上调(LSD-t=137.21，65.29；P<0.05），SOX17表达亦明显上调(LSD-t=50.93，6.56；P<0.05）。结论人胚胎干细胞应用无滋养层培养仍然保持良好的干细胞生物学特性。CHIR99021可以高效诱导人胚胎干细胞向限定性内胚层细胞分化。
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糖原合成激酶-3β调控胰腺癌细胞迁移、侵袭和上皮间质转化的实验研究
目的 在体外水平探讨糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase 33,GSK-3β)在调控胰腺癌细胞迁移、侵袭和上皮间质转化中发挥的作用.方法 使用慢病毒干扰技术抑制胰腺癌细胞系中GSK-3β的表达,通过Western blot检测其对于GSK-3β磷酸化分子及上皮间质转化及侵袭转移能力相关分子表达的影响.通过划痕实验和Transwell实验检测抑制GSK-3β对胰腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响.使用荧光素酶报告基因技术检测抑制GSK-3β对于核因子κB活性的影响. 结果 抑制胰腺癌细胞中GSK-3β的表达可以抑制胰腺癌细胞的迁移、侵袭能力以及上皮间质转化.抑制GSK-3β后ASPC-1和PANC-1组迁移抑制率分别为59.1％±6.4％和55.9％±7.3％,NF-κB的结合活性分别降至24.8％±3.1％和31.5％±5.4％,与对照组相比差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 GSK-3β参与胰腺癌迁移、侵袭以及上皮间质转化的调控.抑制GSK-3β可以有效抑制胰腺癌迁移、侵袭以及上皮间质转化的发生,NF-κB是GSK-3β调控胰腺癌恶性生物学行为的关键分子.
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大鼠糖原合成酶激酶3β过表达及糖原合成酶激酶3β抑制剂SB-216763对肝卵圆细胞增殖的影响
目的 研究糖原合成酶激酶(GSK)3β过表达及GSK3β抑制剂SB-216763通过Wnt通路对大鼠肝卵圆细胞增殖的影响及其调控机制.方法 肝卵圆细胞WBF-344分为空白对照组、GSK3β过表达慢病毒组(过表达组)、二甲基亚砜对照组和GSK3β抑制剂组,抑制剂组设1、5、10 u.mol/L 3个浓度梯度.以鉴定正确的GSK3β过表达慢病毒和不同浓度SB-216763处理WBF-344细胞,相差及荧光显微镜分别观察细胞形态及慢病毒组细胞荧光表达量；CCK8检测细胞增殖,Annexin V-碘化丙啶检测细胞凋亡;Western blot法检测GSK3β、β-catenin及cyclin DI蛋白表达.结果 镜下见GSK3β过表达组细胞较少,老化明显,且出现大量绿色荧光；各抑制剂组细胞分裂旺盛,状态良好,且细胞数随SB-216763浓度升高而增多.CCK8及流式细胞术显示GSK3β过表达组细胞增殖减慢(t=7.178,P＜0.01),凋亡明显,抑制剂组增殖加快(F =45.030,P ＜0.01).Western blot 法显示过表达组GSK3β呈高表达趋势,3-catenin和cyclin D1表达减弱,抑制剂组GSK3β表达量无明显差别,但随抑制剂浓度增高,β-catenin和cyclin D1表达增强.结论 GSK3β过表达可下调Wnt通路使细胞增殖减慢,促进凋亡.GSK3β抑制剂能激活Wnt通路促进细胞增殖.
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胰岛素降低糖尿病大鼠大脑皮质β-淀粉样蛋白含量的可能机制
目的探讨胰岛素降低糖尿病大鼠大脑皮质神经元中β-淀粉样蛋白(amyloid beta peptide,Aβ)的可能机制.方法雄性SD大鼠15只,随机分为正常对照组、糖尿病组、糖尿病+胰岛素组,每组5只.用链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,用32P放射性配体结合实验检测3组大鼠大脑皮质神经元中糖原合酶激酶-3(GSK-3)的活性,酶联免疫吸附(ELISA)法检测Aβ的产量及Western-blot检测淀粉样前体蛋白(APP)的表达.结果与对照组[GSK-3(1.04±0.11),Aβ40(40.92±5.34)pg/μl,Aβ42(29.64±3.19)pg/μl,APP(1.05±0.08)]相比,糖尿病组GSK-3活性(2.02±0.12)和Aβ生成[Aβ40(67.53±11.69)pg/μl,Aβ42(45.02±4.10)pg/μl]明显增加(P＜0.01),APP(1.52±0.16)表达增加(P＜0.05);应用胰岛素后能明显降低GSK-3活性(1.21±0.17,P＜0.01)和糖尿病大鼠大脑皮质Aβ[Aβ40(42.96±6.03)pg/μl,P＜0.05;Aβ42(31.09±3.94)pg/μl,P＜0.01]水平,但APP的表达(1.39±0.13)无明显改变.结论糖尿病大鼠皮质神经元Aβ生成增加,GSK-3在这一过程中起着重要作用;胰岛素通过抑制GSK-3可降低Aβ的生成.
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Aβ25-35注射诱导大鼠海马神经元tau蛋白异常磷酸化
目的观察大鼠海马背侧注射凝聚态Aβ25-35后,神经元ser199/ser202、ser396、thr231等位点tau蛋白磷酸化的水平以及糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的活性变化,探讨Aβ25- 35与tau蛋白异常磷酸化的关系及机制.方法应用脑立体定向技术给成年大鼠海马背侧注射凝聚态Aβ25-35 5 nmol,术后14 d,采用镀银染色方法观察海马组织神经元病理改变,免疫组织化学染色方法和免疫蛋白印迹技术观察大鼠海马 tau [pS396]、 tau [pSpS199/202]、 tau [pT231]的表达水平,免疫蛋白印迹技术检测海马GSK-3β和磷酸化GSK-3β的水平变化.结果凝聚态Aβ25-35组神经元纤维走行紊乱、增粗、肿胀,密集成宽带状,轴突深染.海马神经元tau [pS396]、 tau [pSpS199/202]、 tau [pT231]的阳性表达数(分别为38.2±5.9,107.6±8.4,78.4±3.7)明显高于正常组和生理盐水组(P<0.01) ,GSK-3β和磷酸化GSK-3β的水平亦明显高于正常组和生理盐水组.结论海马背侧注射Aβ25-35可通过激活GSK-3β诱导tau蛋白发生异常磷酸化.
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Wnt/β-连环蛋白信号通路参与调节糖皮质激素诱导的阿尔茨海默病样病变
目的 探讨Wnt/β-连环蛋白(catenin)信号通路在糖皮质激素(glucocorticoids,GC)诱导的阿尔茨海默病样病变中的信号调节机制.方法 地塞米松(dexamethasone,DEX)分别处理转染人tau441的人胚肾293细胞(HEK293/tau)和野生型的人胚肾293细胞(HEK293/wt),采用细胞计数试剂盒( CCK-8)法检测DEX对细胞活力的影响,Western blot研究两组细胞tau蛋白磷酸化(p-T205,Tau-1)、β-catenin、p-β-catenin、B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(Bcl-2)及其上游激酶糖原合成激酶-3β(GSK-3β)、ps9-GSK-3β水平的变化,并加用GSK-3β的抑制剂氯化锂(LiCI),观察其对相关蛋白相应的逆转作用.结果 CCK-8细胞活力检测结果显示,1μmol/L DEX处理细胞48h,HEK293/wt组细胞活力(存活率)下降到95.5％±3.2％,HEK293/tau组下降到77.8％±4.4％,两者差异有统计学意义(t =6.60,P＜0.05)；Western blot结果显示,1μmoL/L DEX处理两组细胞48 h,使得HEK293/tau细胞ps9-GSK3β、Tau -I、β-catenin、Bcl-2水平分别下降到对照组的47.8％±10.4％、53.9％±11.7％、50.9％±7.6％、48.4％±6.5％,差异均有统计学意义(t=7.01、3.86、7.09、7.30,均P＜0.05),而p-T205、p-β-catenin相对磷酸化水平分别增加到对照组的180.5％±22.2％、201.3％±27.6％,差异均有统计学意义(t=5.51、5.27,均P＜0.05);LiCI可以相应逆转上述改变.结论 在人tau存在的前提下,GC通过抑制Wnt/β-catenin信号转导通路,促进了HEK293/tau细胞的阿尔茨海默病样病变.
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慢性鼻-鼻窦炎鼻黏膜中糖原合成酶激酶3β与PI3K/Akt及白细胞介素6间的相关性
目的 研究慢性鼻-鼻窦炎鼻黏膜中糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)与PI3K/Akt信号通路以及细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)6之间的相关性及其意义.方法 分别用半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫组化法检测30例慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)患者、20例慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps,CRSsNP)患者的组织标本以及20例鼻中隔偏曲患者的鼻黏膜标本中GSK3β、PI3K、Akt的mRNA和蛋白质的表达,并用半定量RT-PCR检测细胞因子IL-6在CRSwNP组、CRSsNP组和对照组鼻黏膜中的表达.采用SPSS 16.0软件进行统计学分析.结果 GSK3β、PI3K、Akt、IL-6 mRNA在CRSwNP组中的相对表达量分别为0.6254±0.0584、0.8239±0.7186、0.9369±0.0823、0.8973±0.0680,在对照组分别为0.2684±0.0726、0.3578±0.0994、0.6721±0.0590、0.5898 ±0.0891,差异有统计学意义(t值分别为2.358、3.071、2.764、2.239,P值均＜0.05).以上四项指标在CRSwNP组和CRSsNP组之间的表达差异无统计学意义(t值分别为1.597、1.842、1.468、0.926,P值均＞0.05).GSK3β、PI3K、Akt蛋白主要表达在黏膜上皮细胞、黏膜下腺体细胞及炎性细胞中,阳性染色主要定位于胞质,其在CRS鼻黏膜中的阳性表达率明显高于对照组中的阳性表达率,差异有统计学意义(x2值分别为16.42、16.25、15.57,P值均＜0.01).GSK3β、PI3K、Akt蛋白在CRSwNP组和CRSsNP组的阳性表达率差异无统计学意义(x2值分别为3.27、2.85、2.46,P值均＞0.05).GSK3β与PI3K、Akt以及IL-6在CRS患者中的表达呈正相关趋势(r值分别为0.645、0.617、0.583,P值均＜0.01).结论 IL-6、PI3K、Akt、GSK3β在CRS鼻黏膜中的异常表达可能在CRS的发生、发展讨程中发挥着一定的作用.
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糖原合成酶激酶3的分型及其调控肿瘤细胞相关机制的研究进展
糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)是众多信号转导通路的中心组分,与糖尿病、精神疾病、免疫系统疾病及肿瘤等的发生发展密切相关[1],已逐渐成为信号转导通路中的研究热点.1 GSK3的分型GSK3有不同基因编码的两种亚型,即GSK3α与GSK3β.由于N末端的延伸,GSK3α的分子量大于GSK3β,但两者间有80％的同源性,在激酶的控制区域,其同源性甚至可达97％[2],因此它们具有相似的功能.然而在C末端的76个氨基酸区域二者的同源性仪为36％,导致其功能的差异.
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整合蛋白连接激酶:抗肿瘤药物作用的新靶点
整合蛋白连接激酶(integrin-linked kinase,ILK)是一个Ser/Thr蛋白激酶.它能介导细胞与胞外基质的相互作用,并通过下游底物蛋白激酶B和糖原合成酶激酶3将胞外信号向下游传递.从而增强细胞的侵袭能力、促进细胞周期循环的进行并抑制细胞凋亡.一些蛋白磷酸酶如PTEN和ILKAP能够对ILK的活性或其信号传导途径进行抑制,一些小分子的ILK拮抗剂也能抑制ILK的活性.抑制ILK可使细胞恶性度和成瘤能力下降,导致细胞凋亡和G1到S期细胞周期循环的停滞.这些结果显示,抑制ILK的活性将对某些肿瘤的治疗有着非常重要的意义.近来一些研究显示,某些非甾体类抗炎药、神经节苷酯在体内的作用位点就是ILK或其介导的相关途径.
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糖原合成酶激酶3与双相情感障碍
介绍糖原合成酶激酶3(GSK3)的特性、致凋亡作用以及GSK3与双相障碍治疗药物和动物模型研究,探讨其在双相障碍发生发展和药物治疗中的地位和作用.
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心境稳定剂单药或联合治疗对双相躁狂患者外周血单核细胞糖原合成酶激酶3活性的影响
目的：探讨不同心境稳定剂单药或联合非典型抗精神病药物治疗对双相躁狂患者外周血单核细胞( peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)活性的影响。方法纳入双相I型躁狂发作患者36例,给予碳酸锂或丙戊酸钠联合非典型抗精神病药物8周。分别于基线、4周和8周末采集患者外周静脉血20 mL,应用免疫印迹法检测患者PBMCs的GSK3α和GSK3β丝氨酸磷酸化水平( pSer-GSK3α, pSer-GSK3β)以及总GSK3水平( total-GSK3α和total-GSK3β)。采用杨氏躁狂量表( Young Mania Ratings Scale,YMRS)和临床症状严重度量表( Clinical Global Impression-Scale, CGI-S)等评估症状变化。结果治疗8周,各组患者的YMRS、CGI-S等评分均明显降低(P<0．001),与此同时,治疗后PBMCs的pSer-GSK3α、pSer-GSK3β较治疗前明显升高；不同心境稳定剂组间比较,pSer-GSK3β/total-GSK3β相对比值差异存在统计学意义(P=0．020),锂盐组变化明显(P=0．024)；相关分析显示,pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值与4周末YMRS减分绝对值呈负相关(r=-0.413,P=0．043)。剔除反复躁狂发作(≥3次)患者,这一趋势更加显著(r=-0.543,P=0．020)。其中锂盐组呈现了相似的变化(r=-0.432,P=0．083),而丙戊酸钠组无。结论心境稳定剂单药或联合非典型抗精神病药物治疗可降低双相躁狂患者PBMCs的GSK3活性,碳酸锂单药或联合治疗相比丙戊酸钠,可以更显著降低双相躁狂患者的GSK3活性。
