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CTLA-4基因多态性与Graves病
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)是激活的T细胞表达的一种膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员,对T细胞增生起负性调节作用.与抗原呈递细胞(APC)表面的B7分子结合,作为协同刺激信号抑制T细胞增生、活化,诱导T细胞耐受.CTLA-4功能和(或)表达缺陷参与了T细胞介导的自身免疫性疾病的发生发展.Graves病(GD)是一种由于抑制性T淋巴细胞(TS)功能缺陷所导致的器官特异性自身免疫病.近年来研究结果认为,CTLA-4基因的多态性与GD有关,CTLA-4基因作为GD的易感候选基因已成为研究的热点.
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自身免疫性溶血性贫血患者外周血树突状细胞数量及协同刺激分子表达
树突状细胞(DC)根据细胞来源、表型特点和功能可分为髓样DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)[1],mDC表型为CD11c+ CD123-,pDC表型为CD11c- CD123+.在不同部位、不同微环境和不同细胞因子的刺激下可以发挥不同的功能特征.
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OX40信号及其在神经系统自身免疫性疾病的研究
OX40信号是T细胞活化的协同刺激信号之一,参与T细胞增殖、存活、效应T细胞的分化、记忆性T细胞的扩增等,其在重症肌无力、多发性硬化、实验性自身免疫性脑脊髓炎等神经系统自身免疫性疾病病灶中有异常表达,可能会成为免疫干预疾病的靶向.
关键词: OX40/OX40L 协同刺激 神经系统自身免疫性疾病 -
胸腺髓质区的阴性选择
阴性选择是去除能与自身抗原肽发生反应的T细胞,从而达到自身耐受.它是通过TCR与自身抗原肽-MHC复合物具有高亲和力,并引发强烈的信号传导,导致细胞凋亡来实现的.阴性选择不仅需要TCR的信号,还需抗原呈递细胞(APC)的辅助刺激分子提供第二信号.但具体阴性选择的位点、哪一种或哪几种协同刺激分子以及细胞因子起主要作用,目前还不十分清楚.现就近期国际、国内胸腺细胞的阴性选择的研究综述如下.
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OX40/OX40L在免疫应答中的作用及与疾病关系的研究进展
OX40/0X40L是一对重要的协同刺激分子,在机体的免疫应答和多种疾病中起重要作用,通过干预其相互作用所进行的免疫治疗已在许多动物模型上取得非常好的疗效,这为今后的临床治疗提供了理论和实验基础.
关键词: OX40/OX40L 协同刺激 免疫应答 -
CD28/CTLA-4-CD80/CD86和ICOS-B7RP-1协同刺激途径与支气管哮喘
B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4与ICOS-B7RP-1途径能为T细胞应答的激活、抑制和下调提供主要的第二信号.哮喘的临床研究结果表明:B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4分子在各种细胞表面有不同程度的表达,并且其可溶性成分在哮喘患者血清中的浓度增高.有研究认为B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4与ICOS-B7RP-1途径参与气道炎症和气道高反应性的发生发展.进一步研究B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4与ICOS-B7RP-1超家族的功能及它们之间的相互作用将有助于研究哮喘的发病机制,并且为哮喘的治疗提供重要的契机.
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生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的发病机制相当复杂,涉及一系列免疫反应:抗原进入关节腔后诱导巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞释放细胞因子和趋化性细胞因子,并上调粘附分子在外周血免疫细胞和滑膜上皮细胞上的表达,招募炎症细胞向关节腔内聚集.抗原、主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ分子和T细胞受体结合形成的三分子复合物(MHCⅡ-Ag-TcR)激活T细胞,加上粘附分子和协同刺激分子表达的上调,导致细胞因子进一步释放.这些促炎症细胞因子刺激滑膜纤维母细胞、巨噬细胞、软骨细胞增生,又反过来产生基质金属蛋白酶,终导致软骨和骨的降解.
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血管生成抑制素和人血纤维蛋白溶酶原K5环的研究进展
早在20世纪70年代初,Folkman就提出,肿瘤生长是血管依赖性的[1].肿瘤的生长有两个明显的不同阶段,即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增生阶段.血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质,是促成上述转变的关键环节,如果没有血管生成,原发肿瘤的生长不会超过1~2 mm2.同时,肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因.血管生成的调节主要依赖血管形成的刺激因子和抑制因子.例如:肿瘤中成纤维细胞生长因子(FGFs),血管内皮生长因子常为过量表达的血管生成的刺激因子.肿瘤组织可表达一种或多种血管生成刺激因子的多肽,它们能协同刺激肿瘤血管生成和促进肿瘤生长.
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小鼠干细胞因子基因以脂质体介导转染骨髓基质细胞
目的小鼠干细胞因子(SCF)以脂质体介导转染骨髓基质细胞并表达.方法采用PCR技术从pRC/CMV(含SCF cDNA)中钓取SCF cDNA膜外段活性区,克隆入真核表达载体pcDNA3,转染体外富集的骨髓基质细胞;用RT-PCR方法检测mRNA表达水平及通过协同刺激集落形成来检测转染细胞上清的生物学活性.结果转染SCF cDNA的骨髓基质细胞SCF mRNA水平表达量高于对照组,其细胞培养上清协同GM-CSF刺激骨髓细胞形成集落数比GM-CSF单独作用高.结论脂质体介导质粒载体转染培养富集的骨髓基质细胞并表达,且转染上清具有生物学活性.
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"Levine现象"的发现及相关研究进展
CD4+T细胞是HIV-1感染和破坏的重要靶细胞.在自然感染和通常的实验体系中,CD4+T细胞的活化和增殖是HIV-1得以大量繁殖和广泛播散的先决条件.然而,1996年Levine等报道了一个"奇异"的现象,即在体外培养系统中,经包被在磁珠上的CD3/CD28抗体刺激后,活化、增殖的CD4+T细胞反而获得了抵抗感染和清除病毒的能力.这一实验结果引发了极大的关注.
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CD3/CD28协同刺激诱导抵抗和清除HIV-1感染的检验研究与细胞亚群分析
目的通过CD3/CD28抗体协同刺激活化原代CD4+T细胞,以复制具有抵抗和清除HIV-1能力的“Levine现象”,建立相关机理研究的实验模式,分析效应细胞的亚群特征。方法从外周血单个核细胞中分选高纯度的CD4+T细胞,以PHA/IL-2为对照,经CD3/CD28抗体刺激培养后,以CD45RO、CD62L和CCR7进行单细胞流式分析,鉴定细胞亚群及CCR5、CXCR4表达水平,以实时荧光定量法测定培养上清中的病毒载量。结果CD3/CD28抗体刺激下CD4+T细胞明显增殖活化,原态细胞减少,明显转为记忆细胞表型,特别是M2亚群和TCM亚群细胞增多,未发现典型的TEMRA亚群。与PHA/IL-2相反,CD3/CD28抗体明显下调CCR5,并使早期感染者的病毒载量始终维持低于检出线水平(<50 IU/ml)。结论本研究以“Levine现象”为线索,验证和复制了诱导靶细胞抵抗和清除HIV-1感染的研究体系,为进一步探索新的防治HIV/AIDS的细胞分子机理奠定了基础。
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B7-DC可通过IFN-γ调节小鼠的哮喘反应
Th1/Th2细胞在过敏性哮喘炎症发展中有重要的作用,而APC细胞和T细胞的相互作用是决定Th2细胞效应发展的关键,是诱导哮喘发病的第一步.研究表明APC/T细胞相互识别中B7家族协同刺激信号分子和其配体的结合是诱导Th2效应的关键.新发现的B7家族成员B7-H1和B7-DC是CD28/CTLA-4家族成员PD-1的配体,B7-H1/B7-DC与PD-1的结合可抑制TCR介导的T细胞的增殖和细胞因子的产生,下调T细胞的活性.然而又有实验表明,静息T细胞可被CD3单抗和B7-DC/B7-H1-Ig刺激后活化增殖,并伴有IFN-γ、GM-CSF、IL-10等细胞因子的表达增高.因前后两者的结果不一致,于是文章作者以OVA诱导的哮喘小鼠为动物模型,分析B7-11/B7-DC在小鼠致敏阶段和攻击阶段表达的变化及其在气道高反应中的调节作用,明确其在T细胞活化中的作用.
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OX40和OX40L在免疫应答中的特点及其应用
OX40/OX40L是T-APC应答过程中的一对重要的协同刺激分子.当T细胞上的OX40与APC上的OX40L结合,OX40就将一个协同刺激信号传递给T细胞,促进了细胞克隆的扩增和增强其效应功能.OX40主要作用于T细胞效应的晚期阶段,能促进更多的记忆T细胞生成.在疾病过程中,OX40仅表达在炎症浸润部位的抗原特异性CD4+T细胞上,因此可为临床诊断和疾病治疗提供依据,而且可能成为免疫干预疾病的理想模式.
关键词: OX40/OX40L 协同刺激 免疫应答 -
大鼠抗小鼠CD80/CD86单克隆抗体的制备与鉴定
众所周知,在T细胞活化时,以单克隆抗体(mAb)阻断协同共刺激分子CD80(B7-1)/CD86(B7-2)刺激信号,可诱导相应T细胞产生抗原特异性的免疫无反应(anergy)或免疫耐受[1]。对协同刺激信号的干预为移植免疫学、肿瘤和自身免疫性疾病的免疫治疗开辟了新途径。本文介绍制备与鉴定抗CD80 mAb和抗CD86 mAb的方法,以利于协同刺激分子的基础及应用研究。
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胃癌组织中B7-H3的表达及其与预后的关系
肿瘤免疫应答是由多种免疫细胞和分子参与并受到严格调控及制约的复杂生理过程,近年来越来越多的研究表明,一组细胞膜分子--共刺激分子(costimulatory mole-cules),其调节性表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的肿瘤免疫应答过程中起着极其重要的作用.B7家族作为惟一能从抗原递呈细胞(APC)单向传递信号至T细胞的共刺激分子[1],近几年已相继发现了B7RP-1(B7H、B7-H2)、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)及B7-H3等新分子[2],从而使此家族的调节作用不断复杂化.B7-H3是新近克隆的B7家族成员,与其他B7家族分子有20%~27%的同源性[3],其研究才刚开始,在新研究中发现,B7-H3能协同刺激CD4+、CD8+T细胞的增殖,使细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性增加[4],被认为是一正性调控分子.B7-H3对胃癌细胞生物行为和胃癌预后的影响,目前国际上尚鲜有相关报道.
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人B7-H3两种异构体基因转染细胞株的建立及对T细胞协同刺激作用的比较
目的 建立2IgB7-H3基因转染细胞株和4IgB7-H3基因转染细胞株,探讨B7-H3两种异构体对T细胞的协同刺激作用.方法 RT-PCR 法从诱导成熟的DC细胞中克隆人B7-H3两种异构体基因2IgB7-H3和4IgB7-H3的编码区,经EcoR Ⅰ和BamH Ⅰ双酶切后插入pIRES2-EGFP真核表达载体构建pIRES2-EGFP/2IgB7-H3和pIRES2-EGFP/4IgB7-H3重组子,采用脂质体法转染脑胶质瘤细胞株SHG44.经G418抗性筛选,采用免疫荧光标记和流式细胞术分析2IgB7-H3和4IgB7-H3在SHG44细胞上的表达.继而,利用MTT法和酶联免疫吸附测定法(ELISA)分析两种异构体基因转染细胞株对T细胞体外增殖和细胞因子的分泌.结果 成功构建了可以稳定表达2IgB7-H3和4IgB7-H3的基因转染细胞株.体外生物学功能分析表明,与转染空载体的SHG44/mock细胞相比,SHG44/2IgB7-H3和SHG44/4IgB7-H3均能有效抑制T细胞增殖以及对IFN-γ的分泌,且两者的协同抑制作用不存在显著差异.结论 B7-H3两种异构体分子均能负性调控T细胞介导的免疫应答,但两者的生物学功能并不存在显著的差异.
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小鼠干细胞因子基因以脂质体介导转染脐血细胞
目的 小鼠干细胞因子(SCF)以脂质体介导转染 脐血细 胞并表达。方法 采用PCR技术从pRC/CMV(含SCF cDNA)中钓取 SCF cD NA膜外段活性区,克隆入真核表达载体pcDNA3,转染传2代的脐血细胞;用RT-PCR方法检测 mRNA表达水平及通过协同刺激集落形成来检测转染细胞上清的生物活性。结果[ KG*2 转染SCF cDNA的脐血细胞SCF mRNA水平表达量高于对照组,其细胞培养上清协同 GM-CSF刺激骨髓细胞形成集落数比GM-CSF单独作用高两倍左右。结论 脂质体介导质粒载体转染培养富集的脐血细胞并表达,且转染上清具有生物学活性, 为进一步研究转染基因的表达特性及持续时间提供依据。
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嵌合型抗原受体T细胞疗法的研究进展
嵌合型抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T cell)是通过基因修饰而表达肿瘤特异性的嵌合型抗原受体的T细胞,能重新识别特异的肿瘤相关性抗原(tumorassociated antigen,TAA),并对肿瘤细胞产生细胞毒性作用,发挥抗肿瘤效应.许多临床研究已经证明该疗法的可行性及安全性,并已取得令人振奋的疗效.
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CCK-8对LPS作用下巨噬细胞B7.1和B7.2表达及其协同刺激功能的影响
目的 探讨八肽胆囊收缩素(CCK-8)对LPS活化的巨噬细胞B7.1和B7.2表达及其协同刺激功能的影响.方法 用CCK-8(10-12~10-6)mol·L-1和(或)脂多糖(LPS)孵育小鼠腹腔巨噬细胞,采用流式细胞术分析细胞表面B7.1和B7.2含量的变化,用免疫磁珠从小鼠脾细胞分离CD4+T细胞,按4∶1数量比与腹腔巨噬细胞[预先用LPS、CCK-8和(或)抗B7.1抗体、抗B7.2抗体、CCK1R拮抗剂CR1409、CCK2R拮抗剂CR2945孵育24h]共同体外培养,同时加入ConA 5 mg·L-1,采用3H参入法测定CD4+T细胞增殖反映巨噬细胞的协同刺激活性.结果 CCK-8可以下调LPS诱导的巨噬细胞的B7.1和B7.2表达,抑制LPS活化的巨噬细胞的协同刺激活性.CCK-8的作用呈剂量依赖性,大效应剂量在(10-7~10-9)mol·L-1之间.CR1409及CR2945均能逆转CCK-8的上述作用,且CR1409的作用较CR2945更明显.抗B7.1抗体和抗B7.2抗体可减轻LPS活化的巨噬细胞协同刺激活性.结论 CCK-8通过下调LPS诱导的巨噬细胞B7.1和B7.2表达而抑制其协同刺激活性,该作用由CCK1R及CCK2R介导,其中CCK1R起主要介导作用.
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协同刺激分子B7-CD28/CTLA-4与自身免疫病
T细胞需要两组信号刺激才能充分活化,一组由MHC抗原肽和TCR结合后提供;另一组由抗原递呈细胞提供的协同刺激信号.T细胞上的CD28/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4[(Cytotoxic T lym-phocyte-associated antigen 4,CTLA-4(CD152)]与抗原递呈细胞上的B7(B7-1,B7-2)是目前发现的为重要的协同刺激分子,它们在自身免疫病患者T细胞及抗原递呈细胞上有异常表达,且参与致病过程.