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JAK-STAT通路在肿瘤发病中的研究进展
JAK-STAT信号转导通路是目前研究的热点,其参与多种实体肿瘤的发生及转移,研究表明,血液系统恶性肿瘤中同样存在JAK-STAT通路异常活化.JAKs家族有JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2等4个成员,JAK-STAT信号通路参与多种生理病理调节过程,本文通过介绍该信号通路中JAK激酶及STAT分子的类型和作用机制,以及它们在多种肿瘤发病中的重要作用,为恶性肿瘤的靶向治疗提供新方法.
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STAT1结构及功能的研究进展
信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)是酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)-STAT信号传递途径中的重要环节,通过这一途径细胞信号可以从细胞外传递到细胞内,使相关基因活化,实现对细胞生长、分化等机能的调控.STAT1能够促凋亡、抑制细胞生长、分化,在抑制肿瘤的发生、发展中发挥重要作用.
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JAK-STAT信号通路在卵巢癌中的研究进展
近年来,JAK-STAT信号转导途径日渐成为研究的热点.JAK和STAT是细胞内和受体相结合的蛋门质,完成从胞质到核内的信号转导.由于该途径直接参与卵巢癌的发生及进展,采取适当方法f预甚至阻断该途径能不同程度抑制肿瘤增殖并促进其凋亡.
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靶向JAK治疗自身免疫病的小分子药物研究进展
自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应导致自体组织损伤所引起的一系列疾病,通常包括类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和银屑病等.JAKs (Janus kinases)为一类非受体型酪氨酸激酶,是调控许多炎性细胞因子合成及释放所必需的信号转导介质,而这些炎性因子与自身免疫病的发生和发展密切相关.研究表明靶向JAK小分子抑制剂可通过调节炎性因子的信号转导通路而发挥其抗炎和免疫调节的药理学活性.本文对近年来在研及上市靶向JAK治疗自身免疫病的小分子药物进行梳理和归纳,旨在为该类药物的进一步研发提供参考.
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JAK/STAT3信号通路及其抑制剂在肿瘤治疗领域的研究进展
信号转导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是一种细胞内重要的转录因子,在体内可被其常见的上游激酶JAK激酶(Janus kinase)磷酸化激活.众所周知,异常激活的STAT3促进肿瘤的发生发展,因此研究人员一直致力于研究一类靶向JAK/STAT3信号通路的抗肿瘤药物.笔者收集了近年来文献中报道的靶向JAK/STAT3信号通路的抑制剂研究及临床试验进展,对于部分抑制剂已经报道的靶点、作用机制和药效活性进行总结.
关键词： JAK 信号转导及转录激活因子3 肿瘤 靶向治疗 抑制剂 -
SOCS-3与胰岛素抵抗
SOCS(suppressor of cytokine signaling)蛋白是通过Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活子(STAT)途径激活的细胞因子信号转导的一个重要的生理抑制剂家族,SOCS-3是该家族成员之一,主要参与负调控生长激素、白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、催乳素等细胞因子的信号转导.近研究发现,SOCS-3在胰岛素信号转导中有十分重要的调控功能,本文对其在胰岛素抵抗发生中作用的研究现状作一综述.
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JAK/STAT通路与中医药治疗帕金森病
帕金森病是一种神经系统慢性退行性疾病.中医药在治疗帕金森病上有其一定的优势和特色,机制尚未明确.JAK/STAT通路是目前已知的大多数细胞中都存在的传导细胞因子刺激信号的基本途径,与细胞增殖及凋亡有密切关系.以JAK/STAT通路为切入点,探讨中医药治疗帕金森病的可能机制研究.
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高压氧对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠JAK/STAT3信号通路的影响
目的 探讨高压氧对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠JAK/STAT3信号通路的影响.方法 选取36只7日龄SD新生大鼠,随机分为3组:假手术组(n=12),缺氧缺血性脑损伤组(n=12),高压氧治疗组(n=12).采用Rice法制作新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型,假手术组大鼠分离左颈总动脉后不结扎直接缝合皮肤,高压氧治疗组大鼠在模型制作成功后,给予高压氧治疗,1h/d,连续7d.测定各组大鼠体质量增长率与左/右脑重量比值;应用TUNEL法检测脑组织神经细胞凋亡情况,Western blot方法与real time PCR方法分别检测各组新生大鼠脑组织JAK与STAT3蛋白与mRNA的表达.结果 高压氧治疗可使缺氧缺血性脑损伤新生大鼠的体质量增长率和左/右脑重量比值增加(P＜0.05).与假手术组相比,缺氧缺血性脑损伤组新生大鼠脑组织的神经细胞凋亡数目、JAK与STAT3蛋白与mRNA的表达均显著升高(P＜0.01);与缺氧缺血性脑损伤组相比,高压氧治疗组新生大鼠脑组织的神经细胞凋亡数目、JAK与STAT3蛋白与mRNA的表达均显著降低(P＜0.01).结论 高压氧减轻缺氧缺血性脑损伤新生大鼠的脑组织损伤可能与抑制JAK/STAT3信号通路相关.
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IL-6/JAK/STAT3/SOCS3通路在炎症性肠病中的潜在治疗作用
在免疫和炎症反应中,IL-6是多效性的细胞因子,它通过激Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转录与激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)/细胞因子信号传导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling3,SOCS3)起重要作用.而且,IL-6介导的JAK/STAT3/SOCS3信号通路的失调和炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的形成密切相关.由此,IL-6/JAK/STAT3/SOCS3信号通路的调节受到广泛研究并用于寻找IBD的新的治疗方法.该文介绍IBD中IL-6/JAK/STAT3/SOCS3通路的作用机制和作用,描述目前的治疗方案并研究治疗IBD的潜在的治疗方案.
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乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭转移中JAK抑制对ERK的作用及意义
目的:研究JAK激酶抑制剂AG490对乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)磷酸化的影响,探讨JAK激酶对ERK信号转导通路的作用以及在乳腺癌细胞侵袭转移中的调控意义.方法:以JAK激酶抑制剂AG490处理乳腺癌细胞MDA-MB-231,MTT法检测AG490对细胞的生长抑制作用;MTT法检测AG490处理后细胞对人工基底膜Matrigel的黏附能力变化;Transwell小室进行人工重组基底膜侵袭和迁移实验,检测AG490处理后细胞侵袭、迁移能力变化;Western印迹法检测AG490处理后细胞中磷酸化ERK(P-ERK)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白水平变化.结果:应用JAK酶抑制剂AG490后MDA-MB-231细胞生长受到抑制,作用呈时效-量效依赖关系;MDA-MB-231细胞黏附、侵袭、迁移能力降低,同时细胞中P-ERK、MMP-9蛋白减少.结论:JAK激酶可以通过改变ERK的磷酸化水平影响ERK信号转导通路的活化.JAK激酶抑制对ERK信号转导通路的激活有阻断作用,可以抑制MMP-9的表达及乳腺癌细胞的侵袭转移.
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和厚朴酚对咪喹莫特诱导小鼠银屑病的干预作用
目的 探索和厚朴酚达到血药稳态浓度后,对咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型的干预作用及其机制.方法 将BALB/c小鼠随机分为空白对照组、模型对照组、地塞米松阳性组、脂质体溶剂对照组及和厚朴酚高、中、低剂量组.采用银屑病皮损面积和疾病严重程度(PASI)评分观察疾病进展,HE染色观察皮肤细胞形态学改变,测量皮肤厚度,免疫组织化学法半定量分析 IL-17、IL-23、JAK、STAT3、NF-κB、TNF-α的表达.结果 模型组小鼠皮肤肥厚,长出鳞屑,表皮出现棘层增生变厚,真皮层出现炎症性浸润和微脓肿,IL-17、IL-23、JAK、STAT3、NF-κB、TNF-α均比正常组表达增加.与模型组相比,和厚朴酚能减轻表皮厚度,减少炎症性浸润和微脓肿,降低IL-17、IL-23、JAK、STAT3、NF-κB、TNF-α的表达,并且有剂量依赖性.结论 和厚朴酚能通过抑制IL-17/IL-23炎症轴,改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损变化.
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中药干预JAK/STAT信号通路的研究进展
JAK/STAT信号通路可以直接介导胞外细胞因子的信号与胞内的基因表达,可以引发和参与细胞生长、细胞分化、存活、编程性细胞死亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和细胞运动性有关的一系列过程.近十年来,国内文献报道了许多中药通过JAK/STAT信号通路干预调控肿瘤、呼吸系统疾病、心血管疾病等的研究,但还未见系统的回顾和综述.文章对这些文献进行了系统地分析整理,旨在为该领域的研究工作提供系统的信息.
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CpG-ODN对大鼠脑缺血/再灌注损伤的保护作用
目的 探讨CpG-ODN对大鼠脑缺血/再灌注(I/R)损伤的保护作用及其机制.方法 将54只大鼠随机分为假手术组、脑I/R模型组、CpG-ODN组,每组18只.采用大脑中动脉线栓法构建大鼠脑I/R模型.CpG-ODN组造模前1 h腹腔注射CpG-ODN(10 μg/25 g),脑I/R模型组注射等量生理盐水.再灌注12 h采用Longa 5分评分法评估神经功能.再灌注24 h采用TTC染色测定脑梗死体积,HE染色观察组织结构,TUNEL染色分析细胞凋亡,PCR检测酪氨酸激酶(JAK)、信号转导和转录激活因子(STAT)mRNA表达水平,免疫印迹法分析Caspase3、Caspase7、JAK、p-JAK、STAT和p-STAT蛋白水平.结果 与假手术组比较,脑I/R模型组神经功能障碍严重,脑梗死体积显著增大,脑组织发生水肿、坏死等病变;与脑I/R模型组比较,CpG-ODN组明显改善.与假手术组比较,脑I/R模型组脑组织细胞凋亡率和Caspase3、Caspase7蛋白水平明显升高(P<0.05),脑I/R模型组JAK、STAT mRNA水平和蛋白磷酸化程度显著上调(P<0.05);与脑I/R模型组比较,CpG-ODN组细胞凋亡率和Caspase3、Caspase7蛋白水平明显降低(P<0.05),JAK、STAT mRNA和蛋白磷酸化程度均明显下降(P<0.05).结论 CpG-ODN能有效保护大鼠脑I/R损伤,其机制可能与影响JAK、STAT蛋白磷酸化抑制细胞凋亡有关.
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银屑病治疗靶点及其药物研发进展
银屑病的发病机制未能完全阐明,近年来大量的实验和临床研究证实,银屑病可能是T细胞介导的自身免疫性疾病.这一发病过程涉及了很多靶点的激活,T细胞增殖和细胞因子的作用.目前,基于这些靶点研发治疗银屑病的新药已取得了长足的进展,本文就近年来银屑病靶向药物研究进展作一综述,为开发新的靶向药物提供参考.
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JAK/STAT信号通道与相关疾病的研究进展
近年来,在进行干扰素诱导细胞培养,调控特定基因转录的研究中发现酪氨酸激酶(janus kinase,JAK)/信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT) (JAK/STAT)信号通道涉及细胞分化、增殖、凋亡及免疫调节等病理生理过程,与癌症、支气管哮喘、心血管疾病、糖尿病等多种疾病密切相关.
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安胃汤干预慢性萎缩性胃炎大鼠JAK/STAT信号传导通路的作用机制
目的:从JAK/STAT信号传导通路角度探讨安胃汤对慢性萎缩性胃炎模型大鼠疗效的作用机制.方法:采用甲基硝基亚硝基胍(MNNG)慢性萎缩性胃炎大鼠模型,应用安胃汤进行干预;采用实时荧光定量PCR方法、Western blot检测JAK1、STAT3、SOCS-3、c-myc基因表达及其蛋白含量的水平.结果:该方可以明显下调JAK1、STAT3、c-myc基因以及其蛋白含量的表达,升高SOCS-3基因以及其蛋白含量的表达.结论:安胃汤可能通过调节JAK1/STAT3信号传导通路关键因子JAK1、STAT3、c-myc、SOCS-3的表达,缓解炎症并防治慢性萎缩性胃炎.
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支气管哮喘与JAK/STAT信号转导途径
JAK/STAT途径是近年来新发现的一条重要的信号转导途径.参与哮喘发病的多种细胞因子通过该途径转导信号,影响Th细胞分化、炎症细胞趋化和募集等.哮喘发病存在JAK/STAT途径的异常,为发病机制、新的防治方案研究提供了方向.
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JAK-STAT信号转导途径与脑缺血
JAK-STAT信号转导途径是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程.JAK和STAT蛋白不仅在神经系统表达,脑缺血时STAT3和STAT1表达上调,其活性升高,可能参与胶质细胞反应和凋亡,STAT1基因敲除对于脑缺血有保护作用,提示JAK-STAT信号转导途径可能与脑缺血有关联.本文就JAK-STAT信号转导途径及其在脑缺血病理中的研究予以介绍.
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JAK/STAT通路在金属蛋白酶1组织抑制剂抑制肾小球系膜细胞凋亡中的作用
目的 探讨金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP-1)抑制大鼠肾小球系膜细胞(RMC)凋亡与Janus激酶,信号转导和转录激活子(JAK/STAT)通路的关系.方法 用无血清培养基体外培养pcDNA3空载体、人正义、反义TIMP-1基因重组真核表达载体转染RMC.根据是否加JAK2特异性抑制剂AG490刺激24 h,将细胞分为未转染组、未转染+AG490组、空载体组、空载体+AG490组、正义组、正义+AG490组、反义组和反义+AG490组.另外设正常培养条件下的RMC作为正常对照组.应用流式细胞技术检测各组RMC的凋亡率.RT-PCR检测TIMP-1、bcl-xl、cyclin D1、p27kip1和JAK2 mRNA的表达.Western印迹检测胞质中JAK2、STAT3、STAT5及其相应磷酸化蛋白(p-JAK2、p-STAT3、p-STAT5)的表达.结果 未转染组、正义组及反义组RMC凋亡率分别为(10.59±0.96)%、(7.08±0.43)%和(21.91±0.25)%,各组间差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).在未加AG490的各组RMC中,bcl-xl和cyclin D1 mRNA在正义组中表达高,反义组中低,p27kip1 mRNA在反义组中表达高.加入AG490后,各组细胞的凋亡率均显著增加(P＜0.01);TIMP-1、bcl-xl和cyclin D1 mRNA表达均减少;p27kip1 mRNA表达均增加.在未加AG490的各组细胞中,p-JAK2、p-STAT3和p-STAT5在正义组中表达高,反义组中低.加入AG490后上述蛋白表达均减少,且正义+AG490组高,反义+AG490组低.结论 TIMP-1表达受JAK/STAT信号通路调控,后者可通过上调前者的表达抑制RMC凋亡;TIMP-1通过JAK/STAT信号通路抑制RMC凋亡.bcl-xl、cyclin D1和p27kip1参与了上述过程.
关键词： 金属蛋白酶1组织抑制剂 凋亡 系膜细胞 JAK STAT -
脐血CD34+细胞分化为树突状细胞过程中JAK2、STAT5蛋白的表达及活化
目的检测脐血CD34+造血干/祖细胞分化为树突状细胞过程中JAK2、STAT5蛋白的表达及活化,从而了解JAK-STAT信号途径在CD34+造血干/祖细胞向DC分化中的作用.方法体外诱导脐血CD34+细胞向DC分化,用免疫印迹方法检测CD34+细胞、分化第7天细胞和分化第14天的细胞中与GM-CSF密切相关的JAK2和STAT5蛋白的表达及其在GM-CSF作用下蛋白酪氨酸磷酸化水平.结果分离的CD34+细胞和诱导分化第7天、第14天的细胞在正常静止状态下,均表达一定量的JAK2,而且在所有的时间点JAK2蛋白的表达量类似,随着细胞向DC分化酪氨酸磷酸化JAK2水平明显增加;STAT5在CD34+细胞分化前即有明显表达,随着向DC分化,其表达量增加.随着DC的分化成熟,STAT5的酪氨酸磷酸化水平提高.STAT5的活化高峰较JAK2的酪氨酸磷酸化滞后.结论 JAK-STAT途径可能参与了GM-CSF刺激作用下CD34+细胞诱导向DC分化的调控机制.
关键词： CD34 树突细胞 JAK STAT 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
