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直肠癌的血管生成和血管内皮生长因子表达的实验研究
目的探讨直肠癌组织微血管密度(MVD)和血管内皮生成因子(VEGF)表达与肿瘤浸润和转移的关系. 方法应用CD31抗体和VEGF抗体,采用免疫组化S-P法对141例手术切除的直肠癌患者进行血管标记和染色,并取10例直肠正常组织对照. 结果有淋巴转移组直肠癌MVD、VEGF表达强度与无淋巴结转移组、正常对照组间比较,均有显著性差异(p<0.01),且MVD与VEGF表达两者呈正相关(r=0.93). 结论直肠癌组织内微血管密度和VEGF表达强度与直肠癌的浸润深度及淋巴结转移密切相关,两者均可考虑作为预测直肠癌发生转移的指标.
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内皮生成因子及抗血管内皮生成因子在先兆子痫发病机制中作用的研究进展
先兆子痫是妊娠期特有的全身性多系统综合征，其患病率为2%~8%［1］，占孕产妇死亡原因的10%~15%［2］，其临床特点为妊娠20周后出现的蛋白尿和高血压等症状，甚至发生母子死亡。但是由于先兆子痫的发病机制尚未阐明，其早期预测生物指标仍比较匮乏。早期诊断和疾病的防治可减少其潜在的副作用。近年来已有研究表明抗血管生成因子［如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt -1），可溶性内皮糖蛋白（ sEng）等）］和血管内皮生成因子（VEGF 家族）表达水平的失衡是先兆子痫的主要发病机制之一。同时，有研究显示一些抗血管生成因子可以作为先兆子痫早期诊断标志，以及 sFlt-1与胎盘生长因子（PLGF）的比值可以作为先兆子痫预后的检测指标。目前临床经验提示，胎盘的娩出可以迅速缓解先兆子痫的相关症状。近年来研究表明血管生成因子及抗血管生成因子在先兆子痫中异常表达可能是该疾病发病的主要机制之一［3］，且有可能成为该疾病的早期检测标志。本研究对血管生成因子及抗血管生成因子在先兆子痫发病机制中的作用及其临床运用综述如下。
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胃癌组织中MVD和VEGF表达与影像学表现的关系
肿瘤微血管密度可作为肿瘤血管生成的标志,血管内皮生成因子作为肿瘤血管生成的一种主要调控因子,与微血管密度密切相关.胃癌组织微血管密度的测定对于判断患者的预后、筛选转移高危病例、指导临床治疗和判断疗效等具有重要作用.影像学方法可以通过各种无创性检查反映胃癌的肿瘤血管构成,在治疗前后提供有价值依据,对胃癌的诊治有重要意义.
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血管内皮生成因子165诱导血管形成中镁离子作用的研究
目的 探讨血管内皮生成因子165(VEGF165)对人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)内游离镁离子浓度([Mg2+]i)的调节机制及镁离子(Mg2+)与血管形成的相关性.方法 采用荧光指示剂mag-fura-2,运用PTi阳离子测定系统动态测HUVEC内的[Mg2+]i.新鲜脐带内灌注胶原酶消化,获得内皮细胞,用含20%胎牛血清的M199液进行培养,当细胞外Mg2+浓度分别为0、1和2 mmol/L时,观察VEGF165促进HUVEC血管形成的能力.结果 VEGF165诱导的[Mg2+]i增加与细胞外Mg2+浓度无关.在细胞外无Mg2+时,VEGF165能剂量依赖性地增加[Mg2+]i.VEGF165诱导的[Mg2+]i增加与细胞外Na+浓度和细胞内Ca2+浓度无关.经VEGF的受体亚型2(KDR)阻断剂SU1498预处理,能明显阻断VEGF165诱导的[Mg2+]i增加.当细胞外Mg2+为0 mmol/L时,HUVEC血管形成作用受到明显抑制,VEGF165也不刺激血管形成.当细胞外Mg2+为1或2 mmol/L时,HUVEC能形成血管,两组间差异无统计学意义,VEGF165则可促进HUVEC形成血管,两组间差异无统计学意义.当细胞外Mg2+为1或2 mmol/L时,KDR阻断剂SU1498明显抑制VEGF~促进HUVEC血管形成的作用.结论 VEGF165通过KDR信号传递途径使细胞内的Mg2+库释放Mg2+,从而增加HUVEC的[Mg2+]i,并对促进血管形成起重要作用.
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3TSR对胆囊癌的抑制作用及初步机制
目的 研究血管形成抑制剂3TSR对裸鼠皮下胆囊癌种植瘤的抑制作用及其机制.方法 建立裸鼠皮下胆囊癌种植瘤模型,进行随机干预实验,实验分为对照组、3TSR组、5-氟尿嘧啶(5-FU)组和3TSR+5-FU组,每组6只.检测荷瘤体积、胆囊癌细胞增殖指数(PCNA)、凋亡率、微血管密度(MVD)、肿瘤血管内皮细胞凋亡率及血管内皮生成因子(VEGF)的表达.结果 (1)3TSR组、5-FU组和3TSR+5-FU组肿瘤体积较对照组显著减小,分别缩小31.1%,38.3%和60.2%.对照组、3TSR组、5-FU组和3TSR+5-FU组胆囊癌细胞增殖指数分别为(25.8±2.4)%,(23.7±5.0)%,(9.4±2.5)%和(11.9±3.8)%,其中3TSR组增殖指数与对照组比较无显著差异,但5-FU组和3TSR+5-FU组细胞增殖指数显著小于对照组和3TSR组(P＜0.05).4组胆囊癌细胞凋亡率分别为(5.1±1.4)%,(4.3±1.6)%,(19.8±5.1)%和(13.9±3.8)%,其中3TSR组胆囊癌细胞凋亡率与对照组比较无显著差异(P＜0.05),但5-FU组和3TSR+5-FU组细胞凋亡率显著大于对照组和3TSR组(P＜0.05).4组微血管密度分别为(15.2±4.6)%,(4.2±1.2)%,(8.7±2.1)%和(4.9±1.8)%,其中含3TSR的两组显著低于对照组和5-FU组(P＜0.05).4组内皮细胞凋亡率分别为(4.3±1.4)%,(10.8±2.9)%,(5.1±2.1)%和(10.2±3.0)%,其中含3TSR组显著高于对照组(P＜0.05).4组VEGF表达率分别为(14.0±3.2)%,(4.7±2.8)%,(12.8±1.4)%和(6.7±2.9)%,其中含3TSR的两组显著低于对照组和5-FU组(P＜0.05).结论 3TSR显著减少肿瘤体积,抑制微血管生成,其机制可能与诱导内皮细胞凋亡和抑制VEGF有关;3TSR与化疗药物5-FU合用对胆囊癌的治疗有协同作用.本研究为3TSR的临床前期应用提供了一定实验基础.
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人参皂苷Rg3对大鼠子宫内膜异位症组织中血管内皮生成因子影响的研究
目的观察人参皂苷Rg3(Rg3)对大鼠子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)组织中血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)影响和抗血管生成作用.方法参照Jones方法建立Wistar大鼠EMs动物模型,3周后将建模成功的大鼠随机分为空白对照、孕三烯酮和Rg3各2,4,6及8周组,共12组.用SABC免疫组化法测定异位灶组织中VEGF的表达.结果Rg3治疗大鼠EMs模型2,4,6,8周后,异位组织中VEGF的表达明显低于对照组,差异有显著意义(P＜0.05);而孕三烯酮治疗相同时间后与对照组相比,VEGF表达无明显改变,差异无显著意义(P＞0.05);Rg3组随治疗时间延长,VEGF明显减少(P＜0.05),而对照组和孕三烯酮组无此表现.结论Rg3对大鼠子宫内膜异位组织中VEGF表达和新生血管生成均有抑制作用.Rg3有望成为子宫内膜异位抗血管生成治疗新药.
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乳腺癌患者血管内皮生长因子水平与外周血各成分的相关性
目的 寻求血管内皮生长因子(VEGF)的佳检测方法并探讨VEGF水平与血小板、白细胞数量之间的关系.方法 采集42例乳腺癌患者(乳腺癌组)及20例健康志愿者(对照组)外周静脉血,用VEGF单克隆抗体ELISA法分别测定血清、血浆、P-APR VEGF水平,经酶标仪半定量,同时血细胞分析仪计数血小板、白细胞数量.结果 血清VEGF水平与血小板数量呈正相关(r=0.424,P=0.063),血清VEGF水平与白细胞数量呈正相关(r=0.443,P=0.050).P-APR中的VEGF含量在局限性乳腺癌组与对照组间的差异有统计学意义(P=0.007).结论 外周血VEGF水平与血小板、白细胞呈线性相关,血小板、白细胞在外周血中可分泌VEGF;相对血清、血浆,P-APR是外周血中VEGF检测的佳成分.
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内皮抑素和血管内皮生长因子在原发性肝癌中的表达及意义
[目的]探讨内皮抑素(Endostatin)和血管内皮生成因子(VEGF)在晚期原发性肝癌组织和正常肝脏组织中的表达及其意义.[方法]采用免疫组织化学染色SP法检测65例晚期原发性肝癌(36例肿瘤直径＞5cm,16例肿瘤直径2～5 cm,13例肿瘤直径＜2 cm;28例发现肝内转移,37例未发现肝内转移)和30例正常肝脏组织(对照组)中Endostatin和VEGF抗体的表达水平,并采用秩和检验和X2检验方法分析结果差异性.[结果]各肿瘤组随肿瘤直径的增大,Endostatin和VEGF表达水平均出现递增的趋势.肝内转移组Endostatin和VEGF表达水平强于无肝内转移(P＜0.05).[结论] VEGF有促进肝癌生长和侵袭转移作用,VEGF/En-dostatin随着肿瘤生长和转移而逐渐增大.
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子宫内膜异位症血管生成相关分子分型的研究
目的:探讨子宫内膜异位症相关基因型的变化以及血管内皮生长因子(VEGF)和病程相关蛋白(PR蛋白)的表达情况,为子宫内膜异位症血管生成相关的分子分型提供有意义的线索.方法:用PCR、Northern blot及免疫组化技术检测30例卵巢内膜样囊肿患者的30份异位子宫内膜(异位内膜组)、30份在位子宫内膜(在位内膜组)以及25例非子宫内膜异位症患者的25份子宫内膜(对照组)中的VEGF和PR基因及蛋白的表达水平.结果:异位内膜组与在位内膜组的VEGF mRNA表达水平均显著高于对照组(P<0.05),而在位内膜组与异位内膜组的VEGF mRNA表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);异位内膜组织中PRmRNA的表达显著低于在位内膜组和对照组(P<0.01),在位内膜组织中PR mRNA的表达与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05).内膜异位组异位内膜中的PR阳性率显著低于在位内膜组和对照组(P<0.05),而在位内膜中的PR阳性率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);异位内膜与在位内膜的VEGR阳性率显著高于对照组(P<0.01),而异位内膜与在位内膜的VEGF阳性率比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论:子宫内膜异位症患者中VEGF mRNA的高表达和PR mRNA的低表达可能参与了子宫内膜异位症的发生发展过程.
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VEGF和CD31在子宫内膜异位症组织中的表达及其意义
近年来很多研究指出子宫内膜异位症的发病有赖于血管生成和血液供应［1，2］，本实验通过研究子宫内膜异位症患者异位子宫内膜和在位子宫内膜及正常对照子宫内膜中血管内皮生成因子（VEGF）、微血管密度（MVD）和CD31的表达，进一步阐述子宫内膜异位症的发病机制。
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骨形态生成蛋白在诱导骨形成过程中同时诱导血管内皮生长因子生成的剂量依赖性效应
目的:血管生成与早期骨形成密切相关,而血管内皮生长因子是有利的血管生成因子.探讨骨形态生成蛋白在骨生成过程中对血管内皮生长因子的影响.方法:实验于2004-05/08在吉林大学预防医学院地方病研究所完成.取12周龄雄性SD大鼠40只.随机分为4组,对照组、骨形态发生蛋白4 2 mg组、骨形态发生蛋白4 4 mg组、骨形态发生蛋白4 6 mg组,每组10只.①模型建立:大鼠氯氨酮腹腔注射麻醉后,于右侧股骨前外侧长约2 cm处分离至肌肉间隙,骨形态发生蛋白组置入充满不同剂量骨形态发生蛋白4的7 mm明胶海绵,对照组肌间隙仅置入明胶海绵,缝合伤口.②肌肉组织标本病理观察:分别于术后3,7 d每次每组随机选取5只在麻醉状态下处死,取肌肉组织标本进行光学显微镜观察.③肌肉组织血管内皮生长因子RNA的表达测定:确定大鼠血管内皮生长因子及内对照β-肌动蛋白引物序列,取聚合酶链反应扩增产物做琼脂糖凝胶电泳分析.结果:40只大鼠均进入结果分析.①各组大鼠肌肉组织标本病理改变:伤后3 d骨形态发生蛋白各组比较差别不显著.伤后7 d可见软骨细胞分泌的骨基质成分出现,并且随着骨形态发生蛋白4剂量的增加而增加.②各组大鼠肌肉组织标本血管内皮生长因子RNA的表达:伤后3 d骨形态发生蛋白各组表达未检出.伤后7 d电泳分析可见,血管内皮生长因子/β-肌动蛋白,骨形态发生蛋白42 mg组,4 mg组和6 mg组均显著高于与对照组(0.92±0.14,1.07±0.11,1.09±0.19,0,P＜0.05),骨形态发生蛋白46 mg组显著高于骨形态发生蛋白2 mg组(P＜0.05).结论:实验结果论证了骨形态发生蛋白引诱骨形成过程中刺激血管内皮生长因子的形成,并且随着骨形态发生蛋白4剂量的增加而增加,进一步促进和加速骨形成.
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卵巢癌分子靶向治疗进展
卵巢癌的发病率居妇科恶性肿瘤的第三位,但其死亡率居妇科肿瘤首位[1].由于卵巢癌临床症状隐匿,缺乏有效的筛查手段,约75％的患者确诊时已属中晚期.尽管采用肿瘤细胞减灭术及基于铂类、紫杉烷类的化学疗法,存活率有所改善,但由于化疗耐药、复发转移、缺乏有效的预测分子等问题的出现[2],使得卵巢癌患者的5年存活率仍很低.近年来,分子靶向治疗已在临床研究中取得了出色的进展,并为卵巢癌的治疗提供了新的方案.现就卵巢癌分子靶向治疗的研究进展予以综述.
关键词： 卵巢肿瘤 血管内皮生成因子 表皮生长因子受体 多腺苷二磷酸核糖聚合酶 靶向治疗 -
抗血管内皮生成因子单克隆抗体中试纯化工艺的建立
目的 通过对小试条件优化,选择纯化抗血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)单克隆抗体生物类似药的佳条件,放大至中试规模,建立中试纯化工艺.方法 protein A亲和填料捕获收集液进行料液调节后,采用阳离子填料进行纯化.通过单因素试验,探讨protein A洗脱pH对收获液抗体质量的影响,以及阳离子洗脱pH、洗脱盐浓度和上样载量对收获液抗体质量的影响,分别经上述两步纯化获得抗VEGF单克隆抗体,再分别采用Protein A-HPLC检测单抗的浓度,高效毛细管电泳检测其纯度,SEC-HPLC检测其多聚体含量.结果 通过小试优化,protein A佳洗脱pH为3.8,阳离子层析佳操作条件为上样载量40 mg/ml,洗脱pH6.5,洗脱盐浓度(25 mmol/L PBS+100 mmol/L NaCl).按小试优化的条件放大至中试规模,无论是protein A还是阳离子层析均能够成功放大,终下游纯化产物纯度为(98.3±0.2)％,多聚体含量为(1.6±0.3)％,均优于参比制剂.结论 通过两步层析:亲和层析+阳离子层析的下游纯化组合方法得到的抗VEGF单克隆抗体的关键质量指标与参比制剂一致,为其进一步的工业放大提供了实验依据.
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肌醇六磷酸对二甲肼诱导的结直肠癌大鼠E-cadherin,TGF-β和VEGF表达的影响
目的:探索肌醇六磷酸(IP6)对结直肠癌大鼠E-钙黏蛋白(E-cadherin)、转化生长因子β(TGF-β)和血管生成因子(VEGF)表达的影响.方法:将60只Wistar大鼠分成五组分别为:空白组(CG)、DMH组(DG)、低剂量IP6组(LG)、中剂量IP6组(MG)、高剂量IP6组(HG).LG、MG和HG大鼠每天分别以0.25 g/kg、0.5 g/kg、1.0 g/kg剂量的植酸钠灌胃,CG和DG大鼠以同体积的生理盐水灌胃.除去空白组的大鼠,其他四组大鼠每周进行一次颈背部皮下注射30 mg/kg的DMH诱导结直肠癌肿瘤,一共注射18周.注射18周后继续喂养16周到实验结束.运用实时定量PCR的方法检测E-cadherin、TGF-β和VEGF的表达.结果:DG组E-cad-herin mRNA的表达明显低于其他各组(P＜0.05),并且随着IP6浓度的增加E-cadherin的表达逐渐增加.相反,DG里TGF-β和VEGF的表达高于其他各组(P＜0.05),且随着IP6浓度的增加TGF-β和VEGF的表达在减少.结论:IP6可以上调DMH诱导的结肠癌大鼠体内E-cadherin的表达和下调TGF-β、VEGF的表达.
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血管内皮生长因子及其受体肿瘤疫苗的研究进展
肿瘤疫苗是近年研究的热点之一,其原理是通过激活患者自身免疫系统,利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应,增强机体的抗癌能力,阻止肿瘤的生长、扩散和复发,以达到清除或控制肿瘤的目的.现以血管内皮生成因子为抗原靶标对其相关的肿瘤疫苗研究动向进行综述.
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COX-2和VEGF在前列腺癌中的表达及其与肿瘤Gleason评分之间关系的研究
目的 探讨环氧化酶-2(COX-2)和血管内皮生长因子(VEGF)在前列腺癌(PCa)中的表达及其与肿瘤Gleason评分之间的关系.方法 30例前列腺癌组织,按Gleason评分,将≥7分者列为高Gleason评分组(n=10);＜7分者列为低Gleason评分组(n=20).良性前列腺增生(BPH)20例, BPH并高级前列腺上皮内瘤(PIN)12例.正常前列腺组织(NP)10例.应用免疫组化方法检测各组织中COX-2、VEGF的表达水平及其微血管密度(MVD).结果 PCa、PIN中COX-2、VEGF的阳性表达率及MVD值高于BPH及NP(P均＜0.05), 高Gleason评分组中COX-2、VEGF的阳性表达率(81.3%、93.8%)及MVD值(63.4±1.80)高于低Gleason评分组(42.9%、64.3%、51.7±1.56, P＜0.05).结论 COX-2、VEGF在前列腺癌中均为高表达,且与肿瘤的Gleason评分密切相关.
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COX-2和VEGF在前列腺癌中的表达及其与肿瘤血管生成关系的研究
目的:探讨环氧化酶-2(COX-2)和血管内皮生长因子(VEGF)在前列腺癌(PCa)中的表达及其与肿瘤血管生成的关系.方法:30例前列腺癌组织,按Gleason评分,将≥7分者列为高Gleason评分组(n=16);＜7分者列为低Gleason评分组(n=14).良性前列腺增生(BPH)20例,BPH并高级前列腺上皮内瘤(PIN)12例.正常前列腺组织(NP)10例.应用免疫组化方法检测各组织中COX-2、VEGF的表达水平及其微血管密度(MVD).结果:PCa、PIN中COX-2、VEGF的阳性表达率及MVD值高于BPH及NP(P均＜0.05),高Gleason评分组中COX-2、VEGF的阳性表达率(81.3%、93.8%)及MVD值(63.4±1.80)高于低Gleason评分组(阳性表达率为42.9%、64.3%,MVD值为51.7±1.56,P均＜0.05).COX-2与VEGF之间呈正相关(r=0.630,P＜0.05),COX-2阳性组及VEGF阳性组MVD值(69.3±3.91、72.6±3.63)均高于COX-2阴性组及VEGF阴性组(43.9±2.51、40.6±2.84,P＜0.05).结论:COX-2、VEGF在前列腺癌中均为高表达,且与肿瘤的Gleason评分密切相关,COX-2与VEGF的表达可能有协同作用,共同促进肿瘤血管生成,增加微血管密度.
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肿瘤相关巨噬细胞浸润、肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子在膀胱癌中的表达
目的：探讨肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润、血管内皮生成因子（VEGF）和肿瘤微血管密度（MVD）与膀胱癌发生和进展的关系。方法以免疫组化方法检测153例膀胱癌组织（A组）和39例正常膀胱黏膜（B组）CD68标记的 TAMs浸润程度、MVD和 VEGF表达。结果 A 组TAMs浸润程度、MVD和VEGF表达均高于B组（P＜0．01）。在肌层浸润性膀胱癌中，TAMs浸润程度明显增加。MVD和 VEGF与膀胱癌中 TAMs浸润程度呈正相关（分别r＝0．414和r＝0．333， P＜0．01）。结论 TAMs、MVD和VEGF在膀胱癌组织中的表达均升高。TAMs重度浸润与肌层浸润性膀胱癌密切正相关。检测TAMs有助于膀胱癌患者的分期。
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VEGF抗体治疗胶质瘤的实验研究
目的 以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抗体进行抗血管生成治疗胶质瘤的研究.方法 应用VEGF抗体分别作用于C6胶质瘤细胞系的体外培养细胞和动物模型,计算细胞存活率及抑瘤率,ABC免疫组化技术检测体内生长胶质瘤中微血管密度.结果 VEGF抗体不抑制体外培养细胞生长,细胞存活率为100%.对体内生长的胶质瘤则有显著抑制作用且呈剂量依赖关系,抑瘤率可达82.8%(P＜0.01).经VEGF抗体治疗的胶质瘤中微血管密度较对照组降低(P＜0.01).结论 VEGF抗体能抑制胶质瘤血管生成,在胶质瘤临床治疗中可能有应用价值.
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肿瘤血管生成与nm23基因表达及胃癌淋巴结转移的关系
目的 研究肿瘤血管生成与转移抑制基因nm23-H1的表达及胃癌淋巴结转移的关系.方法 对93例胃癌手术切除标本,检测nm23-H1基因蛋白的表达,分析微血管密度(microvessel density,MVD)和血管上皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达情况.结果 伴有淋巴结转移组MVD、VEGF指数明显高于不伴有淋巴结转移组(P＜0.01),而nm23-H1的表达则相反,同时nm23低表达组的MVD显著高于nm23高表达组,P＜0.05.结论 MVD、VEGF和nm23在胃癌淋巴结转移过程中发挥着重要作用.
