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拓扑异构酶Ⅳ的生化活性、生理学功能及药物敏感性
由parC和parE基因编码的拓扑异构酶Ⅳ是细菌染色体中必需的拓扑异构Ⅱ型酶,它能够去除染色体复制过程中产生的缠绕.拓扑异构酶Ⅳ主要通过松弛DNA超螺旋、解除DNA结节和解环连体而发挥去除DNA缠绕的作用,并对子染色体的分离具有重要作用.研究表明,拓扑异构酶Ⅳ是香豆素类抗生素和喹啉类抗生素在细胞中的重要作用靶位.
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金葡球菌拓扑异构酶Ⅳ基因突变与氟喹诺酮类药物耐药性关系的研究
本文目的是探讨及考察临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的拓朴异构酶Ⅳ(top oⅣ)基因突变与氟喹诺酮类抗生素耐药性的关系.采用琼脂二倍稀释法筛选甲氧西林和氟喹诺酮类药物敏感、耐药的临床分离的金黄色葡萄球菌;从中选取8株菌进行PCR扩增,对PCR 产物进行单链构象多态性、限制性片段长度多态性和序列分析.结果:(1)5株对环丙沙星耐药的金黄色葡萄球菌(包括1株MSSA)的topoⅣ基因grlA80或84位点发生了突变;(2)检测的8 株金黄色葡萄球菌的topoⅣ基因grlB的432和452位点没有发现有突变,但有2株菌的431位点发生了Lys的沉默突变;(3)1株氟喹诺酮类药物敏感而苯唑西林耐药菌topoⅣgrlA84位点也发生了突变;(4)敏感标准菌和质控菌topoⅣ的上述四个位点均无突变.实验表明,产生MRS A的耐药机制与氟喹诺酮药物耐药的机制可能存在一定的相关性,其中金葡球菌topoⅣ基因g rlA80和84两个位点突变与氟喹诺酮药物耐药的形成为相关,而grlB432、452双位点突变与氟喹诺酮药物耐药水平相关性不大.
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金葡球菌拓扑异构酶Ⅳ基因突变与氟喹诺酮类药物耐药性关系的研究
本文目的是考察临床分离耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的拓扑异构酶Ⅳ(topoⅣ)基因突变与氟喹诺酮类抗生素耐药性的关系.采用琼脂二倍稀释法筛选甲氧西林和氟喹诺酮类药物敏感/耐药的临床分离的金黄色葡萄球菌;从中选取8株菌进行PCR扩增,对PCR产物进行单链构象多态性、限制性片段长度多态性和序列分析.实验结果显示,MRSA其耐药机制与氟喹诺酮类药物耐药机制可能存在一定的相关性,其中金葡球菌topoⅣ基因grlA 80和84两个位点突变与氟喹诺酮类药物耐药水平为相关,而grlB 432、452双位点突变与氟喹诺酮类药物耐药水平相关性不大.
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非伤寒沙门菌耐喹诺酮类药物机制的研究进展
对腹泻患者的大便培养分离出的非伤寒沙门菌对耐喹诺酮类药物产生耐药性的作用机制进行了综述.非伤寒沙门菌耐喹诺酮类药物的主要作用机制:①细菌细胞中的靶位基因-Ⅱ型拓扑异构酶即DNA促旋酶(GyrA和GyrB)和拓扑异构酶Ⅳ(ParC和ParE)的突变,导致其构型发生改变和功能丧失而使细胞的DNA降解及菌体死亡;②非靶位基因突变导致细菌细胞膜通透性的改变和膜上主动外排泵的激活,使细菌细胞内药物蓄积浓度低于有效浓度导致耐药.
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22-17 绿色组链球菌口咽分离菌的氟喹诺酮耐药性与作用靶的变异和活性外排泵有关
绿色组链球菌与2类重要的感染性疾病有关,即中性粒细胞减少症患者的菌血症和心内膜炎.革兰氏阳性菌,特别是肺炎链球菌和绿色组链球菌的氟喹诺酮耐药性与喹诺酮类药物的2个作用靶(拓扑异构酶Ⅳ和DNA促旋酶)的变异有关.绿色组链球菌临床分离株来自以下3组人员的口咽标本:(1)30名接受氟喹诺酮类药物(环丙沙星,氧氟沙星,培氟沙星)治疗平均12±3d的住院患者;(2)30名接受非氟喹诺酮类药物治疗至少5个月的同期住院患者;(3)30名未接受治疗未住院的健康对照.在包含3mg/L环丙沙星的琼脂平板上,从20分口咽标本中分离出20株环丙沙星MIC≥4mg/L的绿色组链球菌菌株,与相应的参考菌株相比,认为这些菌株对氟喹诺酮类药物敏感性减弱,其中绝大多数来自住院患者,而从30名健康对照的口炎标本中仅分离出3株氟喹诺酮耐药性绿色组链球菌.参考菌株有:缓症链球菌(S.mitis,SM)103335,口腔链球菌(S.oralis,SO)102922,血链球菌(S.sanguis,SS)55128.诺氟沙星、环丙沙星和司帕沙星对菌株SMB8~SMB14的MIC增至对参考菌株SM103335的2~32倍;对菌株SOB3~SOB14的MIC增至对参考菌株SO102922的2~128倍;对菌株SSB1、SSB2的MIC增至对参考菌株SS55128的8倍.在氟喹诺酮耐药性缓症链球菌中,仅有SMB13和SMB14在拓扑异构酶Ⅳ的C、E亚基(ParC,ParE)或DNA促旋酶A亚基(GyrA)的喹诺酮耐药决定区存在氨基酸取代,SMB13的ParC第79位Ser→Ile;SMB14的ParC无氨基酸取代,GyrA的第81位Ser→Phe,ParE的474位Glu→Lys,二者都与MIC的增加有关.对缓症链球菌,当存在利血平时,诺氟沙星或环丙沙星的MIC减至原来的1/4,认为存在外排泵表型.在参考菌株SMB103335和菌株SMB9、SMB13、SMB14中都观察到外排泵表型,该表型可以单独表达(SMB103335,SMB9),也可以与拓扑异构酶Ⅳ、DNA促旋酶的变异同时存在(SMB13,SMB14).对口腔链球菌,当存在利血平时,诺氟沙星或环丙沙星的MIC减至原来的1/4~1/16,认为存在外排泵表型.12株口腔链球菌中,10株(包括典型菌株SO102922)具有外排泵表型,特别是SOB5其喹诺酮耐药决定区无氨基酸取代发生,在存在利血平时,MIC可降至典型菌株SO102922的水平.ParC的氨基酸取代(79或83位)导致口腔链球菌对氟喹诺酮类药物敏感性降低(SOB6~SOB9,SOB14);ParC和GyrA(81或85位)同时发生氨基酸取代导致产生高水平氟喹诺酮(尤其是司帕沙星)耐药性.血链球菌SSB1在ParC的第83位Asp→Tyr;而SSB2在ParC和GyrA的喹诺酮耐药决定区无氨基酸取代,但存在显著的外排泵表型,在利血平存在谮时,环丙沙星和诺氟沙星的MIC分别降至原来的1/8和1/16.用来自表达高水平外排泵耐药性的缓症链球菌(SMB9)和口腔链球菌(SOB5)的DNA转化肺炎链球菌R6,结果肺炎链球菌R6转化子获得外排泵表型,在利血平存在时,肺炎链球菌R6转化子外排泵介导的耐药水平可降至野生菌株R6的水平,表明外排泵表型可以在种间传递.Guerin F, et al. Antimicrob Agents Chemother,2000,44(8):2197(英文)
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喹诺酮类药物致细菌死亡的作用机制
氟喹诺酮类抗生素是一类广谱抗细菌药物,由于细菌耐药性降低了其他药物的疗效,使得该类药物的使用范围愈加广泛.2006年,氟喹诺酮类药物的市场份额占抗菌药物的18%.氟喹诺酮类药物具诱惑力的特性之一是其能快速杀灭细菌,而且其各种衍生物的这一性质相差甚远.由于喹诺酮类药物在杀灭细菌时为需氧代谢,而且蛋白质合成抑制剂对其致死性有一定影响,导致不同喹诺酮类衍生物在杀菌速度和范围方面存在差异.阐明这些差异背后的机制将可能为鉴定大多数杀菌性喹诺酮类衍生物提供新的路径.
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细菌促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ非喹诺酮抑制剂的研究进展
研究表明,对细菌的复制阶段进行干扰对抑制细菌的繁殖和传播具有重要作用.其中,DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌复制所需的2个酶,是良好的抗菌药作用靶点,如喹诺酮类抗生素主要作用靶点就是DNA促旋酶(革兰阴性菌)和拓扑异构酶Ⅳ(革兰阳性菌).然而,由于长时间、广泛的使用,细菌通过DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用位点的突变对喹诺酮类抗生素己产生了严重的耐药性.尽管如此,由于与作用靶酶结合位点的差异,耐喹诺酮类的致病菌对其它非喹诺酮类抗生素可能依然敏感,故有必要进行深入研究.本文概述了近5年来细菌促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ非喹诺酮抑制剂的新研究进展,以启迪科学家更合理的设计此类化合物.
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乳酸菌拓扑异构酶parC基因突变与其耐氟喹诺酮类药的相关性
目的 探讨parC基因的改变与乳酸菌耐氟喹诺酮类抗生素的相关性.方法 采用纸片法和打孔法测定15株菌对诺氟沙星和氧氟沙星的敏感性.PCR扩增检测parC基因氟喹诺酮类耐药决定区相关片段并测序,比对敏感菌株和耐药菌株的测序结果,分析突变位点.结果 NN、NN2、NN3等7株为耐药菌株,4对引物PCR扩增检测parC基因,耐药菌株和对照菌株比较,没有发现parC基因的变化.结论 乳酸菌对氟喹诺酮类药物的耐药性与其拓扑异构酶ⅣparC基因的突变无关.
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新氟喹诺酮类抗菌药--帕珠沙星
帕珠沙星(Pazufloxacin )为新一代氟喹诺酮类抗菌药物,其作用机理为抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ,使细菌的DNA无法形成超螺旋结构,导致细菌细胞无法分裂和增殖而死亡.本品不仅对革兰阳性菌(如葡萄球菌属、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属等)和革兰阴性菌(如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等)抗菌力强,并且对厌氧菌、分枝杆菌有较好的抗菌活性.由于该药分子结构中C-7位引入了氨基环丙基,副作用(尤其中枢神经系统毒性和光毒性)比同类品种明显降低[1]. 本品注射剂由日本富山化学和三菱公司研制开发,并于2002年4月在日本获准上市.本文将对帕珠沙星的基础和临床研究作一综述.
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加替沙星注射液的不良反应
加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物,为人工合成的四代喹诺酮类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用小等特点.其作用机制是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ,从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程.近年加替沙星销量增长迅速,不良反应报告有上升势态,其安全问题应当引起重视[1].