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抗生素后效应的研究进展与临床合理用药
抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)是近年来在国内外开始引起学术界关注的新理论,是评价抗生素药效学的一项新指标,可为抗生素更合理用药提供新科学依据.它的概念系指抗生素与细菌短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然持续受到抑制的效应,是抗生素对其作用靶细菌特有的效应,它揭示的是抗生素与细菌相互作用过程.近十余年来国外对PAE这一新理论进行了深入研究,并将PAE作为评价新抗生素药效学的重要参数,它将为临床设计更为合理的给药方案提供新的思路.本文概述了抗生素物引起PAE的机制,对其影响因素及抗生素的合理应用,供临床参考.
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抗生素后效应理论与临床合理用药
抗生素后效应(PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应,这是抗生素对其作用靶细菌特有的效应。近年来,国外对PAE这一新理论进行了深入研究,并将PAE作为评价新抗生素药效动力学的重要参数。PAE理论可为临床设计更为合理的给药方案提供新的思路。目前关于抗生素是如何引起PAE的机理尚未完全明确,其学说之一是抗生素与细菌短暂接触后,抗生素与细菌靶位持续性结合,引起细菌非致死性损伤,从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长[1];学说之二是应用抗生素后促进白细胞效应(PALE)[2]。它是指抗生素与细菌接触后,菌体变形,易被吞噬细胞识别和吞噬,于是出现抗生素与白细胞协同杀菌效应,从而使细菌修复时间延长。
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甲状腺功能失调患者血清IL一6检测的临床意义
IL-6是由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等分泌的一种细胞因子,其作用靶细胞种类繁多,在细胞因子网络中发挥着多种生物学功能,其分泌异常往往会导致一些免疫异常性疾病的发生.近年来对IL-6的深入研究发现其与甲亢的发生有密切相关[1].本文通过对52例甲亢患者治疗前后血清IL-6水平的变化并与健康对照对比分析,评价其IL-6水平及与临床疗效的关系.
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肺炎克雷伯氏菌的耐药机制及抗生素的合理应用
1肺炎克雷伯氏菌对各类抗生素的耐药机制近年来的研究已证明,肺炎克雷伯氏菌的耐药性可由染色体介导或质粒介导产生,其耐药机制与下列3个方面有关:细菌外膜的屏障作用;作用靶位结构的改变;水解酶的产生[1-3].
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综述药物分子与DNA相互作用的研究方法
1前言核酸是重要的生命物质基础,对生物的生长、发育和繁殖等有重要作用.核酸主要分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA).DNA是重要的生命遗传物质,是细胞和病毒的重要组成部分.它不仅起携带和表达遗传信息的作用,而且决定着细胞的种类和功能,在个体的生长、繁殖、遗传、变异和转化等一系列生命现象中起决定性作用.核酸尤其是DNA正作为一个新的作用靶而日益引起人们的关注.
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重构心肌离子通道病变及致心律失常性
一、离子通道心肌肌膜上与心律失常形成机制及抗心律失常药作用靶点相关的,主要是钠通道,钾通道以及钙通道,它们是电压门控通道.
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氨基糖苷类抗生素后效应与临床合理用药
抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降,低于低抑菌浓度(MIC)或清除后细菌生长仍受到持续抑制的效应,是抗菌药物对其作用靶物细菌特有的反应.从微观角度讲,PAE是指抗生素与细菌短暂接触,持续抑制细胞分裂,使其生存数目减少.近年对PAE的研究渐深入和广泛.PAE作为重要的药效学参数,提供了更多抗生素、细菌与机体三者之间关系的重要信息,对于临床合理应用抗生素具有重要的实际意义.
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病原菌对抗菌药物的耐药机制
细菌通过抗菌药作用靶位的改变,抗菌药的失活或改变,抗菌药的外排或细菌细胞通透性的改变,而产生耐药机制。β-内酰胺类抗生素的作用靶青霉素结合蛋白、喹诺酮类药物的作用靶DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的突变可以分别导致β-内酰胺和喹诺酮类耐药性;四环素类、氨基糖苷类抗生素与核糖体30S亚基结合,大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素B(MLSB)与核糖体50S亚基结合,抑制细菌蛋白质的合成,当产生核糖体保护蛋白、16SrRNA或核糖体蛋白S12突变、23S rRNA突变时,会影响抗菌药与核糖体的结合,分别导致四环素耐药性、氨基糖苷耐药性和MLSB耐药性;糖肽类抗生素作用靶位肽聚糖前体末端的改变,导致糖肽耐药性。产生破坏β-内酰胺环的β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶(乙酰转移酶,磷酸转移酶,核苷酸转移酶)、MLSB修饰酶(酯酶,磷酸转移酶,乙酰转移酶,核苷酸转移酶)可以分别导致相应的抗生素失活,而产生耐药性。外排泵系统的存在可以降低细菌细胞内的药物浓度,是导致多重耐药性的重要机制。细菌细胞通透性的改变,使抗菌药不能有效进入细菌细胞,也是耐药机制之一。
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22-17 绿色组链球菌口咽分离菌的氟喹诺酮耐药性与作用靶的变异和活性外排泵有关
绿色组链球菌与2类重要的感染性疾病有关,即中性粒细胞减少症患者的菌血症和心内膜炎.革兰氏阳性菌,特别是肺炎链球菌和绿色组链球菌的氟喹诺酮耐药性与喹诺酮类药物的2个作用靶(拓扑异构酶Ⅳ和DNA促旋酶)的变异有关.绿色组链球菌临床分离株来自以下3组人员的口咽标本:(1)30名接受氟喹诺酮类药物(环丙沙星,氧氟沙星,培氟沙星)治疗平均12±3d的住院患者;(2)30名接受非氟喹诺酮类药物治疗至少5个月的同期住院患者;(3)30名未接受治疗未住院的健康对照.在包含3mg/L环丙沙星的琼脂平板上,从20分口咽标本中分离出20株环丙沙星MIC≥4mg/L的绿色组链球菌菌株,与相应的参考菌株相比,认为这些菌株对氟喹诺酮类药物敏感性减弱,其中绝大多数来自住院患者,而从30名健康对照的口炎标本中仅分离出3株氟喹诺酮耐药性绿色组链球菌.参考菌株有:缓症链球菌(S.mitis,SM)103335,口腔链球菌(S.oralis,SO)102922,血链球菌(S.sanguis,SS)55128.诺氟沙星、环丙沙星和司帕沙星对菌株SMB8~SMB14的MIC增至对参考菌株SM103335的2~32倍;对菌株SOB3~SOB14的MIC增至对参考菌株SO102922的2~128倍;对菌株SSB1、SSB2的MIC增至对参考菌株SS55128的8倍.在氟喹诺酮耐药性缓症链球菌中,仅有SMB13和SMB14在拓扑异构酶Ⅳ的C、E亚基(ParC,ParE)或DNA促旋酶A亚基(GyrA)的喹诺酮耐药决定区存在氨基酸取代,SMB13的ParC第79位Ser→Ile;SMB14的ParC无氨基酸取代,GyrA的第81位Ser→Phe,ParE的474位Glu→Lys,二者都与MIC的增加有关.对缓症链球菌,当存在利血平时,诺氟沙星或环丙沙星的MIC减至原来的1/4,认为存在外排泵表型.在参考菌株SMB103335和菌株SMB9、SMB13、SMB14中都观察到外排泵表型,该表型可以单独表达(SMB103335,SMB9),也可以与拓扑异构酶Ⅳ、DNA促旋酶的变异同时存在(SMB13,SMB14).对口腔链球菌,当存在利血平时,诺氟沙星或环丙沙星的MIC减至原来的1/4~1/16,认为存在外排泵表型.12株口腔链球菌中,10株(包括典型菌株SO102922)具有外排泵表型,特别是SOB5其喹诺酮耐药决定区无氨基酸取代发生,在存在利血平时,MIC可降至典型菌株SO102922的水平.ParC的氨基酸取代(79或83位)导致口腔链球菌对氟喹诺酮类药物敏感性降低(SOB6~SOB9,SOB14);ParC和GyrA(81或85位)同时发生氨基酸取代导致产生高水平氟喹诺酮(尤其是司帕沙星)耐药性.血链球菌SSB1在ParC的第83位Asp→Tyr;而SSB2在ParC和GyrA的喹诺酮耐药决定区无氨基酸取代,但存在显著的外排泵表型,在利血平存在谮时,环丙沙星和诺氟沙星的MIC分别降至原来的1/8和1/16.用来自表达高水平外排泵耐药性的缓症链球菌(SMB9)和口腔链球菌(SOB5)的DNA转化肺炎链球菌R6,结果肺炎链球菌R6转化子获得外排泵表型,在利血平存在时,肺炎链球菌R6转化子外排泵介导的耐药水平可降至野生菌株R6的水平,表明外排泵表型可以在种间传递.Guerin F, et al. Antimicrob Agents Chemother,2000,44(8):2197(英文)