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视黄醇类X受体激动剂抑制高糖诱导内皮细胞氧化应激
背景 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是在高糖环境下内皮细胞活性氧离子(ROS)产生的重要来源,视黄醇类X受体(RXR)能够抑制高糖诱导下内皮细胞ROS的生成,但对NADPH氧化酶的表达水平的影响尚不清楚.目的 探讨高糖干预下血管内皮细胞NADPH氧化酶NOX4、gp91 phox和p22Phox亚基表达水平的变化及RXR激动剂的影响.方法 体外培养人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)、以33 mmol/L葡萄糖干预,模拟糖尿病患者体内环境,通过流式细胞学方法检测细胞内的ROS水平,采用干扰RNA(siRNA)技术检测NADPH氧化酶NOX4、gp91 pbox和p22pbox亚基在高糖诱导下内皮细胞产生氧化应激反应中的作用,分别应用实时荧光定量PCR和免疫印迹杂交的方法检测NADPH氧化酶各亚基的表达水平.结果 高糖处理后HUVECs内ROS的水平显著增加(6.58±0.24对2.47±0.12,P＜0.05).siRNA检测结果显示NOX4、gp91phox和p22phox亚基参与了高糖诱导下HUVECs内ROS的生成过程.高糖处理显著上调NADPH氧化酶NOX4、gp91phox和p22 phox亚基的mRNA水平(NOX4:0.390±0.020比0.110±0.006,P＜0.05;gp91phox:0.480±0.040比0.090±0.005,P＜0.05;p22phox:0.025±0.002比0.005±0.001,P＜0.05)和蛋白水平.RXR激动9-cis-RA和SR11237抑制高糖诱导下ROS生成,以及NADPH氧化酶NOX4、gp91phox和p22 phox各亚基mRNA和蛋白水平的表达.结论 RXR激动剂通过下调高糖诱导下内皮细胞NADPH氧化酶的表达,对抗高糖诱导内皮细胞产生的氧化应激反应.
关键词： 视黄醇类X受体 高糖 氧化应激 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 -
血管外膜成纤维细胞及其还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活在血管损伤中的作用
血管外膜是血管壁复杂的组成部分，血管外膜成纤维细胞（AF）是血管外膜主要的细胞成分，在血管的病理生理过程中发挥着重要作用。AF的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活与活性氧生成是多种血管损伤的始发阶段和共同机制。本综述对AF及其NADPH氧化酶、活性氧在血管损伤中的作用进行了总结。
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川穹嗪对肾性高血压大鼠左心室肥厚和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的影响
目的 研究川穹嗪(TMP)对肾性高血压大鼠的左心室肥厚及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的作用.方法 用双肾双夹法建立肾性高血压大鼠模型,按照体重将大鼠随机分为5组:假手术组、模型组、低高2个剂量实验组(TMP,30,60mg·kg-1 ·d-1)、对照组(坎地沙坦,10mg· kg-1·d-1),连续给药2周.颈动脉插管,检测血流动力学参数;试剂盒检测血清氧化应激指标;称取左心室重量,计算左心室体重指数(LVW/BW);以HE染色观察左心室组织的形态学改变;用逆转录聚合酶链反应和蛋白免疫印迹法检测左心室脑钠肽(BNP)、β-肌球蛋白重链(β-MHC)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的蛋白水平.结果 治疗后,低、高2个剂量实验组大鼠的主动脉收缩压和舒张压(AoSP,AoDP)、左心室收缩末压和舒张末压(LVESP,LVEDP)均显著降低,而室内压大的上升速率(+dp/dtmax)和下降速率(-dp/dtmax)均显著升高,差异均有统计学意义(P＜0.05).给药后,与模型组的LVW/BW为(2.8±0.3) mg·g-1比较,低、高2个剂量实验组和模型组分别为(1.9±0.2),(1.7:±:0.4) mg·g-1,差异有统计学意义(P＜0.05).与模型组比较,低、高2个剂量实验组的SOD显著升高而MDA和H2 O2显著下降,差异均有统计学意义(均P＜0.05).给药后,低、高2个剂量实验组和模型组的左心室Nox2的蛋白表达分别为0.82±0.08,0.57±0.05,1.30±0.13,这3组的Nox4的蛋白表达分别为1.00 ±0.10,0.79±0.07,1.32±0.15,这3组的P47phox的蛋白表达分别为0.88±0.08,0.65 ±0.06,1.23±0.15,均较模型组显著降低,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 TMP可以改善肾性高血压大鼠的左心室肥厚,其机制可能与降低高血压大鼠左心室的NADPH(Nox2、Nox4及P47phox)蛋白表达、改善氧化应激有关.
关键词： 川穹嗪 肾性高血压 左心室肥厚 氧化应激 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 -
靶向调控HO-1/NOX2治疗帕金森病的新进展
探讨氧化应激参与帕金森病(PD)的发病机制.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidases,NOX)介导产生的活性氧参与帕金森病病理机制,笔者就还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在帕金森病中的作用的研究历史进行了梳理,同时对血红素氧化酶-1在帕金森病中的神经保护作用及其与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的相互关系进行了综述,提出通过调控HO-1并可经还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶/活性氧通路能够在帕金森病中具有抗损伤作用,因此,筛选调控HO-1/NOX2轴有可能成为帕金森病治疗的新靶点.
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NADPH氧化酶与糖尿病慢性并发症的关系
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是一种广泛存在的过氧化物酶,其催化产物活性氧参与了机体细胞防御、分化、增殖、凋亡等生理过程.然而在病理状态下,NADPH氧化酶过度激活、参与蛋白激酶C(PKC)调节、晚期糖基化终末产物(AGEs)通路、多元醇途径、己糖胺途径等进程,造成血管内皮损伤、血流供应减少及神经组织破坏等,促使糖尿病慢性并发症的形成和发展.因此,抗氧化应激治疗在糖尿病慢性并发症防治过程中具有重要作用.
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大蒜素激活核因子E2相关因子信号通路并抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抗脑缺血再灌注损伤作用机制研究
目的 探讨大蒜素在大鼠脑缺血再灌注过程中对核因子E2相关因子2(NF-E2-related factor2,Nrf2)信号通路和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的影响,研究其抗脑缺血再灌注损伤的作用机制.方法 将45只健康雄性8周龄SD大鼠随机分为假手术组、大脑中动脉阻塞(MCAO)模型组和大蒜素处理组.脑缺血2h,再灌注48 h后进行神经功能评分,四氮唑红(TTC)染色检测脑梗死体积,酶联免疫吸附(ELISA)等方法检测脑皮质中超氧化物、丙二醛(MDA)、蛋白羰基化和8-羟脱氧鸟苷(8-OHdG)水平,采用蛋白印迹法(Western blotting)测定脑皮质核内Nd2、血红素加氧酶-1(HO-1)和醌氧化还原酶(NQO-1)以及NADPH氧化酶亚基gp9 1-phox和p47-phox的蛋白表达水平.用SPSS19.0软件进行单因素方差分析和Bonferroni's检验.结果 与假手术组(0mm3)比较,MCAO模型组脑梗死体积[(204.6±24.8)mm3]明显增加,大蒜素组脑缺血再灌注诱导的脑梗死体积[(105.6± 18.9) mm3]较MCAO模型组明显减少,差异均有统计学意义(P＜0.01).与假手术组(0分)比较,MCAO模型组大鼠神经功能缺损评分[(4.8±0.2)分]增加,与MCAO模型组比较,大蒜素处理组神经功能缺损程度[(2.5±0.5)分]明显减低,差异均有统计学意义(P＜0.01).与假手术组比较,MCAO组大鼠脑皮质超氧化物水平、MDA、蛋白羰基化和8-OHdG水平均明显增加,差异均有统计学意义(P＜0.01).大蒜素处理组与MCAO组比较,以上4项指标水平均降低,差异均有统计学意义(P＜0.01).与假手术组比较,MCAO组大鼠脑皮质NADPH氧化酶亚基gp91-phox和p47-phox的蛋白表达升高,差异均有统计学意义(P＜0.05),而核内Nrf2以及HO-1和NQO-1的蛋白表达差异无统计学意义(P＞0.05).与MCAO模型组比较,大蒜素能显著降低大鼠脑皮质NADPH氧化酶的亚基gp91-phox和p47-phox的蛋白表达,增加核内Nrf2以及HO-1和NQO-1的蛋白表达,差异均有统计学意义(P＜0.05).大蒜素处理组的HO-1和NQO-1的活力较假手术组及MCAO组显著增加,差异均有统计学意义(P＜0.01).结论 大蒜素具有显著的抗脑缺血再灌注损伤作用,可能的作用机制是大蒜素能够激活Nrf2信号通路,并抑制NADPH氧化酶的表达和活力,从而抑制脑缺血再灌注诱导的氧化应激.
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NADPH氧化酶p22phox亚基基因多态性在动脉粥样硬化性脑梗死发病中的意义
目的 探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶p22phox亚基-A930G、C549T基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死(CI)的关系.方法 采用PCR-RFLP技术检测269例CI患者(CI组)和187例无CI对照者(对照组)的基因多态性.结果 与对照组比较,CI组的-A930G基因型分布差异有统计学意义,而-A930G等位基因、C549T基因型和等位基因分布差异无统计学意义.另外,等位基因930A与549T配对、呈单倍型AT时,CI组的出现率明显高于对照组.结论-A930G的基因突变可能与急性CI的发生相关,同时单倍型AT可能使CI的发病风险增高.
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血管外膜在动脉粥样硬化中作用的研究进展
动脉粥样硬化(AS)是由脂质代谢紊乱、炎症介质、细胞因子等诸多遗传或环境因素相互作用所致的血管系统多病灶慢性免疫炎性疾病.AS的发病机制十分复杂,长期以来人们一直认为内膜和中膜在AS形成中发挥了主要作用;然而,目前越来越多的研究提示,血管外膜是作为反应的先导者从外向内参与了AS的发生发展.在炎症反应、氧化应激等作用下,激活血管外膜,并在AS的形成中起了至关重要的作用.
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NADPH氧化酶在糖尿病肾病中的作用
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是许多非吞噬细胞中活性氧簇(ROS)产生的主要来源.在高血糖、高血脂、血管紧张素Ⅱ及各种细胞因子、生长因子的作用下,NADPH氧化酶被激活,发生呼吸链级联反应,产生过量的ROS,参与氧化应激,并作为氧化应激的中心环节,通过形成晚期糖基化终末产物(AGE)、激活蛋白激酶C(PKC)、转录因子如核因子(NF)-кB等途径,改变肾脏血液动力学,影响细胞外基质的重构,激活细胞内信号转导等,促进糖尿病肾病的发生发展.调节NADPH氧化酶的活性以抑制肾脏的氧化应激,有望成为延缓肾功能损害的有效治疗措施.
关键词： 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 糖尿病肾病 氧化应激 -
上海松江地区汉族人群NAD(P)H氧化酶C242T基因多态性与高脂血症及脑梗死的相关性研究
目的 探讨上海地区汉族人群还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶C242T基因多态性与高脂血症及脑梗死的相关性. 方法 采用病例-对照研究设计,联合聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)、基因测序技术、分光光度技术、酶联免疫吸附技术,对上海松江地区汉族人群中207例高脂血症患者(自2014年3月至2015年3月在上海松江中心医院健康体检中心体检的非心脑血管病的高脂血症患者)、185例脑梗死患者(自2014年3月至2015年3月在上海松江中心医院神经内科住院的脑梗死患者)和183例对照者(自2014年3月至2015年3月在上海松江中心医院健康体检中心体检的无脑血管病病史、无高脂血症病史、年龄相匹配的健康中老年人)的C242T基因多态性位点进行基因型、等位基因频率比较,以及对高脂血症组与对照组间,脑梗死组与对照组间,各基因型组间的临床资料、脂蛋白氧化水平、NAD(P)H氧化酶活性等指标进行相关性分析. 结果 高脂血症组低密度脂蛋白水平、氧化低密度脂蛋白水平、丙二醛、NAD(P)H氧化酶活性与对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05),基因型频率及等位基因频率与对照组相比差异均无统计学意义(P＞0.05).脑梗死组氧化高密度脂蛋白、丙二醛、NAD(P)H氧化酶活性水平明显高于对照组,CT+TT基因型频率及T等位基因频率明显高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).CT+TT基因型组在甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白水平和CC基因型组比较差异均无统计学意义(P＞0.05);而CT+TT基因型组氧化高密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白及丙二醛水平、NAD(P)H氧化酶活性均明显高于CC基因型组,差异均有统计学意义(P＜0.05).Logistic回归分析发现,吸烟、高血压、脂蛋白a水平、氧化高密度脂蛋白水平、丙二醛水平及NAD(P)H氧化酶活性水平、基因型(OR=0.299,95％CI=0.102～1.879,P=0.028)是脑梗死的独立危险因素. 结论 NAD(P)H氧化酶C242T基因多态性与高脂血症无关,与脂蛋白氧化有关,与脑梗死有关.T等位基因及脂蛋白氧化是脑梗死的独立危险因素.
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氧化应激在动脉粥样硬化病理机制中的作用
活性氧簇(ROS)包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、过氧亚硝基阴离子(ONOO-)、次氯酸(HClO)、羟自由基(·OH)、一氧化氮自由基(NO-)等.在心血管病及其危险因素状态下,ROS产生过多和(或)抗氧化系统防御不足,氧化、抗氧化系统失衡即为氧化应激(oxidative stress).过多的ROS除了能氧化修饰损伤脂质、蛋白质、DNA发挥细胞毒性作用外,还能通过影响细胞信号传导系统调控某些基因的表达[1].已有研究证明,氧化应激在动脉粥样硬化(AS)、高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、老年痴呆、老化和癌症等多种疾病的病理机制中具有重要作用[2].AS是心血管病(冠心病、卒中、外周血管病)的主要病理基础.众所周知,炎症参与了AS的发生、发展.AS形成有以下主要步骤:内皮功能损伤,内膜下脂质沉积,单核细胞浸润,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增生、迁移、分泌,斑块破裂,血栓形成.ROS通过氧化修饰及调节信号传导通路等参与了以上过程.现将血管鐾细胞ROS的来源、促AS的ROS信号通路两方面的研究进展综述如下.
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2型糖尿病对大隐静脉桥血管结构和氧化应激的影响
目的 比较拟采用大隐静脉行冠状动脉血管旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)的2型糖尿病患者与非糖尿病患者大隐静脉血管结构和氧化应激情况,并探讨其作用机制,为完善2型糖尿病患者CABG围手术期大隐静脉桥血管的保护提供理论依据.方法 36例行CABG的冠心病患者,其中合并2型糖尿病17例(实验组),非糖尿病19例(对照组).两组患者年龄、性别、血清肌酐以及高血压、高血脂、吸烟、病变冠状动脉数构成差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性.取每例患者大隐静脉血管桥远心端2 cm长血管环,采用光泽精增强化学发光法检测血管组织中超氧阴离子水平和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinueleotide phosphate,NADPH)氧化酶活性,HE染色观察血管形态学变化.结果 实验组与对照组超氧阴离子水平分别为(1 951.71±355.2)counts/(min·mg)和(1 230.73±340.5)counts/(min·mg),NADPH氧化酶活性分别为(308.8 4±33.7)counts/μg和(202.7 4±29.5)counts/μg;实验组均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).HE染色观察示,实验组可见内皮细胞坏死、脱落,内皮细胞层出现断层,黏膜下层增厚并有空泡,平滑肌细胞扭曲变形;对照组血管内膜基本完整.结论 2型糖尿病加重了患者大隐静脉桥血管组织的受损程度和氧化应激反应.
关键词： 2型糖尿病 大隐静脉 超微结构 超氧阴离子 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶
