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中晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞联合铂类化疗前后免疫抑制细胞检测及意义
目的 研究表明,在恶性肿瘤患者体内,普遍存在着免疫抑制和免疫逃逸的一种微环境,使患者免疫系统的功能存在不同程度的抑制.本研究将检测中晚期非小细胞肺癌患者应用培美曲塞联合铂类化疗前后外周血中髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)和调节性T细胞(Tregs)的比例,分析其对肺癌患者免疫功能的影响及临床意义.方法 选择2016-05-01-2018-02-01南京医科大学第一附属医院肿瘤生物治疗中心就诊的中晚期非小细胞肺癌患者43例及2017年江苏省人民医院进行体检的健康人40名,肺癌患者均接受培美曲塞单药或联合铂类化疗,每例患者至少治疗4个周期后评价疗效.采用流式细胞仪检测肺癌患者化疗前后及健康体检者外周血中MDSC和Treg细胞的比例.结果 根据化疗后的疗效评价,43例患者分为疾病进展组和疾病控制组,CR、PR、SD统称为疾病控制组.与健康对照组相比,肺癌患者化疗前外周血中MDSC为(4.89±1.86)％,明显高于对照组的(0.75±0.24)％;Treg细胞化疗前为(11.54±2.44)％,高于对照组的(5.76±0.77)％,P<0.001;在治疗4个周期后,患者外周血中MDSC(2.3±1.64)％和Treg细胞(6.4±0.98)％的比例下降,差异有统计学意义,P值分别为0.004和0.003;疾病控制组患者MD-SC(1.39±0.99)％和Treg细胞(5.83±0.55)％比例均较化疗前降低;疾病进展组患者MDSC(3.68±1.45)％和Treg细胞(7.43±0.63)％的比例均低于化疗前.无论是化疗前,还是化疗后,中晚期非小细胞肺癌患者外周血中MDSC与Treg细胞之间均存在正相关关系,均P<0.001.结论 中晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能低下与外周血中MDSC和Treg细胞的比例相关,培美曲塞单药或联合铂类治疗能够抑制MDSC和Treg细胞的比例,增强机体抗肿瘤免疫.检测外周血中MDSC和Treg细胞比例可评估患者的免疫功能状态,对患者临床疗效具有指导意义.
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川芎嗪下调Colon26肿瘤细胞免疫抑制的体外研究
目的:体外研究川芎嗪对Colon26肿瘤细胞产生免疫抑制的影响.方法:获取经川芎嗪作用后再培养的Colon26及上清,以不经川芎嗪作用的同步培养细胞及上清作对照;分析川芎嗪作用后是否可下调Colon26肿瘤免疫抑制(MTT法检测NK活性和诱导转化,直接免疫荧光FACS法检测IL-2Rα、CD3ε+ζ+和CD3ε-ζ+表达),定量ELISA法测定上清中TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五种免疫抑制分子含量的变化,多元相关分析川芎嗪下调肿瘤免疫抑制与免疫抑制分子分泌变化之间的关系.结果:单纯Colon26培养上清中5种免疫抑制分子均可被测到,以TGF-β1含量高,可显著抑制所测5项免疫功能.川芎嗪作用后,第一次传代再培养上清中TGF-β1、IL-6和IL-10含量,及5项免疫功能抑制均明显降低;第二次传代再培养上清中TGF-β1和IL-6含量,及转化抑制、CD3+ζ+和CD3-ζ+表达抑制均显著回升.相关分析显示,TGF-β1与除转化抑制以外的其他4项免疫功能抑制呈正相关,IL-6与转化抑制及CD3-ζ+表达抑制正相关;IL-10与NK杀伤抑制、IL-2Rα及CD3+ζ+表达抑制正相关.结论:川芎嗪作用Colon26肿瘤细胞后可明显下调其免疫抑制分子的分泌,影响其免疫抑制效应的发挥.通过下调肿瘤细胞分泌免疫抑制分子而阻碍肿瘤细胞产生免疫抑制,可能是川芎嗪的抗瘤效应机制之一.
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黄芪制剂逆转结直肠癌免疫抑制及其作用靶分子的体外研究
目的:体外研究黄芪制剂对结直肠癌免疫抑制的逆转,初步分析其作用靶分子.方法:获取体外经黄芪作用后再传代的结直肠癌细胞(Colon26)培养上清,以不经黄芪作用的同步培养上清作对照,定量ELISA法测定上清中TGF-β1、VEGF、IL-4、IL-6、IL-10、PGE2等六种免疫抑制分子的含量,分析其对MTT法测定的小鼠脾细胞NK杀伤和诱导转化以及流式细胞计数分析的IL-2Rα、CD3ε+ζ+和CD3ε-ζ+表达5项免疫功能的影响,多元相关分析黄芪下调Colon26分泌免疫抑制分子与免疫抑制逆转作用之间的关系.结果:结直肠癌细胞培养上清中可检测到免疫抑制分子,以TGF-β1含量高;对5项免疫功能指标均有显著抑制作用.黄芪作用后,其第一次再培养上清中TGF-β1和IL-10含量及对除IL-2Rα以外的4项免疫功能指标的抑制均明显降低,IL-6、PGE2含量显著升高;与第一次再培养上清相比,第二次再培养上清中TGF-β1含量及对CD3ε+ζ+表达的抑制继续降低,IL-6含量降低至无中药处理的对照水平,对IL-2Rα表达的抑制开始降低,IL-10含量显著回升.相关分析显示,诱导转化、CD3ε+ζ+、CD3ε-ζ+表达及NK杀伤功能抑制率与TGF-β1含量呈正相关,与PGE2含量呈负相关;VEGF、IL-4、IL-6和IL-10与5项免疫功能抑制不相关.结论:黄芪可通过下调结直肠癌细胞分泌TGF-β1等免疫抑制分子,影响其免疫抑制效应的发挥,这可能是黄芪的抗瘤新机制之一.
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成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤免疫抑制的研究进展
成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation protein α,FAPα)是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,高度表达在90％的上皮性肿瘤的间质——肿瘤相关成纤维细胞(Tumor association fibroblast,TAF)上.FAPα在促进上皮性肿瘤的恶性进展中起着十分重要的作用,近年来研究发现,FAPα在肿瘤微环境中发挥免疫抑制的作用.研究FAPα在肿瘤免疫抑制中的作用,已成为肿瘤研究的新的热点.为基于以FAPo为靶标的抗肿瘤免疫治疗提供参考,本文围绕引起肿瘤免疫抑制的因素、FAPα与肿瘤免疫抑制的研究进展以及FAPα在肿瘤的发展进程的作用作一综述.
关键词： 肿瘤微环境 成纤维细胞激活蛋白α 肿瘤免疫抑制 -
肿瘤免疫学的热点与潜在方向——第98届美国免疫学年会相关报道之启示
第98届美国免疫学年会于2011年5月13 - 17日在美国旧金山市成功召开,年会在抗体、B细胞免疫、疫苗、肿瘤免疫学、免疫细胞代谢学等方面进行了重点研讨.聚焦年会上肿瘤免疫学相关的报道,其热点集中在肿瘤免疫抑制、肿瘤免疫治疗新的理念及exosome在肿瘤免疫中的两面性等方面.综观年会众多热门话题,免疫细胞代谢学极有可能成为今后免疫学发展的重要方向；与之相呼应,肿瘤细胞的代谢改变被认为是肿瘤的第8大特征,可能是未来肿瘤免疫学研究的潜在方向.
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双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子促进树突状细胞在肿瘤免疫抑制环境中的活化效应
目的：将本室构建与制备的双功能分子白介素-2-粒细胞-巨噬细胞集落生长因子（IL2-GMCSF）蛋白作用于肿瘤条件培养基（TCM）环境中的树突状细胞系（DC），检测其对DC细胞的活化，探讨其用于活化DC、进行抗肿瘤免疫治疗的可能性。方法制备小鼠黑色素瘤B16F10细胞系的TCM，用以培养DC2.4细胞，同时分别添加IL2-GMCSF、GM-CSF、IL-2、或IL-2与GM-CSF组合使用。24 h后，检测DC2.4细胞的吞噬与增殖活性、细胞成熟表型、细胞因子分泌与信号通路活化。结果 DC2.4细胞具有未成熟DC的特征，在TCM培养条件下吞噬能力增强、但增殖活性显著受抑，TCM对DC成熟表型表面标志的表达有一定促进作用，并促进单核与DC来源的趋化因子（MDC），但抑制DC的IL-12分泌。与之相反，IL2-GMCSF主要借助其GM-CSF活性，促进DC2.4细胞的吞噬与增殖活性，并促进DC进一步成熟，且高表达IL-12与MDC。与GM-CSF相比，IL2-GMCSF可诱导更高的炎性NF-κB通路活化水平，而抑制调节性STAT3通路的活化。结论与GM-CSF单独作用相比，IL2-GMCSF可更好地促进肿瘤免疫抑制环境中的DC活化，有望成为有效的临床抗肿瘤治疗手段。
关键词： 双功能分子 白介素-2 粒细胞-巨噬细胞集落生长因子 树突状细胞 肿瘤免疫抑制 -
猪苓多糖下调Colon26细胞肿瘤免疫抑制的体外研究
目的 体外研究猪苓多糖(polyporus umbellatus polysacharide,PUP)对结直肠癌Colon26细胞肿瘤免疫抑制的影响.方法 获取经PUP作用后的Colon26再培养上清,未经作用的同步培养上清作对照,检测PUP对Colon26肿瘤细胞所致NK杀伤和诱导转化(MTF法测定),以及IL-2Rα、CD3ε~+ξ~+和CD3ε~-ξ~+表达(流式细胞计数分析)5项免疫功能抑制的影响,定量ELISA法测定上清中TGF-β_1、VEGF、IL-4、IL-6和IL-10五种免疫抑制分子含量,多元相关分析PUP下调Colort26免疫抑制与分泌免疫抑制分子的关系.结果 对照上清中5种免疫抑制分子均可测到,TGF-β_1含量高,对5项免疫功能均有显著抑制.PUP作用后的第一次再培养上清,TGF-β_1含量及对5项免疫功能的抑制均明显降低;与其相比,第二次再培养上清的5种免疫抑制分子含量及对NK杀伤、IL-2Rα和CD3e~-ξ~+表达抑制均明显提高.TGF-β_1与抑制诱导转化、NK杀伤及CD3eε~+ξ~+表达正相关.结论 通过下调肿瘤细胞分泌免疫抑制分子而削弱肿瘤免疫抑制,可能是PUP抗瘤效应机制之一.
