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κ-阿片受体激动对异丙肾上腺素诱导的乳大鼠心肌细胞肥厚的抑制作用
目的 通过观察选择性κ-阿片受体(κ-OR)激动剂U50488H抑制异丙肾上腺素(Iso)诱导乳大鼠心肌细胞肥厚的作用及其对细胞内游离钙离子浓度([Ca2+]i)瞬变及钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)表达的影响,研究κ-OR激动抑制Iso诱导的大鼠心肌细胞肥厚的信号传导机制.方法 以体外培养的乳大鼠心肌细胞为模型,应用β肾上腺素受体激动剂Iso 10 μmol·L-1诱导心肌肥大,观察U50488H 1 μmol·L-1的作用,并进一步探讨在CaMKⅡ特异性抑制剂KN93 0.2 μmol·L-1,普萘洛尔2 μmol·L-1及L-钙通道阻滞剂维拉帕米1 μmol·L-1存在情况下,κ-OR的激活对心肌肥厚的作用.用Lowry法检测心肌细胞蛋白含量;消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;[3H]亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白的合成;采用Till 阳离子测定系统,以Fura-2/AM为荧光探针,观察心肌细胞[Ca2+]i 瞬间变化;用Western蛋白印迹法测定CaMKⅡδB表达.结果 Iso 10 μmol·L-1使心肌细胞总蛋白含量、体积和蛋白合成明显增加,U50488H 1 μmol·L-1抑制Iso诱导的心肌肥大,且抑制程度与KN93 0.2 μmol·L-1,普萘洛尔2 μmol·L-1及维拉帕米1 μmol·L-1相似,在KN93存在的情况下,U50488H抑制Iso诱导的心肌肥大作用增强;U50488H能降低Iso引起的心肌细胞[Ca2+]i 瞬间变化升高;Iso能明显增强心肌细胞内CaMKⅡδB的表达,U50488H能降低其表达.结论 κ-OR激动剂U50488H可能通过降低心肌细胞[Ca2+]i 瞬间变化和减少心肌细胞内CaMKⅡδB的表达, 抑制Iso诱导的乳大鼠心肌细胞肥厚.
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ATP敏感性钾通道在U50488H抑制去氧肾上腺素诱导的乳大鼠心肌细胞肥大中的作用
目的 研究ATP敏感性钾通道(KATP)在κ-阿片受体激动剂U50488H抑制乳大鼠心肌细胞肥大中的作用.方法 以原代培养的新生大鼠心肌细胞为模型,应用去氧肾上腺素(PE)10 μmol·L-1诱导心肌细胞肥大.细胞处理分为正常对照组、PE 10μmol·L-1模型组、5-羟基癸酸(5-HD)100 μmol·L-1组,格列本脲(Gli)50μmol·L-1组、PE 10 μmol·L-1+U50488H 1 μmol·L-1组、PE 10 μmol·L-1+Gli 50 μmol·L-1+U50488H 1 μmol·L-1组和PE 10 μmol·L-1+5-HD 100 μmol·L-1+U50488H 1 μmol·L-1组,细胞培养液中先加入Gli 50 μmol·L-1或者5-HD 100 μmol·L-1,30 min后再加入U50448H 1 μmol·L-1,30 min后后加入PE 10 μmlo·L-1,48 h后进行指标检测,Lowry等法检测心肌细胞蛋白质含量;消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;Western印迹法测定KATP通道Kir6.2亚基的表达.结果 与正常对照组相比,PE 10 μmol·L-1模型组使心肌细胞总蛋白质含量比正常细胞增加了52.2%,细胞体积增加了95.0%,而Kir 6.2的表达没有明显变化.与PE 10μmol·L-1模型组相比,细胞加入U50488H 1 μmol·L-1后,心肌细胞总蛋白质含量和细胞体积分别降低了42.3%和47.9%,但是Kir6.2表达增加了39.2%.与PE 10 μmol·L-1+U50488H 1 μmol·L-1组相比,在非选择性KATP通道阻滞剂Gli 50 μmol·L-1或线粒体KATP通道阻滞剂5-HD 100 μmool·L-1存在的情况下,Kir6.2表达分别减少了49.3%和52.1%,U50488H抑制PE诱导的心肌细胞肥大作用减弱,并且两组之间没有显著差异.结论 U50488H可能是通过开放KATP通道,主要是线粒体KATP通道来抑制PE诱导的乳大鼠心肌细胞肥大.
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κ阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心脏功能的影响
目的:研究选择性x阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心脏功能的影响,以探讨减少阿片肽类药物依赖性和成瘾性的可能性.方法:将实验大鼠按照随机原则分为对照组和U50488H组,观察大鼠心率,动脉压,左心室内压(1eft ventricular pressure,LVP)及心脏收缩、舒张功能(±dp/dtmax)等指标的变化情况.结果:U50488H在较大剂量时(1.5mg/kg)短时间内可以显著降低大鼠心率[(302±9)次/min],动脉压[(71±10)mmHg](1mmHg=0.133kPa),LVP[(10.3±1.3)kPa],+dp/dtmax[(386±46)kPa/s],-dp/dmax[(278±44)kPa/s],与对照组[(392±12)次/min,(106±10)mmHg,(15.6±1.6)kPa,(516±63)kPa/s,(388±52)kPa/s]比较,差异有显著性意义(t=20.329,12.075,14.513,15.331,P均=0.000),作用持久.结论:选择性κ阿片受体选择性激动剂U50488H对大鼠心肌收缩具有明显的负性肌力作用,而且作用时间较为持久.
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κ阿片受体激动对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的抑制作用
目的 通过观察κ阿片受体激动对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的作用,研究κ阿片受体激动剂对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的抑制作用.方法 以体外培养的乳大鼠心肌细胞为模型,应用血管紧张素Ⅱ1 μM诱导心肌肥大,观察U50488H1 μM对它的作用,并和洛沙坦(los)1 μM组做对比观察κ阿片受体的激活对心肌肥大的作用.用Lowry法检测心肌细胞蛋白含量;用消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;用[3H]-leueine掺入法测定心肌细胞蛋白的合成.结果 AngⅡ1 μM使心肌细胞总蛋白含量,蛋白表迭及细胞体积明显增加;U50488H1 μM能够降低由AngⅡ引起的心肌细胞蛋白含量,蛋白表达,以及体积的增加,从而抑制心肌肥大,并且抑制程度与los1 μM相似.结论 κ阿片受体激动剂U50488H能够抑制由AngⅡ诱导的心肌细胞肥大.
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κ-阿片受体激动剂U50488H对缺血/再灌注损伤大鼠冠状微循环和室性心律失常的影响
目的 探讨选择性κ-阿片受体激动剂U50488H对缺血/再灌注损伤大鼠冠状微循环和室性心律失常的影响,明确其对缺血/再灌注心肌是否有直接的保护作用.方法 32只大鼠按照随机原则分为四组,每组8只,分别为假手术组(A组)、缺血/再灌注(I/R)组(B组),U50488H+I/R组(C组)和Nor-BNI(特异性阿片受体阻滞剂)+U50488H+I/R组(D组).实验组通过开胸结扎冠脉前降支制备大鼠缺血/再灌注模型,观察各组大鼠的心肌超微结构的改变和对室性心律失常的影响.结果 ①C组与B、D组比较,微血管显著扩张(P＜0.05);②C组与B、D组比较,室性心律失常的发生率明显下降.结论 U50488H可通过激活心脏κ-阿片改善缺血/再灌注大鼠的微循环、降低大鼠心肌缺血/再灌注室性心律失常的发生率,从而发挥心脏直接保护作用,该作用也可被选择性κ-阿片受体阻滞剂Nor-BNI所拮抗.
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к阿片受体对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用
目的:采用选择性к阿片受体激动剂U50488H激活к阿片受体,研究大鼠发生心肌缺血-再灌注损伤时к阿片受体介导的心脏保护作用. 方法:建立心肌缺血-再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察к阿片受体激活后对心肌缺血-再灌注损伤大鼠心肌超微结构、心肌梗死面积、心律失常以及心肌酶谱等方面的影响. 结果: ① U50488H可显著降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax.②在心肌缺血前预先给予U50488H具有心脏保护作用,具体表现在可以减轻缺血-再灌注大鼠心肌超微结构的损伤、缩小心肌梗死面积、降低缺血-再灌注性心律失常的发生以及减少心肌酶的漏出. 结论:U50488H具有负性肌力作用,可通过激活心脏к阿片受体发挥心脏保护作用.上述作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断.
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U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌的直接保护作用
目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围和对其血浆肌酸磷酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)的影响.方法:将实验大鼠按随机原则分为四组,即对照组、缺血-再灌注(I/R)组、U50488H+I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组.观察各组大鼠心肌梗死范围,检测各组大鼠CK及LDH.结果:①U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注引起的心肌梗死范围,但该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂NorBM所阻断;②I/R组大鼠血浆CK和LDH含量明显高于对照组,U50488H+I/R组较Nor-BM+U50488H+I/R组明显降低.结论:U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围,减少心肌细胞蛋白酶的漏出,对缺血-再灌注心脏具有明显的保护作用.
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COX-2参与U50488H诱导的延迟性心肌保护作用
目的:观察κ-阿片受体激动剂U50488H预处理(U50488H pretreatment,UP)诱发的早期和延迟性心肌保护作用,以及环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)是否中介了此过程.方法:应用离体Langendorff灌流心脏和缺血/复灌模型,评价U50488H的心脏保护作用.结果:U50488H预处理大鼠24 h后,可明显改善心肌缺血后的复灌期内LVEDP的抬高,以及LVDP和±dP/dtmax的下降(P＜0.05);大鼠心脏梗死面积以及LDH和CK的释放量较单纯缺血对照组明显降低(P＜0.01).而在心脏缺血前1 h给予U50488H,同样可增强心肌对抗缺血/复灌性损伤的能力.U50488H预处理30min后,使用COX-2的抑制剂塞来昔布并不能阻断U50488H诱发的早期心肌保护作用,但该药可取消U50488H诱发的延迟性心肌保护作用,表现在LVEDP明显高于单纯U50488H 24 h处理组(UP24h组,P＜0.01),LVDP和±dP/dtmax则明显低于UP 24 h组(P＜0.05),心肌梗死面积、LDH和CK的释放量也显著高于UP24h组(P＜0.05).结论:U50488H具有心肌保护作用,COX-2中介了κ-阿片受体激动剂的延迟性心肌保护作用,而并不参与其早期心肌保护作用.
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κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制
目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响及作用机制.方法:建立心肌缺血再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,观察大鼠室性心律失常的发生情况和作用机制.结果:U50488H可显著降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax.在心肌缺血前预先给予U50488H,可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率以及室性心律失常评分,该作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断.提前给予Gi/o蛋白抑制剂pertussis toxin、NO合成酶抑制剂L-NAME、KATP通道阻断剂glibenclamide和PKC的选择性抑制剂chelerythrine,结果发现U50488H 的抗心律失常作用减弱(P＜0.01);而提前给予TK的抑制剂genistein,对U50488H 的抗心律失常作用则无明显影响(P>0.05).结论:U50488H可通过激动心脏к阿片受体减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生.在激活к阿片受体前,分别预先阻断Gi/o蛋白、PKC以及KATP通道,可以使к阿片受体介导的抗心律失常的作用减弱或消失,提示к阿片受体的信号转导途径可能涉及Gi/o蛋白、PKC和KATP通道.
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к阿片受体可通过抑制β肾上腺素受体进而调节心肌细胞Cx43发挥抗缺血/再灌注性心律失常
目的 观察κ阿片受体选择性激动剂(U50488H)及β肾上腺素受体激动剂(异丙肾上腺素,ISO)对大鼠心脏缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)引起的心律失常的影响,初步探讨U50488H对心肌细胞缝隙连接蛋白Cx43的调节机制.方法 实验大鼠随机分为5组即对照组、I/R组、ISO+I/R组、U50488H+ISO+I/R组、Nor-BNI(κ阿片受体阻断剂)+U50488H+ISO+I/R组.观察每组心律失常的发生情况并计算心律失常评分,RT-PCR检测Cx43 mRNA表达及用免疫组化方法显示大鼠心肌Cx43的分布特征,半定量统计分析.结果 ①心律失常评分:ISO+I/R组高于I/R组(P<0.05),在ISO前给予U50488H则可以降低ISO引起的心律失常(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.② Cx43 mRNA水平:ISO+I/R组比I/R组略增高,在ISO前给予U50488H则可使基因表达水平降低(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.③ Cx43蛋白表达:ISO+I/R组Total-Cx43高于I/R组(P<0.05),P-Cx43降低但与I/R组比较差异无统计学意义,给予U50488H后,可提高总Cx43和P-Cx43表达量(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.结论 κ阿片受体激动剂可通过抑制β肾上腺素受体对Cx43调节从而发挥抗缺血/再灌注性心律失常的作用.
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κ阿片受体在抗缺血/再灌注大鼠心律失常中的作用机制
目的研究κ阿片受体在抗缺血/再灌注性心律失常中的作用机制,并初步探讨κ阿片受体选择性激动剂U50488H(U50)对大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)的调控作用.方法实验大鼠随机分为7组,即对照组(Control),缺血再灌注组(I/R),U50+I/R组,PTX组(pertussis toxin,百日咳毒素,Gi/o蛋白抑制剂),Glib组(glibenclamide,KATP通道阻断剂),Che组(chelerythrine,PKC选择性抑制剂)和Gen组(genistein,酪氨酸激酶TK抑制剂),观察心律失常发生情况并计算心律失常评分;检测血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平.结果①与I/R组相比,U50488H+I/R组大鼠心律失常评分明显下降,该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂nor-BNI阻断.②分别提前给予PTX,glibenclamide和chelerythrine后,U50488H 的抗心律失常作用可被明显减弱或阻断;③提前给予genistein对U50488H 的抗心律失常作用无明显影响.④与正常大鼠血浆AngⅡ、ET和NO含量比较,I/R组血浆AngⅡ和ET含量明显增加,NO含量明显降低;给予U50488H处理后,U50+I/R组大鼠血浆AngⅡ和ET含量比I/R组降低,而NO含量则明显升高.结论①κ阿片受体介导了抗缺血/再灌注性心律失常的作用,该作用的信号转导途径可能涉及 Gi/o、PKC和KATP等通道.②激活κ阿片受体还可能通过下调大鼠血浆AngⅡ和ET或上调NO等因子的水平来发挥抗心律失常作用.
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阿片受体对大鼠缺血性心律失常影响实验研究
目的:大鼠心肌缺血后,U50488H激活阿片受体,观察其对心肌缺血大鼠血流动力学及心律失常的影响.方法:建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,动物随机分为4组,Ⅰ组:对照组(手术但未实施缺血再灌注及药物干预)；Ⅱ组:缺血/再灌注组(I/R)；Ⅲ组:I/R+U50488H干预组；Ⅳ组:I/R+ U50488H+ Nor-BNI共同干预组.试验中监测术前、缺血及再灌注后ECG、心率(HR)、动脉压(ABP)、心输出量(CO)、每搏量(SV)等血流动力学指标；记录各种类型心律失常的发生情况.结果:κ阿片受体激动剂干预组再灌注后ABP、CO和SV降低；心肌缺血前给予阿片受体激动剂,可减少心律失常的发生,应用阿片受体阻断剂Nor BNI后该作用被逆转.结论:阿片受体激动剂U50488H产生了抗大鼠心肌缺血心律失常的作用.
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κ阿片受体与胰岛细胞功能调节的关系
近年来的研究表明,κ阿片受体在促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素中可能发挥重要作用,本文就κ受体与胰岛β细胞关系的研究作一综述.
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U50488H对缺血/再灌注心脏的保护作用
研究已证实,κ阿片受体选择性激动剂U50488H可明显降低缺血/再灌注(I/R)后的心肌细胞凋亡数、心肌梗死面积,降低心律失常的发生率,改善心脏及冠脉微循环的功能.与吗啡等传统阿片类药物相比较,U50488H有较强的镇痛、降压及心脏保护作用,其相关作用机制日益成为近年来研究的热点之一.现就U50488H对I/R心脏的保护作用的新进展进行综述.
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阿片受体κ亚型在大鼠心肌细胞热应激反应中的作用
目的:U50488H 是阿片肽受体κ亚型的选择性激动剂,本实验研究U50488H预处理是否可增强心肌细胞对热应激的耐受性,同时观察与热休克蛋白70及90表达的关系.方法:采用分离的大鼠心肌细胞作为研究对象,以心肌细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)的多少反映其损伤程度并用Western blot分析热休克蛋白表达的变化.结果:在5～30 μmol/L浓度范围内,U50488H预处理30 min剂量依赖性的减低心肌细胞热应激后LDH的释放.同时热休克蛋白70和90的表达明显增加.结论:U50488H激活阿片受体后具有保护心肌细胞的作用,其保护机制可能与调节热休克蛋白的表达有关.
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K-阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注损伤的直接保护作用
目的:探讨选择性K-阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注(I/R)损伤冠状微循环和心肌超微结构的影响,明确其对I/R心肌是否具有直接保护作用.方法:将32只大鼠随机分为4组,即假手术组,I/R组,U50488H+I/R组和Nor-BNI(特异性阿片受体阻断剂)+U51M88H+I/R组,每组8只.实验组通过开胸结扎冠脉前降支制备大鼠I/R模型,观察各组大鼠心肌超微结构和冠状微循环的改变.结果:①U50488H+I/R组与I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组比较,微血管显著扩张(P<0.05),毛细血管腔内血细胞明显减少,心肌间质中偶见红细胞.②U50488H+I/R组与UR组和Nor-BNI+US0488H+I/R组比较,心肌超微结构损伤明显减轻.结论:US0488H可通过激活心脏K-阿片受体,明显改善大鼠L/R心肌的微循环,减轻心肌超微结构的损伤,从而发挥对心脏的直接保护作用,该作用可被选择性的K-阿片受体阻断剂Nor-BNI所拮抗.
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к阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响
目的: 研究选择性к阿片受体激动剂U50488H对大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的影响. 方法: 将实验大鼠按随机原则分为4组,即对照组(Control)、缺血再灌注组(Ⅰ/R)、U50488H组和U50488H+Ⅰ/R组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标,并观察室性心律失常的发生情况. 结果: ① U50488H可显著降低大鼠HR,ABP,LVP及±dp/dtmax;②在心肌缺血前预先给予U50488H,可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率以及室性心律失常评分,该作用可被选择性к阿片受体阻断剂Nor-BNI阻断. 结论: U50488H可改变心脏节律,并通过激动心脏к阿片受体减少大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生.
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KATP通道介导了刺激κ阿片受体诱导的延迟性心脏保护效应
目的: 用U50488H刺激心脏κ阿片受体(UP)可模拟缺血预处理对心脏的延迟性保护作用. 本实验研究ATP敏感性钾通道(KATP)在UP引起的心脏保护中的作用. 方法: 采用离体灌流的大鼠心脏模型,通过局部缺血和再灌注,以心肌梗死面积作为心脏损伤的判定标准,观察细胞膜KATP(sarc KATP)和线粒体KATP(mito KATP)的选择性阻断剂HMR-1098及5-HD对UP诱导的延迟性保护作用的影响. 结果: UP可显著减少心肌梗死面积,此作用可被心脏κ阿片受体的选择性阻断剂nor-BNI阻断. 心肌缺血前24 h阻断sarcKATP或mitoKATP,UP的延迟性心脏保护作用可被显著减弱;开始缺血前阻断sarcKATP或mitoKATP,只有5-HD可以抑制UP的延迟性心脏保护作用. 结论: U50488H可通过刺激心脏κ阿片受体产生延迟性的心脏保护作用,sarcKATP和mitoKATP同时参与此作用的触发;而只有mitoKATP还同时作为晚期效应器介导了此保护作用.
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U50488H对缺血再灌注大鼠血流动力学和心肌超微结构的影响
目的: 研究选择性к阿片受体激动剂U50488H对缺血再灌注大鼠血流动力学及心肌超微结构的影响. 方法: 实验大鼠随机分为4组,即对照组(Control),缺血再灌注组(I/R),U50488H组和U50488H+I/R组,监测大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及收缩(dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标的变化,并观察各组大鼠的心肌超微结构. 结果: ① U50488H可显著降低大鼠HR,ABP,LVP和(±dp/dtmax);②缺血再灌注前预先给予U50488H,可明显减轻心肌缺血/再灌注对大鼠心肌超微结构的损伤. 结论: ① U50488H的降压作用可能与其负性肌力作用有关;②预先给予U50488H具有心脏保护作用,可明显减轻心肌缺血/再灌注对大鼠心肌超微结构的损伤.
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U50,488H对大鼠腹主动脉的舒张作用及其机制
目的 观察U50,488H（选择性κ-阿片受体激动剂）对大鼠腹主动脉的舒张作用，并探讨其机制.方法 采用离体血管灌流实验，测定血管张力的改变.结果 ①U50,488H对大鼠腹主动脉具有明显的舒张作用；②U50,488H对大鼠腹主动脉的舒张效应依赖于内皮细胞的存在；③优降糖可明显抑制U50,488H对大鼠腹主动脉的舒张作用；④U50,488H的舒张血管效应与M受体、β受体、前列腺素及NO无关.结论 U50,488H是一种有效的扩血管物质，其舒张血管的效应具有内皮依赖性，且与K+ ATP通道有密切关系.
