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κ阿片受体激动通过钙调神经磷酸酶和胞外信号调节激酶信号抑制异丙肾上腺素诱导的乳鼠心肌肥大
目的 探讨κ阿片受体(κ-OR)激动抑制异丙肾上腺素(Iso)诱导的乳鼠心肌细胞肥大的信号转导机制.方法 利用体外培养模型,以Iso 10 μmol/L诱导心肌细胞肥大,观察κ-OR激动剂U50488H 1 μmol/L的作用,并进一步探索在钙调神经磷酸酶(CaN)特异性抑制剂环孢菌素A(CsA)、细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂U0126、L型钙通道阻滞剂维拉帕米及β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔存在的情况下,κ-OR的激活对心肌肥大的影响.Lowry法测心肌细胞蛋白含量;消化分离法及计算机图像分析系统测细胞体积;采用Till阳离子测定系统,以Fura-2/AM为荧光探针,观察胞内[Ca~(2+)]I瞬间变化;Western blot法测CaN、ERK表达.结果 U50488H 1 μmol/L可以明显抑制Iso诱导的心肌蛋白含量增加、体积增大和胞内[Ca~(2+)]I瞬间变化的增高,其抑制程度与CsA、U0126、维拉帕米及普萘洛尔相似;U50488H可以抑制Iso诱导的CaN表达增加和ERK磷酸化增加;CaN抑制剂CsA可以抑制Iso诱导的ERK磷酸化增加,ERK抑制剂U0126可以抑制Iso诱导的CaN表达增加.结论 κ-OR激动通过CaN、ERK信号抑制Iso诱导的心肌肥大,在这一过程中,CaN、ERK信号在蛋白水平上存在交互作用.
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阿片受体与丝裂原活化蛋白激酶信号交联及其对阿片耐受与依赖的影响
中枢神经系统主要存在μ、δ、κ阿片受体以及新发现的阿片受体样-1(ORL-1)受体.阿片受体急性激活时激活Gi/o蛋白,三磷酸鸟苷(GTP)置换Gα结合的三磷酸鸟苷(GDP)后,Gα与βγ亚单位解离,它们分别作用于下游多个效应分子,可调节腺苷酸环化酶和磷酯酶C(PLC)的活性,激活K+通道,抑制Ca2+通道并增加胞内Ca2+浓度.阿片长期作用于机体后可产生严重的耐受和依赖,伴随有神经系统细胞和分子水平的功能以及基因表达的改变[1].
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κ阿片受体在焦虑症中作用的研究进展
焦虑症，又称为焦虑性神经症，属常见精神疾病，可通过压力引发，常伴随于抑郁症和药物滥用。焦虑症发病机制目前尚未明了，同时现有的抗焦虑药物因共济失调、嗜睡、认知障碍等不必要的不良反应，使之对焦虑患者的治疗效果并不显著。强啡肽/κ阿片受体在焦虑症的发生过程中具有重要作用，本文将通过现有的临床前动物模型数据来概述强啡肽/κ阿片受体在焦虑症中的作用，以期为以后研究焦虑症的学者提供参考。
关键词： 强啡肽 κ阿片受体 焦虑 促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) 多巴胺 -
κ阿片受体的研究新进展
阿片类药物是临床治疗疼痛必不可少的药物,但其具有严重的耐受成瘾性,开发结构全新的或新的作用机制的镇痛药物是解决成瘾性问题的有效途径.因此,深入探讨阿片受体的结构特点和作用机制成为必然.阿片受体属于G蛋白偶联受体[1].1992年以来,已成功克隆出μ、δ、κ三种阿片受体,并通过基因突变、构建嵌合体等方法对阿片受体在分子水平上的结构和功能的研究取得新的进展.本文就κ阿片受体的结构、功能及其镇痛机制进行综述.
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κ阿片受体在抑郁中的作用及机制研究进展
抑郁症是一种严重的精神障碍疾病,发病率高,社会危害大.目前单胺重摄取抑制剂是临床治疗抑郁症的一线药物,但是普遍存在起效延迟,副作用多,并且治愈率低的问题.以阿片受体为靶点的抗抑郁药物研发显示出非常有希望的前景,临床研究发现,κ阿片受体拮抗剂丁丙诺啡在难治型抑郁症中发挥良好的治疗效果.该文将对κ阿片受体在抑郁发生发展过程中的作用及其机制进行综述,总结强啡肽/κ阿片受体在不同脑区中的作用.并介绍强啡肽/κ阿片受体系统和促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)系统是如何发挥相互作用调控行为,就参与介导抑郁样行为的κ阿片受体上游和下游分子的研究现状予以介绍,以期为将来的研究提供参考.
关键词： κ阿片受体 抑郁 单胺类递质 促肾上腺皮质激素释放因子 P38 -
κ阿片受体激动对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的抑制作用
目的 通过观察κ阿片受体激动对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的作用,研究κ阿片受体激动剂对血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大的抑制作用.方法 以体外培养的乳大鼠心肌细胞为模型,应用血管紧张素Ⅱ1 μM诱导心肌肥大,观察U50488H1 μM对它的作用,并和洛沙坦(los)1 μM组做对比观察κ阿片受体的激活对心肌肥大的作用.用Lowry法检测心肌细胞蛋白含量;用消化分离法及计算机图像分析系统检测心肌细胞体积;用[3H]-leueine掺入法测定心肌细胞蛋白的合成.结果 AngⅡ1 μM使心肌细胞总蛋白含量,蛋白表迭及细胞体积明显增加;U50488H1 μM能够降低由AngⅡ引起的心肌细胞蛋白含量,蛋白表达,以及体积的增加,从而抑制心肌肥大,并且抑制程度与los1 μM相似.结论 κ阿片受体激动剂U50488H能够抑制由AngⅡ诱导的心肌细胞肥大.
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κ-阿片肽在低氧性肺动脉高压形成中的作用
低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是慢性阻塞性肺病、慢性高原病和新生儿肺病等临床众多心、肺疾病发病的重要的生理环节,其形成机制尚不完全清楚,防治也不十分理想.低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vaso-constriction,HPV)和肺血管结构重建(pulmonary artery remodeling,PAR)是HPH的两个主要发病环节,而肺动脉平滑肌细胞(pul-monary arterial smooth muscle cell,PASMC)内的钙稳态及膜离子通道,尤其是钙通道和钾通道活性的改变在其中又发挥了非常重要的作用.近年来关于κ-阿片肽对HPH的影响机制有一些研究.本文就其研究进展作一综述.
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静脉麻醉对乳腺癌根治术患者皮肤强啡肽和κ受体表达的影响
目的 探讨不同麻醉药物对乳腺癌根治术患者皮肤强啡肽和κ受体(KOR)表达的影响.方法 选取限期行单侧乳腺癌改良根治术患者40例.随机均分为丙泊酚+芬太尼(A组)和丙泊酚+氯胺酮(B组).麻醉诱导时两组均先予静脉推注丙泊酚2 mg/kg,A组静注芬太尼3μg/kg,B组静注氯胺酮1mg/kg.监测术中BP、HR、SpO2和BIS值.于手术开始与手术结束时采集切口边缘皮肤组织0.5 cm×2 cm,用免疫组化检测强啡肽和KOR的表达.结果 手术结束时皮肤强啡肽和KOR的表达均明显高于手术开始时(P＜0.01),但两组间差异无统计学意义.结论 手术刺激使切口部位皮肤组织强啡肽和KOR的表达增高.不同药物静脉麻醉未对强啡肽和KOR的增高表达产生不同影响.
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中华眼镜蛇(Naja Naja Atra)毒神经生长因子对PC12细胞κ阿片受体mRNA表达的影响
目的 研究眼镜蛇毒神经生长因子(nNGF)对PC12细胞κ阿片受体mRNA表达的影响,探讨nNGF诱导PC12细胞分化的分子机制.方法 用RT-PCR方法半定量地考察nNGF及κ阿片受体的一些拮抗剂和激动剂对PC12细胞κ阿片受体mRNA表达的影响.结果 (1)在25,50和100ng/mL3个nNGF剂量组中,50和100ng/mL nNGF显著下调PC12细胞κ阿片受体mRNA的表达.(2)50ng/mL nNGF分别处理PC12细胞1,3,5,7,10d后,结果显示κ阿片受体mRNA表达随时间有降低的趋势,7d时显著下调(P<0.05),10d时特别显著(P<0.01).(3)10μmol/L吗啡上调PC12细胞κ阿片受体mRNA表达,并能逆转nNGF对该k阿片受体mRNA表达的下调效应.10μmol/L纳络酮对PC12细胞κ阿片受体的表达无显著影响,也能逆转nNGF对该κ阿片受体mRNA表达的下调效应.但吗啡和纳络酮共存时不能逆转NGF对该κ阿片受体mRNA表达的下调效应.结论 nNGF诱导PC12细胞分化时,能下调其κ阿片受体mRNA表达,这种下调能分别被吗啡或纳络酮逆转,但不能被吗啡和纳络酮共存时逆转.
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U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌的直接保护作用
目的:研究选择性κ阿片受体激动剂U50488H对缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围和对其血浆肌酸磷酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)的影响.方法:将实验大鼠按随机原则分为四组,即对照组、缺血-再灌注(I/R)组、U50488H+I/R组和Nor-BNI+U50488H+I/R组.观察各组大鼠心肌梗死范围,检测各组大鼠CK及LDH.结果:①U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注引起的心肌梗死范围,但该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂NorBM所阻断;②I/R组大鼠血浆CK和LDH含量明显高于对照组,U50488H+I/R组较Nor-BM+U50488H+I/R组明显降低.结论:U50488H可明显减少心肌缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围,减少心肌细胞蛋白酶的漏出,对缺血-再灌注心脏具有明显的保护作用.
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阿片受体激动剂U50,488H通过Cx43介导的抗心律失常作用与抑制钙通道有关
目的 研究U50,488H(选择性κ阿片受体激动剂)是否通过抑制钙通道减少外钙内流参与了κ阿片受体的抗缺血性心律失常作用.方法 将30只SD大鼠完全随机设计分为5组(每组6只):对照组(Sham)、缺血组(Isc)、缺血+U50,488H组(Isc+U50)、缺血+U50,488H+钙离子通道激动剂Bay k8644组(Isc+U50+Bay)、缺血+Bay k8644组heartj@fmmu.edu.cn(Isc+Bay).建立大鼠急性心肌缺血模型,施行30 min心肌缺血前应用U50,488H(1.5 mg·kg-1)及Bay k8644(66.7 μg ·kg-1)进行干预,观察各组心律失常发生情况及连接蛋白43(Cx43)在蛋白和基因水平表达的变化.结果 ①在体动物模型中,Bay k8644可以翻转U50,488H激活κ阿片受体后产生的抗心律失常作用(P<0.05).②在蛋白表达水平,Bay k8644可以阻断U50,488H对缺血心肌Cx43的保护性上调作用(P<0.01).③在mRNA表达水平,Bay k8644亦可翻转U50,488H激活κ阿片受体后对缺血心肌Cx43 mRNA的调控作用(P<0.01).结论 U50,488H可通过抑制钙通道减少外钙内流,参与κ阿片受体对缺血心肌Cx43的稳定性调控及抗缺血性心律失常作用.
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к阿片受体可通过抑制β肾上腺素受体进而调节心肌细胞Cx43发挥抗缺血/再灌注性心律失常
目的 观察κ阿片受体选择性激动剂(U50488H)及β肾上腺素受体激动剂(异丙肾上腺素,ISO)对大鼠心脏缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)引起的心律失常的影响,初步探讨U50488H对心肌细胞缝隙连接蛋白Cx43的调节机制.方法 实验大鼠随机分为5组即对照组、I/R组、ISO+I/R组、U50488H+ISO+I/R组、Nor-BNI(κ阿片受体阻断剂)+U50488H+ISO+I/R组.观察每组心律失常的发生情况并计算心律失常评分,RT-PCR检测Cx43 mRNA表达及用免疫组化方法显示大鼠心肌Cx43的分布特征,半定量统计分析.结果 ①心律失常评分:ISO+I/R组高于I/R组(P<0.05),在ISO前给予U50488H则可以降低ISO引起的心律失常(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.② Cx43 mRNA水平:ISO+I/R组比I/R组略增高,在ISO前给予U50488H则可使基因表达水平降低(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.③ Cx43蛋白表达:ISO+I/R组Total-Cx43高于I/R组(P<0.05),P-Cx43降低但与I/R组比较差异无统计学意义,给予U50488H后,可提高总Cx43和P-Cx43表达量(P<0.05),其效应可被Nor-BNI阻断.结论 κ阿片受体激动剂可通过抑制β肾上腺素受体对Cx43调节从而发挥抗缺血/再灌注性心律失常的作用.
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中华眼镜蛇毒神经生长因子对PCI2细胞κ阿片受体蛋白质表达的影响
目的 探讨中华眼镜蛇毒(Naja NaBAtra)神经生长因子(nNGF)对PC12细胞κ阿片受体蛋白质表达的影响.方法 PC12细胞分为正常对照组和给药组,采用Western blot方法检测各组PCI2细胞κ阿片受体蛋白质的表达.结果 ①nNGF的25、50、100 μg·L-13个剂量中,50和100μg·L-1nNGF下调PC12细胞κ阿片受体蛋白质的表达,50μg·L-1剂量组下调明显(P<0.01),100 μg·L-1剂量组下调(P<0.05).②50μg·L-1nNGF分别处理PC12细胞1、3、5、7、10 d后,其κ阿片受体蛋白质表达呈降低趋势,其中d 5、7下调(P<0.05),d 10下调明显(P<0.01).③10μmol·L-1吗啡可上调PC12细胞κ阿片受体蛋白表达,而10 μmol·L-1纳络酮对其无影响,二者分别都能逆转nNGF的下调效应,但是二者共存时不能逆转nNGF的下调效应.结论 nNGF诱导PC12细胞分化中,可引起PC12细胞κ阿片受体蛋白质表达的下调效应,该效应能被吗啡或纳络酮逆转,但二者共存不能被逆转效应.
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κ阿片受体在抗缺血/再灌注大鼠心律失常中的作用机制
目的研究κ阿片受体在抗缺血/再灌注性心律失常中的作用机制,并初步探讨κ阿片受体选择性激动剂U50488H(U50)对大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)的调控作用.方法实验大鼠随机分为7组,即对照组(Control),缺血再灌注组(I/R),U50+I/R组,PTX组(pertussis toxin,百日咳毒素,Gi/o蛋白抑制剂),Glib组(glibenclamide,KATP通道阻断剂),Che组(chelerythrine,PKC选择性抑制剂)和Gen组(genistein,酪氨酸激酶TK抑制剂),观察心律失常发生情况并计算心律失常评分;检测血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平.结果①与I/R组相比,U50488H+I/R组大鼠心律失常评分明显下降,该作用可被选择性κ阿片受体阻断剂nor-BNI阻断.②分别提前给予PTX,glibenclamide和chelerythrine后,U50488H 的抗心律失常作用可被明显减弱或阻断;③提前给予genistein对U50488H 的抗心律失常作用无明显影响.④与正常大鼠血浆AngⅡ、ET和NO含量比较,I/R组血浆AngⅡ和ET含量明显增加,NO含量明显降低;给予U50488H处理后,U50+I/R组大鼠血浆AngⅡ和ET含量比I/R组降低,而NO含量则明显升高.结论①κ阿片受体介导了抗缺血/再灌注性心律失常的作用,该作用的信号转导途径可能涉及 Gi/o、PKC和KATP等通道.②激活κ阿片受体还可能通过下调大鼠血浆AngⅡ和ET或上调NO等因子的水平来发挥抗心律失常作用.
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κ阿片受体介导的降血压作用
目的观察κ阿片受体激动剂U50488H对大鼠血压的影响并探讨其作用机制.方法监测正常大鼠心率(HR)、动脉压(ABP)、左心室内压(LVP)及左室的收缩(+dp/dtmax)和舒张功能(-dp/dtmax)等血流动力学指标和尿量的变化;分离正常大鼠腹主动脉,测定血管张力的变化.结果在整体水平,静脉注射U50488H可降低大鼠HR、ABP、LVP及±dp/dtmax;而且可增加大鼠的尿量.在离体水平,U50488H对大鼠腹主动脉具有明显的剂量依赖性舒张作用;以上效应均可被选择性κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断.结论激动κ阿片受体可引起降压作用,抑制心肌收缩力、舒张血管和利尿是其降压的主要机制.
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布托啡诺后处理对缺血再灌注损伤大鼠心肌炎性因子的影响
目的 观察布托啡诺后处理对缺血再灌注损伤大鼠心肌炎性细胞因子的影响及其机制.方法 采用结扎冠状动脉前降支30min、开放120min的方法 建立心肌缺血再灌注损伤模型.健康SPF级成年雄性wistar大鼠50只,随机分为5组(n=10).A组:假手术组;B组:I/R组;C组:布托啡诺后处理组;D组:布托啡诺联合选择性κ阿片受体阻滞剂Nor-BNI后处理组;E组:布托啡诺联合ATP敏感性钾通道阻断剂格列苯脲(Glibenclamide)后处理组.各组大鼠在缺血再灌注损伤结束后检测心肌梗死程度(TTC染色法),并抽取大鼠动脉血用于检测血浆中肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的含量.结果 C组的心肌梗死面积为26.4%±1.83%,明显低于B组(46.8% ±1.41%)、D组(34.5%±1.56%) 及E组(31.5%±1.27%),差异有统计学意义(P＜0.01).再灌注120min时,C组血浆中TNF-α及IL-6的浓度显著低于B组、D组及E组(P＜0.01),但高于A组(P＜0.01);与B组比较,D组、E组细胞因子的浓度降低,但又均高于C组及A组,差异有统计学意义(P＜0.01).结论 布托啡诺后处理对缺血再灌注损伤心肌具有保护作用,能降低缺血再灌注损伤心肌炎性因子的释放,这种保护作用可能与布托啡诺激活κ受体,开放KATP、减轻Ca2+超载有关.
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U50,488H对正常及缺氧心肌细胞钾电流的作用
目的 观察U50,488H(κ阿片受体选择性激动剂)对正常及缺氧心肌细胞钾电流的影响.方法 采用全细胞膜片钳技术,记录了急性分离的正常及缺氧大鼠心室肌细胞的钾电流.结果 U50,488H(1～500 μmol/L)可以剂量依赖性地抑制正常心肌细胞的钾电流,该作用可被κ阿片受体特异性阻断剂Nor-BNI(100 μmol/L)所阻断.而细胞缺氧后,钾电流虽有所下降,但与正常对照差异无显著性.U50,488H(1～500 μmol/L)可以剂量依赖性地抑制低氧心肌细胞的钾电流,并且U50,488H对心肌细胞钾通道电流的抑制作用不受缺氧的影响.结论 心脏阿片受体参与了对心脏钾离子通道功能的调节,这可能是阿片类物质抗心律失常的原因之一.
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缺血/再灌注心肌κ阿片受体的变化及其与抗I/R性心律失常的关系
目的 观察κ阿片受体(K opioid receptor,κ-OR)在抗大鼠心肌缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)中的变化及其与抗I/R性心律失常的关系.方法 将48只SD大鼠随机分为6组,每组8只,即对照组、U50,488H组、I/R组、U50,488H+I/R组、BNI+U50,488H+I/R组和BNI+I/R组,用于建立在体的大鼠I/R模型,观察κ-OR激动剂U50,488H对大鼠心肌I/R模型室性心律失常的影响.另取18只SD大鼠随机分为6组,每组3只,即对照组、假手术组、再灌注即刻组、60、180和360 min组,用于RT-PCR及Western blot检测I/R处理后心肌组织中κ-ORmRNA转录及其蛋白的表达.结果 对照组偶发早搏,I/R组心律失常的发生率明显增加(P<0.01).给予U50,488H可以明显降低I/R引起的室速和室颤的发生率(P<0.01)及心律失常的评分(P<0.05).U50,488H抗心律失常的作用可被选择性的κ-OR拮抗剂nor-BNI完全阻断(P<0.01),而nor-BNI本身对I/R所致心律失常没有影响.RT-PCR的结果发现,κ-OR mRNA的转录水平在再灌注的即刻、再灌注后60及180 min时,明显高于对照组(P<0.01),在60 min时达到高峰,360 min时恢复到正常水平.Western blot检测表明,在再灌注的即刻、再灌注后60,180和360 min时,κ-OR蛋白的表达量均明显高于对照组(P<0.05).结论 在心肌I/R时,κ-OR基因的转录和其蛋白表达的水平明显上调,可能与其抗I/R性心律失常的作用相关.
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U50,488H对大鼠肺动脉的舒张作用及机制
目的:观察κ阿片受体选择性激动剂U50,488H对大鼠肺动脉的舒张作用并探讨其机制.方法:分离正常大鼠肺动脉,采用离体血管灌流实验,观察U50,488H对大鼠肺动脉血管环舒缩功能的影响.结果:①U50,488H在30～140 μmol/L范围内对大鼠肺动脉呈现明显的剂量依赖性舒张效应,该作用可被κ阿片受体选择性阻滞剂nor-BNI所阻断;②经去内皮处理后,U50,488H对肺动脉的舒张效应显著减弱;③预先用NO合成酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)处理可显著降低U50,488H对肺动脉的舒血管效应; 而β受体阻断剂心得安、M受体阻断剂(阿托品)、KATP 通道阻断剂(优降糖)、前列腺素合成抑制剂(消炎痛)等对U50,488H舒张肺动脉的作用无明显影响.结论:本研究首次证明κ阿片受体激动剂U50,488H可内皮依赖性地舒张大鼠肺动脉,其舒张肺动脉的效应可能与NO途径有关.
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激动κ-阿片受体通过抑制血管紧张素Ⅱ/AT1受体途径发挥抗心律失常作用的探讨
阿片样物质/κ阿片受体(κ-opioid receptor,κ-OR)途径和血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)/AT1受体途径都是调节心血管系统功能的重要信号通路.多年以来,人们对激动κ-OR的心肌保护效应和激活Ang Ⅱ/AT1受体途径促进心律失常发生和发展的作用分别进行了许多研究,但激动κ-OR是否可通过负性调节Ang Ⅱ/AT1受体途径来发挥抗心律失常作用的问题迄今仍缺乏探索.本文在总结以往对以上两途径研究成果的基础上,探讨了激动κ-OR通过对Ang Ⅱ/AT1受体途径的负性调节从而发挥抗心律失常的作用,可望为心律失常的防治提供新的研究思路.
