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前脑啡肽和前强啡肽在慢性应激大鼠脑内的表达
目的：探讨前脑啡肽／前强啡肽在慢性应激大鼠前额叶皮层﹑海马﹑下丘脑和纹状体内表达的差异。方法选取22只成年雄性Wistar大鼠（220～250 g），随机分为模型组（n＝12）和对照组（n＝10）。首先制备慢性不可预见性应激大鼠模型，并于造模前1 d 及造模后的第6周进行体重、糖水偏爱实验及高架十字迷宫的检测。之后，应用Real-time PCR技术检测各脑区内前脑啡肽／前强啡肽的表达。结果造模后的第6周，行为学实验结果显示模型组动物体重明显低于对照组（P＜0.01），糖水饮用量明显少于对照组（P＜0.01），在暗臂内停留时间较对照组明显延长（P＜0.05）。 Real-time PCR实验结果显示，慢性应激大鼠前额叶皮层及下丘脑内前脑啡肽的表达较对照组明显降低（ P＜0.05）；与之相反，前强啡肽表达则明显增加（P＜0.05）；但海马和纹状体内前脑啡肽和前强啡肽均无明显变化（P＞0.05）。结论前脑啡肽和前强啡肽在慢性应激大鼠的前额叶皮层和下丘脑存在异常表达，提示阿片肽通过额叶皮层和下丘脑参与了慢性应激的调节过程。
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水通道蛋白－4在抑郁及抗抑郁大鼠模型海马区的表达
目的：探讨抑郁及抗抑郁模型大鼠海马区水通道蛋白（AQP）－4的表达。方法通过采用慢性不可预见性刺激和孤养相结合的方法，在应激第21天后对大鼠称量体重、测24 h糖摄取量，灌流取脑，免疫组化观察海马区AQP－4的变化。结果抑郁大鼠体重和糖摄取量明显少于正常对照组及抗抑郁组，抑郁模型大鼠海马区神经元出现凋亡及AQP－4表达增加。结论 AQP－4在抑郁模型大鼠脑中对抑郁症的发病发挥重要作用。
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慢性应激对快速老化小鼠学习能力的影响
目的 观察慢性应激对4月龄快速老化小鼠(SAMP8)空间学习能力的影响并探讨可能的机制.方法 4月龄SAMP8和同龄正常老化小鼠(SAMR1)分别分成对照组和应激组.应激组小鼠给予连续4w,每天2h的束缚性应激.4 w后各组小鼠分别进行Y迷宫实验和海马DG区神经干细胞增殖的检测.结果 应激组SAMP8 5 d Y迷宫测试总的正确反应数明显少于应激组SAMRl(P ＜0.01)；应激组SAMP8海马BrdU阳性细胞数明显少于应激组SAMR1小鼠(P＜0.01).结论 与同龄SAMR1小鼠相比,4月龄SAMP8小鼠存在对慢性应激损伤的易感性,这种应激易感性可能是SAMP8成年后快速老化的原因之一.
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穴位埋线对衰老模型大鼠慢性应激下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作用
目的 通过观察穴位埋线对衰老模型大鼠慢性应激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的调节作用,探讨慢性应激对衰老机体的促衰老作用及穴位埋线的抗衰机制.方法 将SPF级雄性SD大鼠随机分为空白对照组(A组)、模型组(B组)、模型+应激组(C组)、模型+应激+埋线组(D组)；采用D-半乳糖溶液腹腔注射制作衰老模型,采用长期制动应激造成慢性应激,D组分别于百会、肾俞、内关、肝俞交替埋线8次,1次/w.运用放射免疫法分别检测四组大鼠血清皮质醇(Cor)、血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的含量.结果 与A组比较,B组、C组血清Cor含量明显升高(P＜0.05,P＜0.01),与B组比较,C组Cor含量也有明显升高(P＜0.05),而D组Cor含量明显降低,与C组比较具有差异性(P＜0.05)；与A组比较,B组血浆ACTH、下丘脑CRH含量有所升高,但差异无显著性(P＞0.05),但C组两种激素含量升高明显,与A组相比具有差异性(P＜0.05),D组两种激素含量明显降低,与C组比较具有差异性(P＜0.05).结论 衰老模型大鼠存在HPA轴功能紊乱,慢性应激可使HPA轴兴奋性提高,加速机体衰老；而穴位埋线可改善衰老机体和慢性应激导致的HPA轴功能紊乱状态,减轻应激损伤,延缓机体衰老.
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慢性应激、脑老化和认知功能障碍
应激一词,原为物理学术语,意为紧张或压力,首先由selye引入医学,表示在外界环境的各种压力(即不利因素或有害因素刺激)下,机体所处的一种状态,所出现的一系列反应.大量证据表明,应激会损害脑功能,从而导致个体精神智力方面的异常.随着人类期望寿命的延长,社会出现老龄化趋势,痴呆的发病率逐年提高,这已经成为现代社会很严重的健康问题,并且带来了极大的经济负担.近年来,有关应激对老化的负面影响以及应激与阿尔茨海默病(AD)等神经系统变性疾病的相关性也越来越受到关注.
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慢性应激疾病及其分子机制
1慢性应激反应与肾上腺素
1.1应激反应应激是一种潜在的有害刺激，导致体内生理或心理平衡失调，分为急性和慢性〔1〕。急性应激反应时间短、症状消失快，而慢性应激所致影响持续时间较长。慢性应激反应机制较为复杂，可以触发神经递质和激素的释放。应激反应主要是通过两个系统：下丘脑-垂体-肾上腺素轴（ HPA）和自主神经系统（ ANS）。当机体遇到应激刺激时，应激信号可以通过机体的中枢神经系统（ CNS）传到下丘脑-垂体-肾上腺素轴和自主神经系统并将其激活。激活的HPA轴引起下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（ CRH），刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ ACTH）〔2〕，后ACTH作用于肾上腺皮质促使其分泌糖皮质激素（ GC）〔3〕，同时也分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。而自主神经系统中的应激反应主要是通过刺激交感神经系统（ SNS）及随后释放儿茶酚胺（主要是肾上腺素、去甲肾上腺素），这些儿茶酚胺与相应的受体作用参与机体“战与逃的反应”。另外，应激荷尔蒙-肾上腺素还可以刺激肝葡萄糖的释放〔4〕，与糖皮质激素一起加速糖代谢，为处于应激状态的机体提供充足的能量。 -
超微粉配方颗粒加味柴胡舒肝散对慢性应激性抑郁模型大鼠行为学及HPA轴的影响
目的:探讨加味柴胡疏肝散对慢性应激加孤养抑郁模型大鼠行为学及下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质(HPA)轴功能的影响.方法:采用慢性不可预知应激刺激加孤养复制雄性大鼠抑郁模型(21 d).将成模动物随机分为模型组、氟西汀组、加味柴胡疏肝散超微粉高、中、低剂量组,共5组,每组10只;另取10只正常雄性大鼠作为空白对照组.所有大鼠在造模后第21天开始给药,分别口服灌胃等体积的生理盐水(空白对照组、模型组)或氟西汀(2.1 mg/kg)及加味柴胡疏肝散超微粉药液(生药8.0 g/kg、4.0 g/kg、2.0 g/kg),连续21 d.选用旷场实验得分、动物体重、糖水消耗量等指标衡量各组大鼠行为学改变,采用酶联免疫法检测各组动物药后21 d时血浆CRH及ACTH的含量.结果:加味柴胡舒肝散各组大鼠抑郁样行为显著改善,血浆CRH及ACTH浓度比模型组显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.01,P＜0.05).结论:加味柴胡疏肝散超微粉配方颗粒可通过抑制HPA轴的功能从而起到抗抑郁的作用.
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不同电针对慢性应激抑郁模型大鼠不同脑区神经肽Y mRNA表达的影响
目的:观察不同电针对慢性应激抑郁模型(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠额叶、海马、下丘脑神经肽Y(NPY)表达的影响,探讨NPY在大鼠实验性抑郁症发病过程中的作用机制及不同电针干预对其的影响.方法:将60只清洁健康雄性SD大鼠,随机分为正常组、模型组、脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组,每组12只.孤养结合CUMS 21天复制抑郁症模型,通过开野试验观察大鼠行为学变化,采用荧光实时定量PCR检测NPY在大鼠额叶、海马、下丘脑中的表达情况.结果:模型组大鼠开野实验水平运动及垂直运动明显减少,脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组均可改善此变化;模型组大鼠额叶、海马、下丘脑内NPY表达均明显降低,脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组可逆转此病理变化,但氟西汀组治疗效果略优于两组电针治疗效果;脉冲电针效果优于音乐电针.结论:抑郁大鼠的NPY含量低于正常;电针治疗抑郁症可能是通过升高NPY的含量而发挥抗抑郁作用;脉冲电针效果优于音乐电针.
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针刺对慢性应激抑郁大鼠血清和脑炎性细胞因子的影响
目的：探讨针刺对抑郁症外周和中枢炎性细胞因子的调节作用。方法：采用慢性不可预知的应激方法建立抑郁症大鼠模型。将SD大鼠随机分为正常组、模型组、针刺组和氟西汀组。采用酶联免疫吸附法（ ELISA ）检测炎性细胞因子白细胞介素-1β（ IL-1β）、白细胞介素-6（ IL-6）和肿瘤坏死因子-α（ TNF-α）的含量。结果：与正常组比较，模型组大鼠血清、海马、额叶皮层IL-1β含量均显著升高（P＜0．01），血清、海马、额叶皮层IL-6含量均显著升高（P＜0．01），血清、海马、额叶皮层TNF-α含量均显著升高（ P＜0．01）。针刺治疗可以显著降低模型大鼠血清、海马和额叶皮层IL-1β、IL-6和TNF-α含量（ P＜0．01）。结论：针刺可以抑制炎性细胞因子，缓解抑郁症外周和中枢炎症反应，这可能是针刺发挥抗抑郁作用的机制之一。
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刺蒺藜苷对抑郁模型大鼠海马齿状回神经发生的影响
目的:观察刺蒺藜苷对慢性应激抑郁大鼠行为学及海马齿状回神经发生的影响,并探讨其机理.方法:采用慢性应激加孤养建立大鼠抑郁模型,通过敞箱实验等观察抑郁模型大鼠行为学改变,BrdU标记海马齿状回阳性细胞反映神经发生.结果:慢性应激抑郁大鼠体重增长缓慢(41.00±11.43g);蔗糖溶液消耗量减少(7.15±3.18g);敞箱实验中水平穿越格数(17.00±9.04格)、竖立次数(6.90±4.75次)、理毛时间有减少(4.56±1.71s),中央格停留时间(4.38±0.92s)、粪便粒数(9.34±3.01粒)均有增加.刺蒺藜苷和氟西汀可改善大鼠行为学变化,增加BrdU阳性细胞数(刺蒺藜苷1组10.23±3.81个;刺蒺藜苷2组10.92±2.16个;氟西汀组11.46±2.94个).结论:刺蒺藜苷能明显改善抑郁动物的各项行为学指标,促进海马神经元发生,具有抗抑郁作用.
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不同电针对慢性应激抑郁模型大鼠下丘脑促甲状腺激素释放激素表达的影响
目的：观察不同电针对慢性应激抑郁模型（ CUMS）大鼠下丘脑中促甲状腺激素释放激素（ TRH）表达的影响，探讨TRH在大鼠实验性抑郁症发病过程中的作用机制及不同电针干预对其的影响。方法：将60只清洁健康雄性SD大鼠，随机分为正常组、模型组、脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组，每组12只。孤养结合CUMS21天复制抑郁症模型，通过开野试验观察大鼠行为学变化，采用免疫组织化学法、酶联免疫吸附法及荧光实时定量PCR分别检测TRH在大鼠下丘脑中的表达情况。结果：模型组大鼠开野实验水平运动及垂直运动明显减少，脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组均可改善此变化；模型组大鼠下丘脑内TRH表达均明显降低，脉冲电针组、音乐电针组及氟西汀组可逆转此病理变化，但氟西汀组治疗效果较两组电针治疗效果略胜一筹；两组电针治疗之间无明显统计学差异。结论：抑郁大鼠的TRH含量低于正常；电针治疗抑郁症可能是通过升高TRH的含量而发挥抗抑郁作用。音乐电针与脉冲电针治疗抑郁症效果差异不明显。
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柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马BDNF表达的影响
目的：探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马BDNF表达的影响。方法：选择SD雄性大鼠50只，随机分为对照组、抑郁模型组（模型组）、柴胡加龙骨牡蛎汤低剂量组、柴胡加龙骨牡蛎高剂量组、氟西汀组5组，每组10只。用慢性应激结合孤养方法造模，免疫组化法观察大鼠海马BDNF的表达。结果：抑郁模型大鼠海马BDNF表达降低（ P＜0．05），柴胡加龙骨牡蛎汤可不同程度减轻上述变化。中药高剂量组与氟西汀组作用相近（P＞0．05）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤可增加抑郁模型大鼠海马的BDNF表达，这可能是其抗抑郁作用的环节之一。
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不同电针对慢性应激抑郁模型大鼠海马及血清细胞因子 IL-1β、IL-6表达的影响
目的：观察不同电针对慢性应激抑郁模型（ chronic unpredictable mild stress ，CUMS）大鼠海马及血清中细胞因子IL-1β、IL-6表达的影响，探讨IL-1β、IL-6在大鼠实验性抑郁症发病过程中的作用机制及不同电针干预对其影响。方法：将雄性清洁健康级SD大鼠60只，随机分为正常组、模型组、电针组、音乐电针组及百忧解组，每组12只。孤养结合CUMS 21天复制抑郁症模型，通过开野试验观察大鼠行为学的变化，采用免疫组化染色、酶联免疫吸附法分别检测IL-1β、IL-6在大鼠海马及血清中的表达情况。结果：模型组大鼠开野实验水平运动及垂直运动明显减少，电针组、音乐电针组及百忧解组均可改善此情况；模型组大鼠血清及海马内IL-1β、IL-6表达均明显升高，电针组、音乐电针组及百忧解组可逆转此病理变化，但三者之间无显著性差异。结论：抑郁大鼠的IL-1β、IL-6含量高于正常组；电针治疗抑郁症可能是通过降低IL-1β、IL-6的含量发挥抗抑郁作用。音乐电针与普通电针治疗抑郁症效果差异不明显。
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柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠行为及海马形态学的影响
目的：观察柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁模型大鼠行为及海马形态学的影响。方法：雄性SD大鼠100只，随机分为正常对照组（对照组）、抑郁模型组（模型组）、柴胡加龙骨牡蛎汤低剂量组、柴胡加龙骨牡蛎汤高剂量组、氟西汀组，每组20只。采用慢性应激及孤养方法制造抑郁模型，观察大鼠行为及海马形态的变化。结果：模型组大鼠体质量及糖水消耗百分比下降，敞箱试验得分降低（P ＜0.05），海马区神经元出现不同程度的变化。柴胡加龙骨牡蛎汤可不同程度减轻上述变化，高剂量组作用与氟西汀组比较，无统计学差异（P＞0．05）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤具有抗抑郁作用，其机制与对海马形态的影响有关。
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慢性应激动脉粥样硬化动物模型和应激与AS的发生研究进展
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是缺血性心脑血管病的主要病理基础,环境、遗传等多因素共同影响下都能促进AS的形成与发展,越来越多研究表明慢性应激对于AS形成起到关键的作用,慢性应激可通过过度激活交感神经系统、肾素-血管紧张素系统与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴促进AS的形成,并且与Toll样受体、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、脂联素等因素有密切联系.在研究慢性应激与AS发生的模型中,目前ApoE-/-小鼠、SD大鼠、Wistar大鼠等啮齿类动物仍然是主要模型,灵长类动物模型研究虽然更具有临床意义,但由于其成本、数量等因素限制了广泛使用.本文主要就慢性应激与AS的动物模型研究、慢性应激促进AS发生发展的相关机制进行综述.
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慢性应激抑郁模型大鼠左右大脑化学发光强度不对称性改变
目的 检测抑郁大鼠模型左右海马、额叶、颞叶化学发光强度的改变,探讨抑郁症大鼠大脑不对称性损伤的可能机制.方法 建立大鼠慢性应激抑郁模型,采用过氧化氢诱导化学发光法观察大鼠海马、额叶、颞叶组织的化学发光强度.结果 抑郁模型大鼠左侧海马、颞叶、额叶化学发光强度值均高于正常对照组,差异有统计学意义[海马:(84.17±4.22) vs(65.67士10.44)；额叶:(157.33±9.31) vs(123.00±8.34)；颞叶:(153.67±11.96) vs(120.17±9.35)；t分别为-6.893,-10.600,-6.144；P＜0.05],而右侧海马、额叶、颞叶组织化学发光强度的比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 抑郁症对大鼠大脑组织的损伤存在自由基生成和脂质过氧化反应不对称性改变.
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慢性应激对大鼠海马FAS蛋白表达的影响及帕罗西汀的干预作用
目的 探讨慢性轻度不可预见应激对大鼠海马神经元FAS蛋白表达的影响以及抗抑郁剂(帕罗西汀)的拮抗作用.方法 将24只SD雄性大鼠随机均分为正常组、慢性应激模型组、氟西汀治疗组.选用慢性轻度不可预见性应激模型,运用OPEN-FILED(旷野试验)观察大鼠的行为学的变化,TUNEL染色和免疫组织化学技术研究大鼠海马各区的细胞凋亡及FAS蛋白的表达.结果 慢性应激抑郁大鼠旷野实验中水平穿越格数、竖立次数、修饰次数有减少中央格停留时间有增加.氟西汀可改善大鼠行为学变.TUNEL染色和免疫组织化学技术结果显示模型组大鼠海马细胞内的细胞凋亡数及FAS蛋白的表达量明显高于对照组组(P＜0.05);氟西汀组大鼠海马细胞内PKA和P-CREB胞凋亡数及FAS蛋白的表达量明显低于模型组(P＜0.05).结论 慢性轻度不可预见性应激可促进大鼠海马神经元内细胞凋亡和FAS蛋白表达水平升高,氟西汀具有一定的拮抗作用.
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肌酸激酶与慢性应激及抑郁症关系的研究进展
抑郁症是一种严重的精神疾病,具有高复发率、高致残率及高自杀率,其发病机制尚不明确.慢性应激会导致能量代谢相关酶的异常,从而参与疾病的发生和发展.肌酸激酶作为敏感的代谢酶之一,与抑郁症的关联性研究日益成为精神神经领域研究的热点.现就近年来国内外对于肌酸激酶与慢性应激及抑郁症关系的研究进展作一综述.
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慢性应激诱导的抑郁大鼠海马脑源性神经营养因子蛋白和miR-16的表达
目的 研究慢性应激对大鼠行为及海马中脑源性神经营养因子(BDNF)和microRNA-16(miR-16)表达的影响.方法 在大鼠出生后1d,按窝别分为慢性应激组和对照组,各6只.慢性应激组大鼠在其出生后第1～14天每天接受6h母爱剥夺应激,然后喂养至10周龄时给予21d慢性温和应激,对照组不给予任何处理.两组大鼠均于13周龄时,采用强迫游泳、糖水偏爱和旷场试验测定大鼠的行为,采用免疫印迹法检测BDNF蛋白的表达情况,采用实时定量聚合酶链反应检测海马miR-16表达水平.结果 旷场实验中,应激组大鼠直立次数少于对照组(P＜0.05),而爬行总路程,中央格比例和大便颗数差异均无统计学意义(P＞0.05);强迫游泳实验中应激组大鼠的被动漂浮时间长于对照组(P＜0.05);糖水测验中应激组大鼠的糖水偏爱率低于对照组(P＜0.05).应激组大鼠海马BDNF蛋白表达量低于对照组(P＜0.05);应激组大鼠海马内miR-16的表达量高于对照组(P＜0.05).Pearson相关分析显示,两组大鼠的miR-16表达水平均与BDNF蛋白表达水平呈负相关(P＜0.05).大鼠直立次数和糖水偏爱率分别与海马内BDNF蛋白表达量与呈正相关(P＜0.05),与miR-16表达量呈负相关(P＜0.05)而被动漂浮时间与海马内BDNF蛋白表达量呈负相关(P＜0.05),与miR-16表达量呈正相关(P＜0.05).结论 慢性应激可导致大鼠抑郁样行为的出现及海马中miR-16与BDNF蛋白表达发生改变,并且大鼠的抑郁样水平与海马中miR-16和BDNF蛋白表达水平明显相关;大鼠海马中miR-16与BDNF蛋白可能参与了调节抑郁症的病理过程.
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柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠强迫游泳行为及HPA轴的影响
目的 探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁模型大鼠强迫游泳不动时间及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)轴的影响.方法 选择SD雄性大鼠60只,随机分为6组:对照组,抑郁模型组(模型组),柴胡加龙骨牡蛎汤低、中、高剂量组,氟西汀组,每组10只.用慢性应激结合孤养方法制作抑郁模型,观察大鼠强迫游泳实验中不动时间的变化,并用酶联免疫法测大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)及血清皮质酮(corticosterone,CS)的含量.结果 模型组大鼠与对照组相比,大鼠强迫游泳实验不动时间延长(P＜0.05);下丘脑CRH、血清CS水平增高(P＜0.05).柴胡加龙骨牡蛎汤缩短了模型大鼠强迫游泳不动时间,降低了下丘脑CRH水平及血清CS水平,其中柴胡加龙骨牡蛎汤高剂量组与氟西汀组作用相近(P＞0.05).结论 柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁模型大鼠HPA轴具有一定的调节作用,这可能是其抗抑郁作用的环节之一.
