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截短侧耳素制备方法的研究概况
截短侧耳素作为中间体用于半合成抗生素的制备,其市场需求不断扩大,截短侧耳素的制备方法备受关注,通过文献资料检索和市场调研,从生物合成途径、生物发酵方法、分离纯化技术3 个方面归纳总结截短侧耳素的制备方法研究进展.
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Retapamulin(Altabax)
Retapamulin属半合成截短侧耳素(pleuromutilin)类抗生素.软膏剂(Altabax)由葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)制药公司研制、开发,2007年4月美国FDA批准其上市,主要用于治疗由金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的脓疱性皮炎,适用人群为9月龄以上儿童及成年人[1].
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瑞他莫林的合成
内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯与N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物反应得外-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-N,N二乙基氨基二硫代甲酸酯,经水解后,与截短侧耳素-22-甲磺酸酯缩合得抗菌药瑞他莫林,总收率45.9％.
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瑞他妙林的合成
α-托品醇(4)经甲磺酰化、与乙基黄原酸钾进行亲核取代反应、水解、与盐酸成盐得外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-硫醇盐酸盐(7).另用截短侧耳素经甲磺酰化后与7发生亲核取代反应制得瑞他妙林,总收率为43％(以4计).
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盐酸沃尼妙林的合成
截短侧耳素经苯磺酰化后经1-氨基-2-甲基丙-2-硫醇盐酸盐取代,得到[(2.氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯(5).另用D-缬氨酸和乙酰乙酸甲酯反应后,与氯甲酸异丁酯成酸酐,与5成酰胺后用盐酸脱保护,制得抗生素盐酸沃尼妙林,总收率约为64%(以截短侧耳素计).
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妙林类抗生素的研究进展
由于细菌耐药性的问题,20世纪50年代发现的妙林类抗生素又成为近年抗菌药研究的新热点.如何提高水溶性和改善药物动力学性质是新型人用妙林类抗菌药研究的方向.本文综述了妙林类抗生素的发现、作用机制、上市产品和构效关系,为后续的新药研究提供参考.
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小鼠烫伤MRSA感染模型的建立及对新型截短侧耳素衍生物WS-007抗菌活性的研究
建立小鼠烫伤MRSA感染模型,对截短侧耳素衍生物WS-007抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resisitant Staphylococcusaureus,MRSA)的活性进行研究.采用琼脂二倍稀释法,对临床分离的金黄色葡萄球菌进行MRSA菌株的筛选及低抑菌浓度(MIC)的测定;使用内充沸水的西林瓶对小鼠进行接触性烫伤,选用MRSA对烫伤部位进行感染;以局部涂抹方式进行给药,连续给药5d,0.1g/只,2次/d,观察局部给药5d后的皮肤感染菌量变化.从107株金黄色葡萄球中筛选出38株MRSA,筛选率为35.5％;WS-007和氧氟沙星对38株MRSA的MIC50分别为0.06,64 mg/L;烫伤10 s形成的损伤符合实验要求,在烫伤部位对称取2个位点进行皮内注射菌液效果佳;WS-007对烫伤MRSA感染的小鼠治疗效果优于氧氟沙星(P＜0.05).建立的皮肤烫伤感染模型具有一定的敏感性和有效性,可用于外用抗菌药物筛选及抗菌活性评价;体内外活性研究证明新截短侧耳素类化合物WS-007对MRSA具有很好的抗菌活性.
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新截短侧耳素类化合物S3对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性研究
对新截短侧耳素类化合物S3抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resisitant Staphylococcus aureus,MRSA)的活性进行研究.体外活性试验采用琼脂二倍稀释法测定低抑菌浓度(MIC);采用肉汤二倍稀释法测定低杀菌浓度(MBC);采用琼脂平板稀释法绘制时间杀菌曲线(KCs).体内活性试验采用小鼠的MRSA全身感染模型,测定药物的半数有效量(ED50);采用小鼠大腿MRSA感染模型,观察尾静脉给药24h后的大腿肌肉感染菌量变化.在体外活性实验中,MIC、MBC实验表明S3体外抑制MRSA活性强于头孢吡肟及莫西沙星;在体内活性试验中,相对于头孢吡肟及莫西沙星,S3对MRSA全身感染小鼠具有更好的保护作用,S3对MRSA大腿肌肉感染的小鼠治疗效果优于莫西沙星及头孢吡肟.体内外活性研究证明新截短侧耳素类化合物S3抑制MRSA的活性强于头孢吡肟及莫西沙星,S3对MRSA具有很好的抗菌活性.
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菌渣中截短侧耳素含量的高效液相色谱法测定
目的:建立截短侧耳素的提纯及含量测定方法.方法:采用甲醇从发酵菌渣中提纯截短侧耳素后,用高效液相色谱法(HPLC)测定其含量.色谱分析条件:采用Agilent-ODS C18色谱柱(5 μm,4.6 mm×250 mm),流动相为甲醇-体积分数为0.5%甲酸溶液(体积比为60:40),流速1 mL/min,检测波长为205 nm,进样量20μL,柱温30℃.结果:截短侧耳素在341～2 730 mg/L范围内,线性关系良好(r=0.9999);平均加样回收率为99.2%,相对标准偏差为0.54%(n=6).结论:此方法简便、灵敏、稳定、可靠,可用于截短侧耳素的含量测定.
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截短侧耳素分子印记聚合物吸附性能的初步研究
目的 探索人工模拟截短侧耳素分子生物受体的合成方法.方法 利用分子印记聚合技术,采用凝胶法,以丙烯酰胺为功能单体,N,N'-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂,初步制备了截短侧耳素的分子印迹聚合物;利用紫外光谱扫描法,测定其吸附溶液的光吸收度,对印迹聚合物的吸附特性进行了表征,同时也考察了不同单体用量对所制备的分子印迹聚合物的吸附性能的影响.结果 与结论 实验表明,制备的分子印迹聚合物对模板分子截短侧耳素吸附作用比无模板的聚合功能单体的吸附作用相对高26%～38%,说明制备的分子印迹聚合物有一定的吸附选择性,具备一定的分子受体特征.
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人用截短侧耳素类抗生素的研究进展
在截短侧耳素类抗生素瑞他姆林批准上市后，截短侧耳素又再次引起人们的重视，因为其对革兰阳性菌有很好的抗菌活性，而且其抑制蛋白质合成的作用机制独特，不与其他类抗生素产生交叉耐药性。本文主要介绍截短侧耳素的构效关系、抗菌机制，以及新上市的瑞他姆林，正在临床试验阶段的截短侧耳素类化合物BC-3781和BC-3205的抗菌活性，以及一些具有很好抗菌活性的截短侧耳素类化合物。旨在为临床使用截短侧耳素类抗生素提供参考依据，为后期开发新的人用截短侧耳素类抗生素提供一些理论依据。
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治疗人革兰阳性球菌皮肤感染的截短侧耳素类抗生素Retapamulin
Retapamulin(SB-275833)是开发为人类局部用药的首个截短侧耳素类抗生素,对葡萄球菌和β-溶血性链球菌有抗菌活性,对金葡菌和酿脓链球菌的MIC90分别为0.12和≤0.03μg/mL.未发现其对耐苯唑西林、红霉素或莫匹罗星的病原菌亚型有交叉耐药性.
关键词： 截短侧耳素 retapamulin 抗菌活性 抗菌谱 局部用药 -
截短侧耳素C-14侧链的修饰及其抗菌活性研究进展
抗生素的广泛使用和滥用导致耐药性细菌日益增加.为了应对这种局面,研究人员加大了对抗耐药性细菌抗生素的研发力度.基于此,20世纪50年代,从高等真菌中分离的具有良好抗菌活性的先导化合物截短侧耳素得到了越来越多的关注和研究.构效关系研究表明,截短侧耳素的三环母核结构的改造对抗菌活性的提高作用不大,而对C-14侧链的修饰则可以增加截短侧耳素的抗菌活性和改善其药动学性质.本文就近10年来国内外对截短侧耳素C-14侧链的修饰、抗菌活性和构效关系研究进行综述,并总结了目前研究中存在的问题.
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截短侧耳素及其衍生物的研究进展
截短侧耳素是重要的二萜类兽用抗生素.发现至今,针对其衍生物进行了深入研究,发现了抗菌活性更强、应用范围更广的泰妙菌素、沃尼妙林、retapamulin和一系列水溶性衍生物等.其中retapamulin是2007年4月FDA批准的近二十年来第一个新的局部应用的抗菌药物,同时作为第一个人用截短侧耳素衍生物,标志着此类抗生素实现了从兽用到人用的飞跃.本文就截短侧耳素的作用机制、生物合成及其衍生物应用等方面的新进展做简要概述.
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截短侧耳素在醇—水复合溶剂体系溶解度的测定与关联
截短侧耳素是一种三环二萜类抗生素,因其抗菌机制独特,与一般抗菌药物不发生交叉耐药,而日益受到重视.本研究测定了截短侧耳素在不同甲醇(或乙醇)-水复合溶剂(醇含量0～50％)中在273.15～333.15K溶解度,并采用多项式经验方程和Apelblat方程进行关联.结果表明,随着温度的提高,随溶剂中甲醇或乙醇含量的增加,截短侧耳素的溶解度显著同步增加.多项式经验方程和Apelblat方程都能很好拟合截短侧耳素溶解度数据,回归系数都在0.993以上.热力学分析表明,截短侧耳素在甲醇(或乙醇)-水复合溶剂中的溶解过程焓变都是正值,且随着溶剂中醇含量的增加而增加,是一吸热过程.溶解过程的熵变在纯水中是负值,随着溶剂中醇含量的增加,熵变也随之增加并且成为溶解度大幅提升的主要驱动力.本论文的研究结果可为截短侧耳素的提取工艺优化及制剂工艺开发提供重要的科学依据.
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内生真菌SEF15927对截短侧耳素的微生物羟化研究
目的 研究植物内生真菌SEF15927对截短侧耳素的转化作用.方法 利用液体培养生长细胞对截短侧耳素进行生物转化.发酵液经乙酸乙酯萃取和硅胶柱层析分离获得一个羟化产物.运用质谱和核磁共振光谱鉴定结构.结果 转化产物为2-羟基截短侧耳素.结论 植物内生真菌SEF15927为一具有高转化率的截短侧耳素羟化菌株,
