首页 > 文献资料
-
肝脏和小肠对药物首过代谢模型的研究进展
肝、肠首过代谢有时是药物口服生物利用度低的主要原因之一.本文介绍了肝脏和小肠中药物代谢酶的分布、含量和催化活性,比较了两者在生理结构上的差异对首过代谢的影响,对有关研究方法,包括体外、原位、体内、体外-体内结合以及基因敲除和转基因模型等方面的进展进行了概述.
-
CYP450酶特性及其应用研究进展
细胞色素P450(CYP450)是药物和其他内、外源物的主要代谢酶,本文综述了人体内参与药物代谢的几种主要代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6的分子生物学特征,中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用.
-
人参皂苷Rg1对TCDD致HepG2细胞CYP1A1诱导的抑制作用
目的 人参对多种肿瘤具有非器官特异性的预防作用,该文对人参皂苷Rg1与 2,3,7,8-四氯代二苯并-对-二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)共同作用HepG2细胞,对CYP1A1在mRNA、蛋白及酶活性3个层面影响进行了研究,同时对CYP1A1转录调控子芳烃受体(AhR)表达情况亦进行了检测,旨在探索人参皂苷与TCDD共同作用时对CYP1A1影响,为干预前致癌物如TCDD等通过CYP1A1代谢活化产生致癌作用提供线索.方法 该实验分别以TCDD 5 nmol·L-1单独作用或与Rg1(1.0、10.0、100.0 μmol·L-1)共同作用于HepG2细胞24 h.溶剂对照组为二甲基亚砜(dimethyl suffoxide,DMSO).利用RT-PCR法和Western blot法检测不同药物处理后HepG2细胞中CYP1A1、AhR的mRNA和蛋白质表达水平的变化,同时采用EROD法测定不同处理组细胞CYP1A1酶活性.结果 与溶剂对照组比较,TCDD能使CYP1A1基因、蛋白表达上调及酶活性水平上升;与TCDD单独处理细胞组比较,Rg1与TCDD共处理组CYP1A1、AhR在mRNA和蛋白质表达水平均较TCDD单独处理组明显降低(P<0.01);同时CYP1A1酶活性也较单独TCDD处理组明显降低(P<0.01).结论 人参皂苷Rg1对TCDD致HepG2细胞CYP1A1诱导在mRNA、蛋白表达及酶活性3个层面均具有抑制作用,为深入研究人参皂苷Rg1 对TCDD 致肝脏损伤的保护作用提供线索.
-
肝损伤大鼠肝脏异物代谢功能的改变
目的研究不同肝损伤状态下肝脏药物代谢和抗氧化功能的变化及规律,为肝纤维化患者的临床合理用药提供依据.方法建立大鼠四氯化碳急性肝损伤和复合因素肝纤维化、肝硬化模型,差速离心法制备肝亚细胞组分,测定药物代谢酶和抗氧化酶活性.结果不同肝损伤状态下大鼠肝微粒体药物代谢I相酶--细胞色素P450(CYP)总量、CYP1A1、3A活性和Ⅱ相酶-谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性均明显降低,随损伤时间递减,在肝硬化时达低;而CYP2E1活性在急性肝损伤时即达低,随染毒时间的延长而有所恢复.肝纤维化状态下CYP1A、CYP2E1、CYP3A和GST活性分别为正常对照组的68%、56%、81%和59%.肝纤维化状态下胞浆抗氧化酶-GST、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性也呈不同程度降低,为正常对照组的85%、76%和54%.结论肝纤维化时,肝脏异物代谢酶功能降低,其降低程度多与肝损伤轻重和时间长短有关.
-
药物代谢酶的个体发育及表观遗传调控
在个体发育过程中，药物代谢酶（drug metabolizing en-zyme，DME）的表达发生明显变化，根据个体发育特点分为3类：第一类酶在妊娠前3个月胎儿表达水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后1～2年表达水平则明显降低。第二类酶在妊娠期表达水平稳定，出生后仅发生微小变化。第三类酶在胎儿体内不表达或表达水平较低，出生后1～2年则明显升高。表观遗传调控是不涉及 DNA 序列改变的基因组修饰，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNAs 调控。在肝脏发育过程中，表观遗传机制对 DME发育表达发挥重要的调控作用。该综述全面回顾 DME 发育表达模式，揭示药物代谢与处置的潜在表观遗传调控机制，以明显提高儿童患者药物处置的预测能力，促进儿童患者合理、安全、有效用药。
-
microRNA对药物体内过程调控的研究进展
药物的体内过程需经一系列的生物转化和转运途径,依赖于药物代谢酶和转运体的参与.而个体对同一药物的代谢、转运能力存在差异,这一差异不能完全用药物基因组学解释.microRNA作为表观遗传修饰的一个重要方面,是对传统遗传学的强有力补充.人体内多种药物代谢酶和转运体均受到不同的microRNA调控,同一microRNA又可同时调控不同的代谢酶或(和)转运体,二者均提示microRNA极有可能实现较为广泛的宏观调控.该文分别从microRNA对药物代谢酶的调控、对药物转运体的调控以及同时调控代谢酶及转运体的microRNA三个方向综合分析,为研究药物个体差异提出一个极好的切入点,并为合理用药和个体化医疗提供理论基础.
-
肾移植患者伏立康唑与他克莫司药物相互作用的病例分析
目的 探讨他克莫司(TAC)和伏立康唑(VRC)相互作用的机制,为临床合理用药提供依据.方法 观察分析1例服用TAC的肾移植术后随访患者,在应用VRC治疗肺部真菌感染前后,TAC体内药物浓度的变化.结果 联合用药前,TAC平均谷浓度C0为4.95ng·mL-1(4.3～6.0ng·mL-1),平均C0/D为2.475ng/(mg·mL)(2.15～3.0ng/(mg·mL)),合用VRC后,C0为27.0ng·mL-1,C0/D为13.5ng/(mg·mL),比未用VRC之前C0/D升高了445.5％.结论 长期服用TAC的肾移植术后患者在应用VRC治疗肺部真菌感染时,应综合考虑患者遗传因素(CYP2C19和CYP3A5基因多态等)和非遗传因素,个体化给药.二者相互作用的机制是:VRC抑制肝脏CYP3A4/CYP3A5酶,使TAC的药物浓度显著升高;CYP2C19和CYP3A5基因多态在TAC与VRC相互作用中起了重要作用.
-
药物代谢酶基因多态与肝癌关系研究
目的:探讨Ⅰ相代谢酶CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4和Ⅱ相代谢酶GSTM1、GSTT1、GSTP1、UGT1F基因多态在肝癌发生中的作用.方法:应用PCR技术对84例肝癌患者和144例健康对照的上述代谢酶基因进行分型.结果:单因素和多因素非条件logistic回归分析显示GSTM1空白基因型、GSTT1空白基因型、CYP2E1 c1/c1基因型和UGT1F 754位点G/G基因型均是肝癌的易感基因型.联合分析显示,随着拥有易感基因个数的增加,患肝癌的危险性增加.结论:CYP2E1、GSTM1、GSTT1和UGT1F基因均可作为肝癌高危人群筛检的重要指标.
-
核受体在药物代谢中的作用
核受体是一种配体依赖性转录因子,在外源性物质和内源性物质的代谢中具有重要作用.本文主要对核受体的基本结构,特性、二聚化以及参与核受体转录活化的辅助因子,参与药物代谢的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相酶做简要介绍,重点综述了核受体在药物代谢中的作用,尤其是PXR和CAR两种核受体在药物代谢中的作用和机制.
-
影响伊立替康疗效和毒性的遗传因素
伊立替康是一种半合成的喜树碱衍生物，广泛用于多种肿瘤的化疗。伊立替康体内处置过程复杂，药动学和药效学个体差异大，涉及众多多态性药物代谢酶和药物转运蛋白，如羧酸酯酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、细胞色素P4503A酶、β—葡萄糖醛酸酶、孕烷X受体、ATP—依赖性转运蛋白等。本文对这些影响因素及其基因多态性的研究进展进行了综述。
-
中药对药物代谢酶的影响
药物代谢酶在众多中西药物代谢中起着非常重要的作用.本文综述了近年来国内外学者就中药对药物代谢酶影响的研究思路、方法和进展.通过深入研究中药对药物代谢酶活性的影响,有利于中药基础理论的深入和发展;临床上应该重视中药与其他药物合用时所发生的代谢性相互作用,优化给药方案,从而提高临床用药的有效性和安全性.
-
CYP450、GSTs、UGT基因多态性与抗结核药物肝损伤的关系
目的 探讨细胞色素P450(CYP450)、谷胱甘肽转移酶(GSTs)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)基因多态性及其交互作用与抗结核药物性肝损伤(ADLI)发生的关系.方法 选择接受抗结核化疗6个月内出现肝损伤的汉族结核病患者207例纳入病例组,以同期治疗中未出现肝功能异常的结核病患者207例为对照组.采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法观察CYP1A2734C/A、CYP3A418B-20232G/A、CYP3A53-6986A/G、CYP2C19681G/A、GSTA1-69C/T、GSTM3缺失突变、UGT2B7-268A/G、UGT2B7802C/T位点的多态性.采用单因素、多因素Logistics回归分析法分析CYP450、GSTs、UGT基因多态性与ADLI发生的关系.采用多因子降维法分析CYP450、GSTs、UGT基因多态性位点之间的交互作用与ADLI发生的关系.结果 CYP1A2734C/A的AA基因型、CYP3A418B-20232G/A的GA基因型、UGT2B7-268A/G的AG基因型、UGT2B7802C/T的TT基因型是ADLI的保护基因型,而CYP3A53-6986A/G的AG及GG基因型、GSTA1-69C/T的TT基因型则是ADLI的危险基因型.调整其他基因多态性的影响后,发现CYP3A418B-20232G/A、CYP3A53-6986A/G、UGT2B7-268A/G和UGT2B7802C/T位点基因多态性与ADLI的发生有关.多因子降维法分析得到UGT2B7-268A/G、CYP3A418B-20232G、CYP3A53-6986G组成的3因素模型为佳模型,检验样本准确度为61.29%,交叉验证一致性为10/10.佳模型的估计结果显示,与低危基因型组合相比,高危基因型组合显著增加ADLI的发病风险.结论 CYP3A418B-20232G/A、CYP3A53-6986A/G、UGT2B7-268A/G、UGT2B7802C/T位点基因多态性与ADLI的发生有关,且基因位点之间存在交互作用,其中UGT2B7-268A/G、CYP3A418B-20232G、CYP3A53-6986G组合将显著增加ADLI的发生风险.
-
抗肿瘤药物相关代谢酶的研究进展
化疗是当前治疗肿瘤(癌症)的主要手段之一.目前肿瘤的化疗通常是采用临床已证实对部分患者有效的药物,然后根据患者的表观特征选用一定的治疗剂量,即"one size fits all"的模式,对某一具体患者用药后的药物反应及不良反应尚不能进行准确的预测.
-
肾移植患者血他克莫司浓度/剂量比与CYP 3A5基因多态性的关系
临床工作中发现,要使患者血中他克莫司(FK506)的浓度达到有效范围,个体间的FK506用量差异较大.据文献报道,这种区别在不同种族之间尤为明显,一般来说,黑人的用药剂量要高于其他种族2倍以上[1-3].这种区别主要是因FK506吸收差异而不是清除差异造成的,而吸收的障碍主要受药物代谢酶P450(CYP)以及多重耐药基因MDR1所编码的P糖蛋白的影响.FK506在体内主要是由P450亚家族(主要包括CYP3A4和CYP3A5)代谢.
-
联苯双酯与环孢素合用对大鼠肝药物代谢酶的影响
目的:阐明联苯双酯与环孢素合用对药物代谢酶的影响.方法:采用分光光度法测定联苯双酯、环孢素及两者合用时大鼠肝微粒体红霉素N-脱甲基酶(erythromycin demethylase,ERD)、氨基比林Ⅳ-脱甲基酶(aminopyrence N-demethylase,ADM)和谷胱甘肽s转移酶(glutathione S transferenase,GST)的含量或活性.结果:灌胃给药8 d,联苯双酯(200 mg·kg-1)对ADM和GST没有明显诱导作用,但对ERD有显著诱导作用(P<0.01);环孢素(20 mg·kg-1)对ERD和GST没有显著抑制作用(P<0.01);但对ADM有显著抑制作用;联苯双酯与环孢素合用对ADM和GST均有明显抑制作用(P<0.01).结论:BFD是药物代谢酶ERD(CYP3A4)的诱导剂,是ADM(CYP1A1,281,2C11)的抑制剂;BFD与环孢素合用可以抑制ADM(CYP1A1、2B1、2C11)和GST的活性.
-
表没食子儿茶素表没食子酸酯对药物代谢酶和转运体影响的研究进展
作为茶叶中含量高的儿茶素类物质,表没食子儿茶素表没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG]具有多种生物活性.越来越多的研究表明,EGCG对药物代谢酶和转运体均有调控作用,药物代谢酶主要包括Ⅰ相代谢酶细胞色素P450家族(cytochromes P450,CYP)和Ⅱ相代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)、硫酸基转移酶(sulfotransferase,SULT),转运体主要包括有机阴离子转运多肽(organic anion transporter polypeptides,OATPs),有机阳离子转运体家族(organic cation transporters,OCTs)和外排转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp).EGCG的调控作用使得其在与许多药物(如他莫昔芬、地尔硫艹卓和辛伐他汀)合用时,药物在体内的药动学发生改变.通过查阅了近年来国内外相关研究,就EGCG对药物代谢酶和转运体的调控及药物相互作用进行了综述.
关键词： 表没食子儿茶素表没食子酸酯 药物代谢酶 药物转运体 药动学 药物相互作用 -
槲皮素对药物代谢酶调控作用的研究进展
目的：：综述近年来槲皮素对药物代谢酶的影响的研究进展。方法：查阅近年来国内外报道中槲皮素对药物代谢酶的影响的文献,并进行归纳、分析、总结。结果：槲皮素通过对Ⅰ相药物代谢酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)和Ⅱ相药物代谢酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGTs),硫酸基转移酶(sulfotransferase, SULTs)和谷胱甘肽S-转移酶( glutathione S-transferase,GSTs)等的调控作用,从而影响多种常用药物在体内、外的代谢。同时,槲皮素对代谢酶的调控作用需要各种核受体的参与。结论：槲皮素对多种药物代谢酶均具有抑制或诱导作用,因此槲皮素将与其他药物发生相互作用。
-
嘌呤类药物代谢酶HGPRT和IMPDH的研究进展
抗代谢药硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)在临床上常用于器官移植、急性白血病、自身免疫疾病和慢性炎症性肠病的治疗.由于该药治疗窗狭窄,易出现肝脏损害、血液毒性及胃肠紊乱等不良反应,从而导致治疗中断或失败.近年来,随着基因组学和分子药理学等相关学科的深入研究,人们意识到药物个体间的差异与遗传相关,且研究影响药物代谢和效应的基因特征,可为个体化用药提供指导,从而使药物使用的安全性、有效性、经济性得到提高.为了提高AZA治疗效果和安全性,深入研究AZA代谢酶十分有意义.
关键词： 硫唑嘌呤 药物代谢酶 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 次黄嘌呤磷酸脱氢酶 -
CYP2C9*13的研究进展
细胞色素P450(CYP450)是一类存在于肝脏内质网上的蛋白质超家族,参与的生化反应有固醇类生物合成、脂肪酸和类固醇激素等内源性底物的氧化代谢、大部分药物和外源物的生物氧化等.90%以上的药物代谢都是通过肝CYP450.CYP2C是其中一个亚家族,包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18和CYP2C19,其中CYP2C9具有基因多态性[1],CYP2C9*13是在中国汉族人群中首个发现的具有多态性的等位基因,本文对其近年来的研究进展综述如下.
-
Caco-2细胞模型的改良研究进展
目的:总结近年来Caco-2细胞模型的改良研究进展,以便于广大研究者能在实际研究中更合理地利用该细胞模型.方法:查阅近十年来国内外对Caco-2细胞模型进行改良研究的文献,总结对Caco-2细胞模型进行的改良方法.结果与结论:针对Caco-2细胞局限性的改进工作已经广泛开展,其中包括通过基因重组、基因敲除或化学物质诱导改变细胞内代谢酶和转运蛋白表达,通过细胞共培养或加入黏蛋白来增加黏液层,缩短培养周期,增加药物溶解性和减少非特异性结合等.这些改良使该模型能更好地模拟体内生理条件,使其在研究药物的吸收、代谢及高通量筛选中能发挥越来越重要的作用.
