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药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制
在1项国家自然科学基金项目、2项国家自然科学基金重点项目、3项美国中华医学会基金(CMB)、中国科学院出版基金项目等基金资助下,对药物代谢与反应差异的遗传机制及其规律进行了近20年的系统、深入的研究.
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莪术醋制前后抗复合因素致大鼠肝纤维化作用的比较研究
目的 比较莪术醋制前后对复合因素致大鼠肝纤维化的影响及其作用机制.方法 大鼠sc 40％CC14橄榄油溶液合并ig乙醇、饲喂高脂饲料制备肝纤维化模型,持续给予诱导剂7周.实验设对照组、模型组、秋水仙碱(0.2 mg/kg)阳性对照组、生莪术(0.95、1.90 g/kg)给药组、醋莪术(0.95、1.90 g/kg)给药组,各给药组于造模同时给予相应药物,每天1次,连续给药8周.检测大鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBiL)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)水平,肝脏指数,肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、羟脯氨酸(Hyp)的量.HE染色观察肝组织病理学改变,Masson染色观察肝纤维化程度.结果 与对照组比较,模型组出现典型的肝纤维化病理改变,血清ALT、AST、TBiL、HA、LN水平显著升高,肝组织Hyp、MDA的显著增加,SOD活性显著降低.与模型组相比,生莪术、醋莪术给药组均可不同程度地改善大鼠肝纤维化程度,醋莪术作用效果明显优于生莪术,且其高剂量组有明显的治疗优势.结论 莪术醋制后抗复合因素所致大鼠肝纤维化作用显著增强.
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氢溴酸槟榔碱体内对大鼠肝脏CYP2B表达的影响及其机制研究
目的 研究氢溴酸槟榔碱对大鼠肝脏细胞色素P450 2B (CYP2B)表达的影响及其调控机制.方法 Wistar雄性大鼠连续ig氢溴酸槟榔碱(4、20、100 mg/kg)7 d,LC-MS/MS法检测肝脏CYP2B活性,Western blotting法检测肝脏CYP2B1/2、组成型雄甾烷受体(CAR)及核内CAR蛋白表达量,定量荧光PCR检测肝脏CYP2B1 mRNA表达量.结果 氢溴酸槟榔碱对大鼠肝脏CYP2B蛋白的表达没有明显影响,但对肝脏CYP2B1 mRNA表达的诱导作用随剂量增加而增强,对CYP2B活性的诱导作用随剂量增加而减弱.此外,给药后肝细胞核内CAR蛋白量增加,但肝细胞总CAR蛋白的量无明显变化.结论 氢溴酸槟榔碱体内通过促进CAR向核内转移,诱导了大鼠肝脏CYP2B活性,且对CYP2B的调控主要发生在转录水平,也可能存在翻译后修饰.
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基于药动学的甘草配伍减毒机制研究进展
甘草在中药方剂中使用相当普遍,通常作为佐药和使药,起着制约主药毒性、调和诸药的作用;甘草作为"和诸药,解百毒"药物,常与有毒中药配伍使用,但其中的配伍原理还未明确.研究甘草对有毒中药主要成分体内过程的影响,能够更加深入地认识方剂配伍使用的原理和规律,以及该过程与其配伍减毒的关系.主要总结近年来关于甘草配伍对有毒中药体内过程的影响及其药动学减毒机制的研究进展.
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中药毒性研究的思路与方法
中药不良反应事件在国际上的出现,中药安全性问题逐渐受到重视.除经典的毒理学评价外,近年来在中药安全性研究领域包括中药毒性研究方面也涌现出了许多新的思路和方法,有效拓展了中药毒性研究的深度和广度,并从中发现了一些有价值的线索.对近年来关于中药毒性研究的相关思路和方法进行梳理分析和归纳总结,并结合相关工作,综述了中药毒性研究进展,提出加强中药毒性研究有重要意义,并有助于指导中药的安全合理应用.
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CYP3A5参与急性白血病耐药机制的研究
目的探讨细胞色素P450 3A亚家族多肽5(CYP3A5)在急性白血病(AL)耐药机制中的作用.方法 RT-PCR、免疫组化、MTT法检测白血病细胞株、AL患者原代细胞CYP3A5转录表达与细胞株对化疗药物敏感性、患者化疗疗效及预后的相关性,检测化疗药物对CYP3A5的转录调控;构建CYP3A5重组质粒稳定转染HL-60细胞,观察细胞对化疗药物的敏感性是否改变.结果转录CYP3A5 的K562、U937细胞与不转录CYP3A5 的NB4、HL-60细胞相比,对柔红霉素明显耐受(耐药倍数均为2.1倍);原发耐药组患者初治时CYP3A5阳性率(17.2%)显著高于持续完全缓解(CCR)组(0.4%)与继发耐药组初治时(5.4%),早期复发组第1次完全缓解(CR1)时阳性率(23.9%)显著高于CCR组CR时(1.3%);柔红霉素可诱导K562/A02、HL-60/ADR细胞CYP3A5转录;HL-60细胞稳定转染CYP3A5重组质粒后明显耐受柔红霉素、长春新碱(耐药倍数分别为3.0,4.0倍).结论白血病细胞表达CYP3A5可能使其原位代谢多种化疗药物,是直接导致AL耐药的机制之一.
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血浆谷胱甘肽S转移酶活性与儿童急性白血病相关性的探讨
谷胱甘肽S转移酶 (GST)是一个Ⅱ相药物代谢酶的超家族,是细胞抗损伤、抗癌变的重要解毒系统,其中GSTπ表达水平的改变可能与化疗耐药有关[1,2] .目前有关健康人群和白血病患者的GSTπ活性范围、两群体间的差异以及GSTπ活性与白血病的相关性尚无报道.我们采用ELISA方法检测了37例急性白血病患者和49名健康儿童的GSTπ活性,现将结果报告如下.
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老人慎用与禁用的药
老年人,由于生理功能的衰退,特别是肝细胞量减少,所含药物代谢酶的活性降低,致使解毒能力减弱,药物不良反应增大;再则肾动脉的硬化,血流量减少,肾小球滤过率降低,使药物随尿液排出量减少,而产生蓄积毒性反应.因此,老年人用药除药量适当减少外,对某些药物必须慎用或禁用.
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MicroRNA 对药物转运蛋白和代谢酶中的调控研究
微小 RNA（miRNA）是一类内源性长18~25个核苷酸的非编码小 RNA 分子，在进化过程中具有高度保守性，在转录后水平调控基因的表达，从而在生物过程中发挥重要的作用。生物信息学分析表明人类全部基因的1/3都受到 miRNA 的调控。目前的研究表明，miRNA 广泛调控机体各种生理和病理过程，可能是药物个体差异的原因，在将来可作为个体化给药分子标志物或指导新药开发。
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药物代谢酶家族中CYP2D6在酿酒酵母中的表达
细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)主要存在于肝微粒体中,在外源性化合物(包括药物和毒物)的生物转化中起着重要的作用,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系,因而又称药物代谢酶.主要有CYP1、CYP2和CYP3三大家族,其中成员CYP2D6参与降压药物、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药物等50多种临床常用药物的代谢[1].本文以CYP2D6为对象,利用基因克隆得到CYP2D6酶的微粒体,为后续深入研究提供工具.
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药物基因组学在类风湿关节炎治疗中的研究进展
抗风湿病药物(DMARDs)在类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)中的治疗效果存在明显的个体差异且难以预测,这与不同个体药物代谢相关基因的差异有密切关系.药物基因组学的深入研究对于提高药物疗效和减轻药物副作用具有重要意义,可以提供个体代谢特征方面的信息,为DMARDs的个体化合理应用提供帮助.有关药物代谢酶基因多态性与药物疗效,不良反应的关联性的研究日益受到人们的关注,现就近年来DMARDs治疗RA在此方面的研究进展作一综述.
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二相药物代谢酶的转录调控
药物、毒物、致癌物等外来物质在体内一般经历两相代谢过程.一相代谢过程主要是在P450酶系的参与下,对外来物质进行氧化、还原、羟化、水解,使其大部分失活.二相代谢过程主要是在有关酶的催化下,将内源性极性小分子物质,经共价键结合到外来物质或一相代谢活化物的分子上,使药物失活、解毒.这些酶能够保护机体免受毒性物质及一些活性物质的侵害,因此也常称它们为二相解毒酶或二相抗氧化酶.诱导这些酶的表达,能够有效地减少名种外来物质引发的相关疾病.
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二相药物代谢酶的转录调控
药物、毒物、致癌物等外来物质在体内一般经历两相代谢过程.一相代谢过程主要是在P450酶系的参与下,对外来物质进行氧化、还原、羟化、水解,使其大部分失活.二相代谢过程主要是在有关酶的催化下,将内源性极性小分子物质,经共价键结合到外来物质或一相代谢活化物的分子上,使药物失活、解毒.这些酶能够保护机体免受毒性物质及一些活性物质的侵害,因此也常称它们为二相解毒酶或二相抗氧化酶.诱导这些酶的表达,能够有效地减少名种外来物质引发的相关疾病.
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现代医学200词191.药物代谢酶
药物代谢酶(CYP,细胞色素P-450)是指主要参与氧化代谢的含有血红素酶的总称,存在于从细菌到植物及哺乳动物的广泛生物界中.特别在哺乳动物中,该酶不仅参与类固醇激素、前列腺素等的生物合成,还与外源性药物及环境污染物质的代谢解毒或活化相关.CYP的作用可以引起药物代谢活性变化,从而改变药物血中浓度,乃至影响药物的药理作用.因此它是药物治疗、药物间相互作用以及个体化佳治疗方面的重要酶.
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药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性
药物代谢酶参与许多常见化学致癌物的代谢活化或解毒过程,且由于基因多态性,其活性存在个体及种族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的研究正日益吸引了越来越多的关注,本文择其主要文献作一简介.
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肿瘤化疗药物代谢酶遗传多态性的研究进展
肿瘤化疗的药物反应和毒性具有明显的个体差异,这种差异往往是由于药物代谢酶或受体表达在遗传上发生了变化.遗传多态性对药代动力学有重要的影响,它使一部分个体的毒性反应明显,而对另一部分病人则达不到理想治疗效果.本文对硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)、细胞色素氧化酶(CYP450)、双氢嘧啶脱氢酶(DPD)、尿甘二磷酸一葡萄糖醛酸转移酶(UGTS)作了详细的综述,并阐明了其多态性对肿瘤化疗效果的意义.
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药物代谢酶及转运体与前列腺癌药物治疗
药物代谢酶是催化体内摄入的各种药物进行生物转化的一系列重要酶,属于生物转化酶系中的一类.虽然药物生物转化的主要场所在肝脏,但在肝外组织(如前列腺)亦存在,而且可影响药物在局部的生物转化率.药物转运体在药物的跨膜转运中发挥了重要的作用,影响了药物在体内的药代动力学进程,药物转运体在组织中分布广泛;本文着重阐述这些药物代谢酶及转运体在治疗前列腺癌药物中的作用,及它们在前列腺中的特异性表达,同时讨论了在不同的治疗策略中与药物代谢酶及转运体相关的靶向作用.
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广西莪术水提物对大鼠肝脏胞浆液抗氧化酶和微粒体药物代谢酶的影响
目的 研究广西莪术水提物对大鼠肝脏胞浆液和微粒体内抗氧化酶和药物代谢酶的影响.方法 用差速离心法制备肝脏胞浆液及微粒体,测定抗氧化酶和药物代谢酶NADPH-细胞色素P-450还原酶、CYP3A、CYP2E1和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和葡萄糖醛酸-转移酶(UGT)的活性.结果 在肝胞浆液,与空白组比较,广西莪术各剂量组对超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽还原酶(GR)水平的影响没有明显差异(P＞0.05);中剂量显著增高过氧化氢酶(CAT)活性(P＜0.01);高剂量明显增高GSH-PX活性(P＜0.05).广西莪术各剂量组对CYP2E1和UGT的活性均没有显著的影响(P＞0.05);均明显增高GST活性(P＜0.05);低剂量显著降低NADPH-细胞色素P-450还原酶活性(P＜0.05),各剂量组明显降低CYP3A活性(P＜0.05);苯巴比妥钠组明显增高CYP3A、GST和UGT的活性(P＜0.05).结论 广西莪术可能会影响体内药物代谢,合并用药时,应考虑潜在的药物间相互作用.
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实时荧光PCR用于CYP2C19基因多态性检测的性能验证
目的 评价实时荧光聚合酶链反应(PCR)检测细胞色素P450家族成员2C19(CYP2C19)基因多态性的精密度、准确度和检测限.方法 采用实时荧光PCR对基因型为*1/*1、*1/*2、*1/*3和*1/*17的DNA样本分别作批内重复扩增10次,以评价方法的精密度;比较实时荧光PCR与Sanger测序法的检测结果,以评价方法的准确性;对2倍梯度稀释的DNA样本(基因型为*1/*1、*1/*2、*1/*3和*1/*17)进行实时荧光PCR扩增,以评价方法的低检测限.结果 批内重复10次的分型检测结果完全一致,所有PCR的Ct值变异系数(CV)均<2.5％;实时荧光PCR的分型结果与Sanger测序法结果的符合率为100％(20/20),其中*1/*17型1例、*1/*1型3例、*1/*2型5例、*1/*3型5例、*2/*2型4例、*2/*3型2例;实时荧光PCR的低检测限为1.875 ng/μL DNA.结论 实时荧光PCR的基因分型结果稳定、可靠,适用于医学实验室CYP2C19基因多态性的检测.
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细胞色素P450酶系3A亚家族中CYP3A5的研究进展
细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYPs)是参与外源化合物解毒和内源化合物代谢的重要酶系,主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族.CYP3A5是CYP3A亚家族主要的肝外分布形式,其在药物的相互作用中发挥至关重要的作用,并与肿瘤化疗耐药密切相关.对CYP3A5与耐药关系的研究,将为实施肿瘤个体化治疗提供理论基础,可能具一定的临床应用价值.本文从遗传、环境等多方面对目前的CYP3A5研究作一综述.
