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遗传药理学:个体化用药的科学依据
遗传药理学的研究进展为基因导向性个体化用药提供了理论依据遗传药理学主要在基因水平研究药物反应相关蛋白的多态性等,来揭示药物治疗中疗效和不良反应差异的遗传特征,鉴别基因序列中的差异.遗传药理学是以药物效应及安全性为目标,研究药物代谢酶(影响药物的代谢,如细胞色素P450)、药物转运蛋白(影响药物的吸收、分布和排泄,如P-糖蛋白)以及药物作用受体或靶位(影响药物反应的敏感性,如β肾上腺素受体)等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系,而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因.
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[血液篇]急性白血病常用药物临床应用
烷化剂儿童急性白血病常用烷化剂为环磷酰胺(Cy)和异环磷酰胺(Ifo).Cy在体外无生物活性,在体内经肝微粒体中药物代谢酶P450而产生细胞毒作用,为细胞周期非特异性药物,可作用于细胞周期各时期细胞.
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广东人群药物代谢酶CYP2C9基因A895G位点多态性研究
目的 调查广东人群CYP269基因第6外显子895A>G位点多态性情况.方法 PCR扩增跨越该位点的DNA片断,用VpaK11BI酶切PCR产物,通过PAGE-银染判断基因型.结果 在受检的252例广东人中,共检出3例A895/G895杂合子,余者皆为野生型纯合子A895/A895.结论 广东人群存在CYP2C9895G即CYP2C9*16等位基因,其频率为0.006.本研究为广东人群使用CYP2C9底物药提供了参考依据.
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脾肾阳虚大鼠脾中Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶活性变化的研究
[目的]观察脾肾阳虚状态下大鼠脾脏中主要Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶活性的改变.[方法]采用连续17d灌胃大黄水煎液同时注射氢化可的松的方法复制大鼠脾肾阳虚模型,观察脾脏中6种Ⅰ相代谢酶(CYP2C 19、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C8、CYP3A4)和4种Ⅱ相代谢酶[苯酚磺基转移酶(PST)、尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1(UGT1)、谷胱甘肽转移酶(GST)、雌激素硫酸转移酶(SULT1E1)]的活性变化.[结果]模型组PST、UGT1、GST、SULTlE1活性显著低于正常组(P＜ 0.05或P＜ 0.01);CYP1A2活性显著高于正常组(P＜0.01),而CYP2C 19、CYP2D6、CYP2C8、CYP3A4、CYP2C9等酶的活性无显著变化(P＞0.05).[结论]脾肾阳虚状态下脾脏药物代谢酶特别是Ⅱ相代谢酶的活性会发生显著改变.
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CYP2C9基因多态性的分子学机制、基因型检测及对药物代谢的影响
CYP2C9是人肝脏P450酶系的重要组成之一,代谢10%～20%的临床用药(100多种),甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林钠、布洛芬、格列吡嗪、双氯芬酸钠、格列美脲、环氟拉嗪等临床常见药物均由CYP2C9酶系代谢,同时参与体内胆固醇、类固醇和其他脂类的合成,表达无性别年龄差异.CYP2C9基因突变导致酶活性降低,药物消除减慢,从而使药效增强,尤其对于治疗窗较窄的药物如苯妥英钠、华法林钠等,突变基因携带者若给予常规剂量可能引起严重的毒副作用.因此检测药物代谢酶的基因多态性对于制订个体化给药方案、减少药物不良反应有重要意义.本文综述了近期国内外CYP2C9基因多态性研究进展情况.针对国外研究进展,国内可开展相关研究,以指导临床合理用药.
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MicroRNA 对药物转运蛋白和代谢酶调控的研究进展
人体内药物的处置是通过吸收、转运、生物转化以及排泄四个步骤来完成,其中药物的吸收和转运由药物转运蛋白完成,而药物的生物转化则需要药物代谢酶的参与.
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中国成人肝微粒体P450酶活性研究
目的 观察中国成人肝微粒体细胞色素P450(CYP450)、细胞色素b5(CYb5)的含量及常见几种药物代谢酶活性水平及在性别、民族间的分布差异.方法 肝组织匀浆10 000×g离心去除沉淀,再以100 000×g超速离心60 min,取沉淀加PBS甘油缓冲液,充分溶解制成微粒体悬液,用Lowry法测定蛋白含量;用双光道紫外分光光度计测定CYP450和CYb5的含量及P450酶活性.结果 48例成人肝微粒体CYP450和CYb5含量分别为(0.46±0.07)nmol/mg和(0.44±0.04)nmol/mg;男性组CYP450和CYb5含量分别为0.49±0.05)nmol/mg和(0.46±0.06)nmol/mg,均高于女性组的(0.41±0.08) nmol/mg、(0.42±0.05) nmol/mg,P<0.05;汉族、回族和壮族3个民族P450和CYb5含量作q检验进行两两比较,各组间差异均无统计学意义(P>0.05).药物代谢酶NADPH细胞色素C还原酶(NR)、乙基吗啡N-脱甲基酶(EDM)、氨基比林N-脱甲基酶(ADM)、苯并芘羟化酶(BPH)和戊巴比妥侧链羟化酶(PSCH)等酶活性水平分别为(0.71±0.13)nmol/(mg·min),(0.89±0.18)nmol/(mg·min),(0.99±0.17)nmol/(mg·min),(0.07±0.01)nmol/(mg·min),(4.15±0.65)μmol/(mg·min),其中EDM活性水平女性组高于男性组 (P<0.05) ,PSCH活性水平男性组高于女性组(P<0.05),其他各种酶活性男女之间无显著性差异;上述5种酶活性水平经q检验,汉族、回族和壮族3个民族之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 测定了中国成人肝微粒体CYP450、CYb5含量及NR,EDM,ADM,BPH,PSCH等酶活性水平,男性组CYP450、CYb5含量及PSCH活性高于女性组,而EDM活性水平女性组高于男性组,上述7种指标在汉族、回族和壮族之间差异均无统计学意义.
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细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性研究进展
CYP3A4是人类肝脏及肠道中一种主要的细胞色素P450酶,约占成人肝脏P450酶总量的25%,体内许多药物、内源性化合物和环境污染物都由它代谢,大约有38个类别共150多种药物是它的底物,涉及抗癫痫药、抗精神病药、大环内酯类抗生素、抗真菌药、H1受体拮抗药、HMG-CoA还原酶抑制剂、苯二氮类药物、质子泵抑制剂、钙通道阻滞药、抗肿瘤药等.CYP3A4参与60%以上药物的体内代谢,是人体内含量丰富的药物代谢酶.CYP3A4基因在人类肝脏中的表达具有40倍个体差异,它的表达受遗传、饮食、诱导剂、抑制剂、年龄、性别等许多因素影响,但90%是由遗传因素决定的,遗传因素包括染色体数目和结构的改变及基因突变,基因突变主要是指单核苷酸多态性和插入/缺失多态性.对CYP3A4不同功能的遗传学基础进行研究,可有助于因人制订正确的给药剂量,使患者既能得到佳治疗效果,又能使药物不良反应减少到低,从而达到高效、低毒的治疗效果.
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丙戊酸代谢酶中CYP2C9、UGT1A6的基因多态性分析方法的建立
目的:研究药物代谢酶基因多态性对丙戊酸钠代谢的影响,并建立分析丙戊酸代谢酶中CYP2C9、UGT1A6的基因多态性的方法.方法:从人全血中抽取gDNA,设计引物扩增CYP2C9及UGT1A6,并运用限制性片段长度多态性(RFLP)技术的方法进行CYP2C9*2、CYP2C9*3、CYP2C9*4、CYP2C9*5、UGT1A6*2和UGT1A6*3的分型.结果:成功设计了引物用来扩增包含CYP2C9*3、CYP2C9*4、CYP2C9*5的片断,并测序验证.结论:建立了简单可靠的RFLP基因分型方法.
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紫杉醇治疗卵巢癌的药物基因组学研究进展
目的:为临床提高紫杉醇疗效并减轻其毒副作用提供一定的理论基础.方法:查询国内、外有关文献,就紫杉醇的代谢过程、药物代谢酶和药物转运体的基因多态性等方面进行归纳和总结.结果:紫杉醇可以先经细胞色素P4503A4/5 (CYP3A4/5)酶代谢为3’-P-羟基紫杉醇,再由CYP2C8酶代谢为6a,3’-P-双羟基紫杉醇；同时也可以通过CYP2C8先代谢为6a-羟基紫杉醇,再由CYP3A4/5代谢为6a,3’-P-双羟基紫杉醇.其药物代谢酶CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和药物转运体P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、有机阴离子转运多肽的基因多态性可能与其疗效和毒副作用存在相关性.结论:阐明紫杉醇的药物基因组学有助于认识卵巢癌治疗时的群体差异和个体差异的规律性,使紫杉醇用于卵巢癌的治疗更加合理、有效.
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药物代谢酶和药物转运体基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病化疗
目的:介绍药物代谢酶和药物转运体基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病化疗关系的研究进展.方法:查阅相关文献,并对其进行分析、归纳、总结.结果与结论:药物代谢酶和药物转运体基因多态性可以影响儿童急性淋巴细胞白血病化疗药物的药动学和药效学参数,与治疗药物的效应及毒副作用之间存在一定的相关性,但离将这些多态性位点的基因型作为儿童急性淋巴细胞白血病化疗决策的依据尚有一定距离.
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利福平对细胞色素P450超家族及其相关药物的作用
利福平(Rifampicin,RFP)的应用不但使结核病治疗发生了一次较大的飞跃,同时它也在药物的相互作用上扮演着十分重要的角色,如其能加速自身及相关药物的代谢.研究[1]表明,利福平对代谢的影响可能是通过改变细胞色素P450(CytochromeP450,CYP)、P-糖蛋白或其它药物代谢酶如谷胱甘肽S转移酶、单胺氧化酶等来改变药物的代谢或转运来实现的.其中,CYP的作用不容忽视.本文分析综述了利福平对CYP超家族作用的新研究现状,以为药物研究和临床合理用药提供信息.
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肝移植患者中伏立康唑与他克莫司药物相互作用病例分析
目的:对伏立康唑(voz)在两种不同的给药方式下(口服和静脉滴注)对他克莫司(TAC)药物浓度的影响程度进行比较,探讨两种药物相互作用机制.方法:观察分析1例服用TAC的肝移植术后随访患者,在应用VOZ治疗肺炎前后,TAC体内药物浓度的变化.结果:静脉滴注VOZ时TAC的平均谷浓度(c0)为18.6 ng/ml(13.1～24 ng/ml),c0D为12.6 ng/(ml·mg)[12～13.1 ng/(m1·mg)],口服VOZ与TAC联合用药时TAC的C0为7.2 ng/ml(5.8～9.4 ng/ml),c0/每日剂量(D)为18.5 ng/(ml·mg) [15.6～24.8ng/(ml·mg)].与联合用药前相比,静脉滴注VOZ使TAC的c0/D增加了641.2％,口服VOZ则使得TAC的c0/D增高了994.1％;口服VOZ联合应用时TAC的c0/D比静脉滴注VOZ联合应用时增加了47.6％.结论:肝移植术后患者在应用VOZ治疗肺炎后,TAC减少原剂量的1/3给药的方法并不适用,个体化给药很重要;二者相互作用的机制为:VOZ抑制肝脏和肠道中的CYP3A4/CYP3A5,使TAC的药物浓度显著升高;与VOZ静脉给药方式相比,口服VOZ联合用药时TAC具有较高的生物利用度.
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治疗药物监测与药物基因组学
目的 将药物基因组学应用到临床合理用药,为临床个体化给药提供依据.方法 查阅文献,总结治疗药物监测在临床实践中发现的问题,并阐述药物基因组学等学科的发展与特点.结果 基因多态性是药物治疗效果因人而异的重要因素.通过药物基因组学研究,实现临床个体化药物治疗,是治疗药物浓度监测的进一步延伸和充实.药物基因组学应用到临床合理用药,弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足,也为以前无法解释的药效学现象找到了答案.结论 将来的临床药物治疗模式应以遗传药理学、药物基因组学为导向,结合血药浓度监测,来指导特定药物对特定患者的合理使用.
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环丙沙星对人肝微粒体药物酶活性的影响
目的:观察环丙沙星对人肝微粒体药物代谢酶活性的影响.方法:用正常人新鲜肝组织低温匀浆,低温超速离心分离肝微粒体,测定肝微粒体细胞色素P450(CP450)含量.以环丙沙星为处理因素,作肝微粒体药物代谢活性测定的体外试验.反应体系中微粒体蛋白的终浓度为1.0g/L,环丙沙星的终浓度为400mg/L.结果:环丙沙星对人肝微粒体药物代谢酶的活性抑制有选择性,对不同酶其抑制强度不同.对多种酶的抑制强弱顺序为:戊巴比妥侧链羟化酶＞苯并芘羟化酶＞乙基吗啡N-脱甲基酶,其抑制率分别为0.34、0.30、和0.18.结论:环丙沙星对人肝微粒体多种药物代谢酶活性有明显的抑制作用.提示对肝功异常者、使用戊巴比妥钠麻醉的病人、经常服用吗啡类药物及高苯并芘含量环境工作人员该类药物应慎用.
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Ⅰ、Ⅱ相药物代谢酶遗传多态性与晚期非小细胞肺癌化疗疗效的关系
目的 目前药物代谢酶遗传多态性与化疗疗效关系的研究结果多不一致,本研究旨在探讨细胞色素P4501A1( cytochrome P450 1A1,CYPlA1、2E1( cytochrome P450 2E1,CYP2E1)、2D6( cytochrome P450 2D6,CYP2D6)和谷胱甘肽硫转移酶M1(glutathione S-transferase M1,GSTM1)基因多态性与晚期非小细胞肺癌化疗疗效以及与肺癌患者预后的关系.方法 采用PCR和PCR-RFLP技术对肺癌患者4种药物代谢酶基因分型,并对他们进行5年跟踪随访.结果 携带B型 CYP1A1和缺陷性GSTM1肺癌患者比其它基因型患者化疗疗效好(P＜0.001).携带A型CYP1A1肺癌患者接受非铂类化疗药物治疗比B型和C型患者疗效好(P=0.041)；携带缺陷性GSTM1肺癌患者接受铂类化疗药物治疗疗效比功能型患者疗效好( P=0.011).4种酶对晚期非小细胞肺癌患者总生存期(overall survival,OS)没有明显影响(P＞0.05).结论 A型CYP1A1肺癌患者接受非铂类化疗药物治疗比B型和C型患者疗效好；缺陷性GSTM1肺癌患者接受铂类化疗药物治疗比功能型患者疗效好.4种酶基因多态对晚期非小细胞肺癌患者OS影响没有明显统计学差异.
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Nrf2在肿瘤化学防御方面的研究进展
诱导正常细胞产生各种抗氧化酶、金属结合蛋白、药物代谢酶、药物转动蛋白及分子伴侣是防止肿瘤发生的有效措施之一.Nrf2(NF-E2-relatedfactor 2)是肿瘤化学防御的一个重要细胞保护因子.许多细胞保护基因启动子区均有抗氧化反应元件ARE(antioxidant response ele-ment,ARE),Nrf2通过与细胞保护基因的ARE序列结合调节基因表达.正常条件下Nrf2位于细胞质,与氧化还原敏感性底物Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)形成结合物并迅速通过泛素化途径降解.肿瘤化学诱导剂使Keap1巯基氧化后使Nrf2从Nrf2-Keap1结合物中释放并转入细胞核,诱导各种细胞保护基因表达.本文旨在对Nrf2转录因子近几年在肿瘤化学防御方面的研究进展加以综述.
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N-乙酰基转移酶2及锰超氧化物歧化酶基因多态性与抗结核药物性肝损害的关系研究
目的 研究药物代谢酶N-乙酰基转移酶2(NAT2)、锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的基因多态性与抗结核药物肝损害的关系,阐明抗结核药物性肝损害(antituberculosis drug-induced liver injury,ATDILI)的分子机制.方法 通过PCR-DS方法分析101例有抗结核药物性肝损害的结核病患者(肝损害组)及107例无ATDILT的结核病患者(对照组)的NAT2及MnSOD的基因多态性,并分析它们与ATDILT之间的关系.分析NAT2基因多态性及MnSOD基因多态性联合作用与ATDILT的关系.结果 肝损害组患者中,39.6％(40/101)为NAT2慢乙酰化基因型;对照组中,12.2％(13/107)为NAT2慢乙酰化基因型.NAT2慢乙酰化基因型者发生抗结核药物性肝损害的风险系数(OR)为4.74(95％CI:2.42～9.28.x2=20.62,P＜0.05).肝损害组中,MnSOD基因47位C/C基因型占9.9％(10/101);对照组MnSOD47位C/C基因型占1.9％(2/107),两组比较MnSOD基因47位C/C基因型发生药物性肝损害OR值为5.77(95％CI.1.23～27.02;x2=6.165,P＜0.05).根据患者NAT2基因型及MnSOD基因型检测结果,患者可分为4组,A组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及MnSOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,B组为同时具有NAT2快中乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型的患者,C组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位T/T或T/C基因型的患者,D组为同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型的患者.A组患者发生ATDILT的占36.8％(53/144),B组患者发生ATDILT的占66.7％(6/9),C组患者发生ATDILT的占74.5％(38/51),D组患者发生ATDILT的占100％(4/4),后3者与第1者比较,发生药物性肝损害的几率分别为无统计学差异(x2=3.188,P＞0.05),有统计学差异(2=21.512,P＜0.05),有统计学差异(x2=4.166,P＜0.05).结论 NAT2基因的慢乙酰化基因型及MnSOD基因47位C/C基因型可能是发生ATDILT的分子机制.同时具有NAT2慢乙酰化基因型和MnSOD基因型的患者发生ADTILI的几率显著性升高.
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关于"中药分子药物动力学"假说的若干思考
针对目前药物动力学研究进展和热点,结合实验研究结果,提出"中药分子药物动力学"(molecular pharmacokinetics of traditional chinese pharmacy)的假说.主要观点为:中药有效成分在体内的药动学过程,受到各部位药物转运体(transporter)以及代谢酶的影响,通过研究这种影响机制,抑制或激活对应药物转运体和代谢酶,从而适当改变中药的体内过程,以提高临床用药的疗效,减少不良反应的发生.
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氟西汀对小鼠肝脏Ces1d,Ces1e和CYP3A11抑制作用及机制
目的 探讨氟西汀对小鼠肝脏药物代谢酶(Ces1d,Ces1e和CYP3A11)的作用及机制.方法 雄性C57BL/6N小鼠分为对照组(CON)、氟西汀低剂量组、氟西汀低剂量组和LPS组,分别腹腔注射等容积生理盐水、氟西汀10、20 mg/kg和LPS 2 mg/kg,连续3d.提取肝脏组织蛋白,测定酶活性,Western Blot分析药物代谢酶(Ces1d、Ces1e、CYP3A11)、PXR和Stra13的表达.结果 氟西汀明显降低小鼠肝脏总水解酶活性以及羧酸酯酶(Ces1 d,Ces1e)的表达(P＜0.05、0.01);明显降低小鼠肝脏CYP3A11活性以及氧化酶(CYP3A11)的表达(P＜0.05、0.01);氟西汀能浓度依赖性降低调节药物代谢酶的核受体PXR的表达(P＜0.05、0.01),同时增加转录因子Stra 13的表达(P ＜0.05、0.01).结论 氟西汀降低药物代谢酶(Ces1d、Ces1e、CYP3A11)的表达及活性可能与其降低PXR表达和增加Stra13表达有关.
